ICS11.060.01

CCSC05

中華口腔醫學會

團體標準

T/CHSAXX—2021

骨替代材料用于牙槽骨缺損修復的臨床試

驗方法指南

Guidelinesforclinicaltrialsofbonesubstitutematerialsfortherepairingalveolar

bonedefects

（征求意見稿）

在提交反饋意見時，請將您知道的相關專利連同支持性文件一并附上。

XXXX-XX-XX發布XXXX-XX-XX實施

中華口腔醫學會發布

T/CHSAXX—2021

骨替代材料用于牙槽骨缺損修復的臨床試驗方法指南

1范圍

本指南提出了骨替代材料用于牙槽骨缺損、拔牙后位點保存的臨床隨機對照試驗設計與評價的主要

方法。

本指南適用于骨替代材料臨床隨機對照試驗設計，主要針對治療牙槽骨缺損修復的骨替代材料臨床

試驗而設，包括兩類：一是定位于牙槽骨缺損修復的試驗；二是定位于拔牙后位點保存的臨床試驗。其

他針對牙槽骨缺損修復及拔牙后位點保存的臨床試驗，可參照本《指南》并結合相關文件進行設計。

本指南不適用于對骨替代材料其他新功能的評價。

本指南供申辦者、口腔外科醫師及科研人員借鑒與參考。

2規范性引用文件

本文件沒有規范性引用文件。

3術語和定義

下列術語和定義適用于本文件。

3.1位點保存alveolarridgepreservation

在拔牙術中或術后為減少牙槽骨吸收，促進牙槽窩內新骨形成所采取的一系列臨床治療方法。

3.2陽性對照activecontrol,positivecontrol

在臨床試驗中采用已知的有效藥物或標準的藥物或治療方案作為對照。

3.3單盲臨床試驗singleblind

僅受試者處于盲態。

3.4開放臨床試驗openlabel

研究者方和受試者方都知道患者采用何種處理。

3.5非劣效試驗Non-inferiorityTrial,NIT

是一種隨機對照臨床試驗（RandomizedClinicalTrial,RCT），旨在確認試驗藥在療效上要是比陽

性對照差的話，也在可以接受的范圍內，可以用非劣效界值界定這個范圍。陽性對照藥一般都是選用公

認有效的標準治療藥品，其療效和安全性已經得到了確認。

4設計與評價技術方法要點

4.1臨床定位

應根據骨替代材料的特點、臨床應用經驗和既往研究結果，明確骨替代材料的臨床定位。用于牙

槽骨缺損修復的臨床試驗定位可以分為兩類：一是定位于牙槽骨缺損修復的試驗；二是定位于拔牙后

位點保存的臨床試驗。

4.2試驗總體設計

牙槽骨缺損修復骨替代材料臨床試驗，尤其是確證性試驗，應采用隨機、單盲或開放、陽性材料

平行對照、非劣效檢驗、多中心臨床研究的設計方法。

a)植入材料行臨床試驗前，應有前期動物實驗結果。

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b)對照：因牙槽骨缺損修復骨替代材料目前已有公認有效的骨替代材料Bio-OssR○骨填充材料和

