第三章

外源性化合物在體內的生物轉運與轉化掌握外源性化合物在體內的來龍去脈1掌握生物轉化反應及意義2熟悉外源性化合物在體內的分布與貯存3了解毒物動力學4目的要求本章主要內容

第一節概述

第二節生物轉運和生物膜

第三節吸收

第四節分布

第五節排泄吸收（Absorption)分布（Distribution)代謝（Metabolism)排泄（Excretion)第一節概述生物轉運——吸收、分布與排泄生物轉化——代謝變化一、外源化學物的體內動態（ADME過程）外源化學物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環白蛋白結合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學物在體內的動態過程[排泄]吸收分布代謝排泄外源性化學毒物經與機體接觸部位進入體循環的過程由體循環分散到全身組織細胞中外源性化學物及其代謝物通過排泄過程離開機體ADME過程機體對化學物進行一系列處置的過程（ADME過程），統稱為毒物動力學(毒動學，toxicokinetics)

在組織細胞內經酶催化發生化學結構與性質變化過程，在代謝過程中可能形成新的衍生物以及分解產物生物轉運（biotransport)——吸收、分布與排泄生物轉化（biotransformation)——代謝變化指外源性化合物主要依據物理學規律，本身不發生化學結構改變，從接觸部位吸收，轉運進入血液、再轉運至組織與臟器、最終轉運到排泄器官離開機體的過程指外源性化合物的代謝變化過程，即外源性化合物在代謝器官由一系列酶介入，發生化學結構的改變的過程biotransportation

（生物轉運）外源化學物質位置變化。（A、D、E）biotransformation（生物轉化）外源化學物質化學結構變化。（M）毒動學123了解毒物在體內的過程為中毒機理提供線索提供接觸生物學標志和中毒診斷指標研究ADME過程的意義第二節

生物膜與生物轉運一、生物膜（biomembrane)生物膜：細胞膜和細胞器膜的總稱經呼吸道、消化道或其他黏膜，還是皮膚吸收進入機體的毒物，都必須透過生物膜。所有生物膜都具有磷脂雙分子層-蛋白鑲嵌結構生物膜的多孔性（4nm~70nm)生物膜的功能能量轉換物質運送信息識別與傳遞通道蛋白生物膜組成脂質糖蛋白質：結構蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結構：液態鑲嵌模型功能隔離功能生化反應和生命活動的場所內外環境物質交換的屏障生物膜和生物轉運簡單擴散濾過內吞作用外吐作用主動轉運促進擴散被動吸收（passivetransport)特殊轉運(activetransport)膜動轉運(cytosis)

化學物通過生物膜的轉運方式二、被動吸收（passivetransport

）特點：（1）順濃度差轉運；（2）不耗能。簡單擴散又稱脂溶擴散促進擴散又稱載體轉運濾過又稱水溶擴散（1）簡單擴散（lipiddiffusion）

大多數外源化學物質是通過該方式轉運影響因素：

①膜兩側濃度差：外源化學物質在脂質膜的一側濃度越高，擴散速度越快，當膜兩側濃度相同時，擴散即停止；

②外源化學物質的脂溶性：外源化學物質的脂溶性用脂/水分配系數表示，分配系數越大，物質擴散就越快；

③外源化學物質的解離度：非解離型外源化學物質因其脂溶性大，才能溶入脂質膜中，易于通過生物膜；

④外源化學物質的pKa及所在環境的pH決定外源化學物質的解離度。

化合物在脂質中的溶解度脂／水分配系數(lipid／waterpartitioncoefficient)是表示化學物脂溶性的一個參數(親脂性／親水性的比值)，指化學物在含有脂和水的體系中，在分配達到平衡時在脂相和水相的濃度比值。脂／水分配系數=脂相中濃度/水相中濃度一般情況下，脂／水分配系數大的化學物和非解離的化學物容易以單純擴散方式通過生物膜。歸納：

弱酸性藥物在酸性環境中，解離少，吸收多，排泄少；在堿性環境中，解離多，吸收少，排泄多。當藥物pKa不變時，改變溶液的pH，可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉運。簡單擴散的特點順濃度梯度，不需要消耗能量毒物與生物膜不發生化學反應生物膜不具有主動性，是一個簡單的物理學過程毒理學意義：一般情況下：外源性化合物是通過簡單擴散進行生物轉運的。（2）促進擴散（facilitateddiffusion）通過細胞膜上的某些特異性蛋白質-通透酶幫助而擴散，不需供應ATP兩種類型：

①一種是所謂“載體”為中介：特點是：結構特異性飽和性競爭性抑制不消耗ATP②另一種是所謂“通道”為中介：膜上存在多種離子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道（VDC）受膜兩側電位差的影響，化學依賴性通道（CDC）主要受化學物質決定。根據通道開關的條件可分為：電壓門控通道化學門控通道機械門控通道

