細胞通訊與細胞信號轉導CellCommunicationandCellularSignalTransduction分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導貝時璋教授：根據生物物理學的觀點，無非是自然界三個量綜合運動的表現，即物質、能量和信息在生命系統中無時無刻地在變化，這三個量有組織、有秩序的活動是生命的基礎。信息流起著調節控制物質和能量代謝的作用。薛定諤：“生命的基本問題是信息問題”

分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導第一節基本概念生命與非生命物質最顯著的區別在于生命是一個完整的自然的信息處理系統。一方面生物信息系統的存在使有機體得以適應其內外部環境的變化，維持個體的生存；另一方面核酸和蛋白質信息在不同世代間傳遞維持了種族的延續。生命現象是信息在同一或不同時空傳遞的現象，生命的進化實質上就是信息系統的進化。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導GenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponsesFUNCTIONSOFCELLCOMMUNICATION分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導一、細胞通訊與細胞信號轉導

生物所處的環境時刻在變化，機體功能的協調統一要求細胞間相互識別、相互反應和相互作用的機制稱作細胞通訊(CellCommunication)，即細胞發出的信息通過介質傳遞到另一個細胞產生相應反應的過程。細胞或者識別與之相接觸的細胞，或者識別周圍環境中存在的各種信號(來自于周圍或遠距離的細胞)，并將其轉變為細胞內各種分子功能上的變化，從而改變細胞內的某些代謝過程，影響細胞的生長速度，甚至誘導細胞的死亡。這種針對外源性信號所發生的各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應分子，以改變細胞功能的過程稱為信號轉導(SignalTransduction)，即指外界信號（如光、電、化學分子）作用于細胞表面受體，引起胞內信使的濃度變化，進而導致細胞應答反應的一系列過程。

分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導細胞信號發放（cellsignaling）：細胞釋放信號分子，將信息傳遞給其它細胞。細胞識別（cellrecognition）：細胞之間通過細胞表面的信息分子相互作用，引起細胞反應的現象。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導二、細胞信號分子種類：短肽、蛋白質、氣體分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂類、膽固醇衍生物。特點：①特異性；②高效性；③可被滅活。脂溶性信號分子（如甾類激素和甲狀腺素）可直接穿膜進入靶細胞，與胞內受體結合形成激素-受體復合物，調節基因表達。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導水溶性信號分子（如神經遞質）不能穿過靶細胞膜，只能經膜上的信號轉換機制實現信號傳遞，所以這類信號分子又稱為第一信使（primarymessenger）。第二信使（secondarymessenger）主要有：cAMP、cGMP、IP3(三磷酸肌醇)、DG(甘油二酯)、Ca2+。第二信使的作用：信號轉換、信號放大。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導三、受體（receptor）能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子）的大分子物質，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區域：配體結合區域和產生效應的區域。受體的特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。分為：細胞內受體（intracellularreceptor）、細胞表面受體（cellsurfacereceptor）。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導細胞對信號的反應不僅取決于其受體的特異性，而且與細胞的固有特征有關。有時相同的信號可產生不同的效應，如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細胞分泌。有時不同信號產生相同的效應，如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進肝糖原降解而升高血糖。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導四、蛋白激酶是一類磷酸轉移酶，能將ATP的γ磷酸基轉移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質磷酸化。分為5類，其中了解較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。作用：通過磷酸化調節蛋白質的活性；通過蛋白質的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導五、胞間通信的主要類型三種主要方式：細胞間隙連接、膜表面分子接觸通訊、化學通訊。（一）細胞間隙連接兩個相鄰的細胞以連接子（connexon）相聯系。連接子中央為直徑1.5nm的親水性孔道。允許小分子物質如Ca2+、cAMP通過，有助于相鄰同型細胞對外界信號的協同反應，如可興奮細胞的電耦聯現象（電緊張突觸）。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導connexon分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導（二）膜表面分子接觸通訊即細胞識別（cellrecognition）。如：精子和卵子之間的識別，T與B淋巴細胞間的識別。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導（三）化學通訊細胞分泌一些化學物質（如激素）至細胞外，作為信號分子作用于靶細胞，調節其功能，可分為4類。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導內分泌（endocrine）：內分泌激素隨血液循環輸至全身，作用于靶細胞。特點：①低濃度10-8-10-12M