Bio-Gide?可吸收生物膜，推薦采用陽性材料平行對照的試驗設計。

c)隨機與分層：為保證試驗中心效應可控，建議按照研究中心做隨機化分層。

d)盲法或開放：由于骨替代材料均采用無菌包裝，研究者只有在知曉骨替代材料的前提下才能

進行植入手術，臨床操作無法做到雙盲設計，因此單盲或開放設計均可接受。為避免對療效

的有偏評估，保證數據客觀及科學，可以考慮采用第三方臨床評價及讀片。

e)樣本量估算：需根據試驗材料前期臨床研究數據由專業統計學人員進行樣本量估算。也可以

借鑒其他骨填充材料用于牙槽骨缺損修復的臨床試驗數據。

4.3診斷標準

X片顯示患牙處牙槽骨骨壁存在骨缺損，且骨缺損最大的骨壁垂直高度≥5mm；牙齒修復部位牙

槽骨骨量不足，需進行骨再生技術補充骨量。

4.4受試者的選擇與退出

4.4.1受試人群與入選標準

受試人群可以是X片顯示患牙處牙槽骨骨壁存在骨缺損(單壁骨缺損最好)，且骨缺損最大的骨壁垂

直高度≥5mm，需進行拔牙后位點保存或牙齒修復部位牙槽骨骨量不足，需進行骨再生技術補充骨量的

18~65周歲的人群。

制定入選標準時，應注意以下幾點：①定位于拔牙患者：有鄰牙參照的單顆牙齒拔除，需同期進行

植骨并覆蓋生物膜修復組織缺損的患者；第三阻生磨牙需要拔除，且鄰牙遠中骨缺損超過牙根長度二分

之一以上的患者；②定位于牙缺失的患者：單顆牙缺失，需行延期種植修復的患者（拔牙與種植時間間

隔至少為2個月以上）；臨床診斷修復部位的牙槽骨骨量不足，需進行骨再生技術補充骨量。

4.4.2排除標準

與牙槽骨缺損修復相關的病例排除標準，主要包括：①存在沒有有效控制的牙周疾病；②嚴重心、

肝、腎功能不全者；③糖尿病患者經藥物控制不佳者；④侵襲性、惡性骨腫瘤所致的骨缺損患者；⑤正

在使用或近三個月內接受可能影響或促進骨代謝藥物治療的患者；⑥精神異常無行為自主能力的患者

（如自閉癥譜系障礙、雙相情感障礙、精神分裂癥、抑郁癥等）；⑦受試區域各種能夠導致口腔影像檢

查偽影的受試者，例如：金屬義齒、烤瓷牙等；⑧孕婦、哺乳期或半年內有懷孕計劃的人群。

4.4.3受試者退出（脫落）標準

包括研究者決定退出與受試者自行退出兩個方面。研究者有權根據臨床具體情況決定受試者退出

（如該研究可能威脅受試者健康；受試者依從性差，受試者出現嚴重不良事件或嚴重不良反應不能繼

續完成試驗等）。受試者有隨時退出臨床試驗的權利（如受試者不愿意繼續進行臨床試驗，本人或家屬

要求退出臨床試驗）。

4.5試驗材料

4.5.1用法用量

一般情況下，建議以產品說明書及前期研究為基礎，結合臨床應用實際進行使用。

4.5.2觀察時間

參照對照組材料相關臨床使用的觀察周期，結合臨床專家意見，骨替代材料用于牙槽骨缺損修復的

觀察時間一般不少于6個月（根據前期臨床研究結果制定）；建議隨訪時間為術后2周、術后3個月、

術后6個月等。

4.6有效性評價

4.6.1有效性評價指標

牙槽骨缺損修復骨填充材料臨床試驗的有效性評價，應根據不同的臨床定位，合理選擇主要指標。

定位于牙槽骨缺損修復的試驗，建議以術后6個月牙槽骨平均厚度（包括牙槽骨厚度及植入骨粉厚度）

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的變化值為主要終點；

定位于拔牙后位點保存的試驗，建議以術后0天及180天CBCT影像學檢查的牙槽嵴最大長度、

最大高度和最大寬度的改變值為主要終點。次要終點可根據目標定位、試驗階段和療程酌情選用。包括

手術切口愈合情況、填充后癥狀、排異反應等。治療過程中發生的妊娠、嚴重不良事件均可作為兩類試

驗的終點事件。

4.6.2終點指標的定義與療效評價標準

a)牙槽骨平均厚度：不同拍攝時間的位點Dn處種植體唇側牙槽骨厚度（horizontalfacialbone

thickness，HFBT），記為HFBTn；再將同一時間不同位點種植體唇側牙槽骨厚度取平均值，

作為該時間種植體唇側牙槽骨平均厚度HFBT（Tn）,即術后即刻唇側牙槽骨平均厚度記為

HFBT（T1），術后6個月唇側牙槽骨平均厚度記為HFBT（T2）。術后6個月（T2）與術后

即刻（T1）種植位點唇側牙槽骨平均厚度（包括牙槽骨厚度及植入骨粉厚度）的變化為?HFBT。

見附錄A