（3）濾過擴散（filtration）：指分子量小的水溶性物質如尿素、水、乙醇等受流體靜壓或滲透壓的影響，通過膜孔被動轉運。影響濾過轉運的因素化學物分子量的大小0.4nm孔通道：<200的分子4nm孔通道：水分子、無機離子、有機離子70nm孔通道：<60000分子主動轉運(activetransport)外源性化學物透過生物膜由低濃度向高濃度處移動的過程

特點：（1）逆濃度梯度轉運，消耗能量；（2）需要載體，轉運具極限性；（3）選擇性轉運；（4）競爭性抑制。

轉運體（transporter)及其家族多種藥物的抗性蛋白多種抗藥性蛋白有機陰離子轉運多肽有機陰離子轉運體有機陽離子轉運體核苷酸轉運體二價金屬離子轉運體肽轉運體四、膜動轉運（cytosis

）內吞作用（吞噬、吞飲）

某些液態蛋白質或大分子物質，可通過生物膜的內陷形成小胞吞噬而進入細胞內。外吐作用胞吐又稱胞裂外排或出胞，遞質釋放。特點：生物膜結構改變，具有特異性，消耗能量吞噬作用胞飲作用液體或極小的顆粒物質較大的固體顆粒物質第三節毒物的吸收（Absorption)外源化學物質生物膜屏障

血液循環吸收（Absorption)

外源化學物從接觸部位通過生物膜屏障進入血液循環的過程稱為吸收。吸收方式：被動吸收吸收的主要途徑（routesofabsorption）胃腸消化道吸收呼吸道皮膚次要的還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等，在毒理學實驗中還有腹腔注射等染毒方式。

不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底。

小分子脂溶性、揮發性的物質或氣體如乙醚、SO2、NO2、Cl2、光氣等可從肺泡上皮細胞迅速吸收。消化道

口服吸收的主要部位是小腸。外源化學物質從胃腸道吸收后，都要經過門靜脈進入肝，再進入血液循環。

首過效應。呼吸道皮膚注射，肌注比皮下注射吸收快。其他途徑一、消化系統吸收

經消化道吸收的特點和影響因素消化道是外源化學物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個部位都可吸收外源化學物。但主要在小腸。吸收的方式：主要是通過簡單擴散，還可以通過濾過、胞飲或吞噬和主動轉運消化系統大體解剖圖胃組織學結構HE染色40倍HE染色400倍小腸結構

影響因素1.酸堿度血漿與胃腸道間的pH值差別決定一個弱電解質是進入血漿還是從血漿排入胃腸。在酸性環境下，脂溶性大的則易吸收，弱堿性化學物質在胃內易解離不易吸收在偏堿性的腸道中，堿吸收好，酸吸收差

2.溶解度固體毒物在溶液狀態下才被吸收。所以毒物的水溶性越高，它的潛在危害性就越大。3.胃腸道內容物胃腸道的內容物能促進或阻止毒物的吸收。胃內充滿飼料、蛋白質和黏液蛋白可減少毒物的吸收。小腸內含有的各種酶系，能使與毒物結合的蛋白分解，從而促進毒物的吸收。4.腸內菌叢的影響腸內菌叢具有相當強的代謝酶活性例如菌叢代謝酶可使芳香族硝基化學物轉化成致癌性芳香胺、使蘇鐵苷(cycasin，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄糖醛苷)分解轉化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。腸內微生物特別影響著外源化學物的再吸收例如從膽汁排入小腸內的葡萄糖醛酸結合型外源化學物代謝產物，由于脂／水分配系數低，在小腸上段基本不被吸收，但被微生物解離后就被再吸收入血液。

外源化學物質在胃腸道吸收后，首先要經過門靜脈到肝，再進入體循環。由于肝臟具有代謝外源化學物質的功能，未被代謝的化學物原形和代謝產物離開肝臟隨體循環分布到全身，這種未到體循環就被肝臟代謝和排泄的現象稱首過效應。

首過效應（first-pasteffect）：二、呼吸道吸收肺泡的生理結構特點不經過肝臟的生物轉化，直接進入體循環而分布全身主要通過簡單擴散氣體、蒸汽與氣溶膠經肺吸收的影響因素不同呼吸道吸收：存在于空氣中的外源化學物經呼吸道吸收是重要的途徑。

從鼻咽至肺泡各部由于結構不同，對毒物的吸收不同；愈入深部，表面積愈大，停留時間愈長，吸收量就愈大，肺泡表面積甚大，又布滿毛細血管，故通過肺泡的吸收速度僅次于靜脈注射。吸收量增加易溶于水的氣體如二氧化硫、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。呼吸系統示意圖呼吸道分布示意圖肺泡和終末細支氣管微細結構肺泡肺-血屏障1、氣態毒物經肺吸收的影響因素氣體在肺泡與血漿中的濃度差肺的通氣量與血流量氣態毒物相對分子質量及在水中的溶解度：易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，水溶性較差的在肺泡吸收，脂水分配系數大者吸收速度相對較高。血/氣分配系數（blood/gaspartitioncoefficient）氣體在呼吸膜兩側的分壓達到動態平衡時，在血液內的濃度與在肺泡中的濃度之比。血/氣分配系數越大，即在血液中溶解度越高，表示該氣體越容易被吸收。例如乙醇的血／氣分配系數為1300，乙醚為15，二硫化碳為5，乙烯為0.4，說明乙醇遠比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。