，②全身性，③長時效。旁分泌（paracrine）：信號分子通過擴散作用于鄰近的細胞。包括：①各類細胞因子（如表皮生長因子）；②氣體信號分子（如：NO）。突觸信號發放：神經遞質經突觸作用于特定的靶細胞。自分泌（autocrine）：信號發放細胞和靶細胞為同類或同一細胞，常見于癌變細胞。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導第二節膜表面受體介導的信號轉導膜表面受體主要有三類：①離子通道型受體（ion-channel-linkedreceptor）；②G蛋白耦聯型受體（G-protein-linkedreceptor）；③酶耦聯的受體（enzyme-linkedreceptor）。第一類存在于可興奮細胞。后兩類存在于大多數細胞，在信號轉導的早期表現為激酶級聯（kinasecascade）事件，即為一系列蛋白質的逐級磷酸化，籍此使信號逐級傳送和放大。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導Cellsurfacereceptors分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導受體本身為離子通道，即配體門通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神經、肌肉等可興奮細胞，其信號分子為神經遞質。分為：陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體。一、離子通道型受體分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導Chemicalsynapse分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導Acetylcholinereceptor分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導Threeconformationoftheacetylcholinereceptor分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導Ion-channellinkedreceptorsinneurotransmission分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導G蛋白：即：trimericGTP-bindingregulatoryprotein。組成：αβγ三個亞基，α和γ亞基屬于脂錨定蛋白。作用：分子開關，α亞基結合GDP處于關閉狀態，結合GTP處于開啟狀態。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結合的ATP水解，恢復無活性的三聚體狀態，其GTP酶的活性能被GAP增強。二、G蛋白耦聯型受體分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導G蛋白耦聯型受體：7次跨膜蛋白，胞外結構域識別信號分子，胞內結構域與G蛋白耦聯，調節相關酶活性，在細胞內產生第二信使。類型：①多種神經遞質、肽類激素和趨化因子的受體，②味覺、視覺和嗅覺感受器。相關信號途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導G蛋白偶聯受體的信號傳遞過程包括(1)配體與受體結合(2)受體活化G蛋白(3)G蛋白激活或抑制細胞中的效應分子(4)效應分子改變細胞內信使的含量與分布(5)細胞內信使作用于相應的靶分子，從而改變細胞的代謝過程及基因表達等功能。本節將逐一介紹這一過程的主要環節。

分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導1.G蛋白的循環或活化

GProteinCycle

G蛋白偶聯型受體的信號轉導途徑中的第一個信號傳遞分子是G蛋白，其活化過程稱為G蛋白循環。

G蛋白以α、βγ亞基三聚體的形式存在于細胞質膜內側。

分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導G蛋白循環示意圖

分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導GTP-bindingregulatoryprotein分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導由于G蛋白的種類不同，因此G蛋白可以作用于不同的效應分子，或對同一效應分子進行不同的調節。

G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸環化酶和磷脂酶C等效應分子(Effector)上。有的α亞基(Gs)可以激活腺苷酸環化酶；有的α亞基(Gi)可以抑制腺苷酸環化酶。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導2.效應分子及細胞內信使G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸環化酶和磷脂酶C等效應分子(Effector)上。有的α亞基(Gs)可以激活腺苷酸環化酶；有的α亞基(αi)可以抑制腺苷酸環化酶。腺苷酸環化酶催化ATP生成環狀AMP(cAMP)的反應，因此細胞內的cAMP水平在配體與受體結合后，可受G蛋白α亞單位的作用而升高或降低，從而將細胞外信號轉變為細胞內信號。這種細胞內信號可再作用于下游分子。這種細胞內信號的傳遞方式是G蛋白偶聯型受體傳遞信號的主要方式，這些細胞內信號分子被稱為細胞內信使。細胞內信使亦被稱為第二信使。已知的細胞內信使包括cAMP、cGMP、甘油二酯(DAG)、IP3、和Ca2＋等等分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導G蛋白的α亞基種類、其作用的效應分子及所調節的細胞內信使

種類效應分子細胞內信使靶分子as腺苷酸環化酶活性急↑cAMP↑蛋白激酶A活性↑ai腺苷酸環化酶活性↓cAMP↓蛋白激酶A活性↓aq磷脂酶C活性↑Ca2+IP↑3DAG蛋白激酶C活化↑atcGMP磷脂二酯酶↑活性cGMP↓Na+通道分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導細胞內信使一般具有以下三個特點：(1)多為小分子，且不位于能量代謝途徑的中心；(2)在細胞中的濃度或分布可以迅速地改變；(3)作為變構效應劑可作用于相應的靶分子，已知的靶分子主要為各種蛋白激酶。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導cAMP是第一個被發現的細胞內信使，催化它生成的腺苷酸環化酶為一重要的Gαi和Gαs的效應分子。cAMP是很多激素的細胞內信使。另一類重要的細胞內信使是在磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C作用下，由PIP2(二磷酸磷脂酰肌醇)水解生成的三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導需要指出的是，除G蛋白偶聯型受體在其信號轉導過程中需細胞內信使作為信號的傳遞者外，細胞內還存在受其它的信號轉導方式調控的細胞內信使。九十年代以來，越來越多的以小分子物質作為細胞內信使參與細胞功能調控的過程得以闡明。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導第三節胞內受體介導的信號傳導細胞內受體的本質是激素激活的基因調控蛋白。細胞內受體與抑制性蛋白（如Hsp90）結合形成復合物，處于非活化狀態。配體（如皮質醇）與受體結合，導致抑制性蛋白從復合物上解離下來，從而受體通過暴露它的DNA結合位點而被激活。受體結合的DNA序列是受體依賴的轉錄增強子。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導一、甾類激素甾類激素分子相對質量為300Da左右，這類激素通常表現為影響細胞分化等長期的生物學效應。甾類激素誘導的基因活化分為兩個階段：①直接活化少數基因轉錄的初級反應階段，發生迅速。②初級反應的基因產物再活化其他基因，產生延遲的次級反應，對初級反應起放大作用。個別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細胞膜上。分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導Intracellularreceptors（Steroidhormonereceptors）分子生物學9-細胞通訊與細胞信號轉導NO可快速擴散透過細胞膜，作用于鄰近細胞