2、氣溶膠毒物經肺吸收的影響因素粒子大小：氣溶膠的直徑>10um：多數被阻留在上呼吸道5~10um：沉降作用，留在氣管和支氣管1~5um：呼吸道深部<1um：肺泡水溶性：溶解度大的易于在上呼吸道吸收，溶解度低的易于到達肺泡吸收在毒理學中，有意義的顆粒直徑為0.1~10μmPM2.5三、皮膚吸收1.吸收特點穿透階段：外源性化合物透過皮膚表皮，即角質層的過程吸收階段：由角質層進入乳頭層和真皮，并被血液吸收吸收方式：簡單擴散皮膚組織學結構示意圖（1）皮膚組織學結構示意圖（2）表皮真皮皮下組織角質層透明層顆粒層有棘層基底層：生成新表皮細胞乳頭層：輸送養分、含水分、彈性蛋白網狀層：含水分、彈性蛋白、膠原蛋白、提供張力環境污染物的皮膚吸收環境污染物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺

表皮角質層,阻止MW>300

連接角質層,阻止水溶性物質

基底膜血液2.經皮膚吸收的主要影響因素理化性質：脂/水分配系數接近于1，易被吸收進入血液皮膚的完整性：人體不同部位表皮的厚度不同、角質層厚度不同，外源性化合物的穿透速度有別：陰囊>腹部>額部>手掌>足底環境因素：溫度、濕度四、其他途徑經眼吸收：局部作用先于全身作用經靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射吸收途徑的毒理意義不同的吸收途徑會影響化學物進入血中的速度和濃度以及毒效應。由于肺泡呼吸膜比皮膚和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮膚。肺泡呼吸膜>消化道粘膜>皮膚第四節毒物的分布指外源化學物吸收進入血液或淋巴液后，隨體循環分散到全身組織器官的過程血液循環中的外源化學物按濃度梯度從血液向組織液分布一、分布（distribution)

組織局部的血流量游離型化學物的濃度梯度從毛細血管向實質細胞的轉運速度外源化學物與組織的結合點親和程度分布情況影響因素特點：外源性化合物在體內的分布屬不均勻分布

毒物被吸收后在各組織內的分布是不均勻的。一般組織血流量大者，轉移的較迅速。血流量大的器官就有可能含有較多的轉移毒物腎上腺和甲狀腺，雖然血流總體積小，但對其相對組織重量而言，血流量較大，因而這些器官也有較高的毒物濃度。總血液量在肝、腎、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大，脂肪和骨骼中最小腎上腺和甲狀腺，雖然血流總體積小，但對其相對組織重量而言，血流量較大，因而這些器官也有較高的毒物濃度。總血液量在肝、腎、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大

血液游離態蛋白結合態毒物消化道膽肝代謝腎\腸\乳排泄靶器官游離結合組織貯留毒性毒物在體內分布模式圖顯示毒物在體內轉移、分布和排泄的情況二、器官分布

毒物在體內分布的方式

血流中直接與血細胞或血漿成分發生反應而呈毒性作用經酶催化作用、生物轉化作后，毒性減低或增加影響對靶器官或組織的毒性作用暫以相對無活性的形式存在于某些組織或器官中，與血液中的毒物保持動態平衡胎盤屏障乳腺的通透性血腦屏障有些毒物在乳腺組織內的分布量比其他組織少。毒物分布到乳腺后可經乳汁排泄是循環血液與神經系統之間脂肪組織厚度增加的結果，而且毛細血管細胞彼此連接。它能將一般的水溶性毒物阻止在大腦之外。三、體內的屏障123毒性物質與某些器官或組織的細胞成分結合的很緊密時，該物質在這些器官或組織中保留一段時間，即為蓄積。保留毒物器官或組織被稱為儲留庫。毒物在組織內蓄積的時間長短不一。有些可長期隱藏在組織內，其量可逐漸積累，暫不顯示毒性作用。

四、外源化學物在組織的儲存體內主要的貯存庫

血漿蛋白質作為貯存庫：清蛋白肝臟和腎臟作為貯存庫脂肪組織作為貯存庫

骨骼組織作為貯存庫與血漿蛋白的結合Ｄ＋Ｐ可逆性結合ＤＰＤＰ暫失活性暫時貯存不能跨膜轉運不易代謝排泄有竟爭置換作用分子量增大氟骨病貯存庫的毒理學意義（雙重）對急性中毒具有保護作用，可減少在靶器官中化學毒物的量可能成為一種游離型化學毒物的來源，具有潛在的危害第五節排

泄

(Execration)排

泄

指吸收的毒物及其代謝產物被有機體消除的過程。毒物經過轉化和排泄，可使有機體內部毒物的濃度降低。

生物半衰期（t1/2）：外源化學物在體內的量減少到二分之一時所需的時間

排泄的主要途徑經腎臟隨尿液