b)牙槽嵴最大長度、最大高度和最大寬度：最大寬度：牙槽窩兩個牙槽嵴頂中點之間連線的距

離。最大長度：牙槽窩的近、遠牙槽間隔中點之間連線距離，三者取平均值為最大長度平均

值。最大高度：兩個牙槽嵴頂之間的連線中點與牙槽窩最低點的垂直高度，分別測舌側、頰

側、中側的高度，三者取平均值為最大高度平均值。見附錄B

c)手術切口愈合評價。甲級愈合，術后傷口在12天內愈合良好，無充血紅腫；乙級愈合，術后

傷口愈合欠佳，超過12天愈合，術后傷口欠佳；丙級愈合，感染，有化膿或傷口未愈，形成

瘺管、竇道等現象。

4.7安全性觀察

4.7.1骨填充材料可能的不良反應

應根據試驗器械的特點和前期安全性研究基礎（包括同類品種），對可能的骨感染征象、填充后癥

狀、排異反應等安全性指標進行密切觀察。用于牙槽骨缺損的骨填充材料風險與手術的方式、手術時間、

手術難度等均有較大關系，臨床試驗中應引起足夠的重視。

4.7.2安全性觀測指標

骨填充材料醫療器械臨床試驗，除要求的臨床不良事件、血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖等通

用指標外，還應根據材料特點及目標定位、臨床前毒性試驗結果等，選擇具有針對性的觀測指標。建議

監測骨填充癥狀，骨感染征象，過敏反應等事件。建議術后3個月進行血常規、尿常規、肝腎功能、心

電圖等實驗室檢查。安全性監測若受試者出現骨感染征象，填充后不適等征象，及時完善X線片，CT

等檢查。試驗過程中若遇到可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR）時，應當立即記錄并分析評估。

4.8試驗質量控制

以術后6個月牙槽骨平均厚度（包括牙槽骨厚度及植入骨粉厚度）的變化值為主要終點的試驗，關

鍵是CBCT檢查的質量控制，不同的檢查人員、不同型號的檢測儀器等均會影響CBCT結果。為此，

建議采取以下CBCT檢查質量控制措施：所有CBCT檢查按照統一的SOP進行檢查，用同一參數拍攝、

經過一致性評價的固定人員操作、記錄（附錄D）。CBCT影像傳至獨立的第三方評價人員，由第三方

評價人員通過獨立軟件進行牙槽骨厚度變化值的測算。

以術后0天及180天CBCT影像學檢查的牙槽嵴最大長度、最大高度和最大寬度的改變值為主要

終點的試驗，關鍵是CBCT影像學評價的質量控制，不同人員、不同角度等均會影響CBCT評價結果。

為此，建議采取以下措施：多中心的CBCT檢查按照統一的SOP進行檢查，盡量要求同樣型號、同樣

參數（附錄D）。CBCT影像傳至獨立的第三方評價人員，由第三方評價人員依據統一的SOP進行評價，

建議第三方評價人員由至少三人組成，三人各自按照統一的SOP進行槽嵴最大長度、最大高度和最大

寬度的改變值，取均值。

4.9倫理學要求

骨填充材料臨床試驗必須遵循赫爾辛基宣言和我國有關臨床試驗規范、法規進行。

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附錄A

（規范性）

牙槽骨平均厚度測量標準

1.評價標準

患者于手術后即刻、術后6個月分別拍攝錐形束CT（CBCT），由獨立的第三方人員通過數字化軟

件NobelClinician進行分析，測量不同深度處種植體唇側牙槽骨厚度（horizontalfacialbonethickness，

HFBT）的變化。記錄不同拍攝時間的位點Dn處種植體唇側牙槽骨厚度，記為HFBTn；再將同一時間不

同位點種植體唇側牙槽骨厚度取平均值，作為該時間種植體唇側牙槽骨平均厚度HFBT(Tn)），即術后

即刻唇側牙槽骨平均厚度記為HFBT(T1)，術后6個月唇側牙槽骨平均厚度記為HFBT(T2)。術后6個月（T2）

與術后即刻（T1）種植位點唇側牙槽骨平均厚度（包括牙槽骨厚度及植入骨粉厚度）的變化值為ΔHFBT。

2.計算公式

HFBTn=在位點Dn處的種植體唇側牙槽骨厚度；

HFBT(Tn)=Tn時間點的種植體唇側牙槽骨平均厚度；

術后6個月ΔHFBT=HFBT(T2)-HFBT(T1)。

3.測量方法

首先根據牙弓弧度繪制全景曲線，其次選取垂直于全景曲線并與種植體長軸平行的層面，在此層面

測量種植體唇側骨厚度(HFBT)。以種植體頸部平面為參考平面，選擇種植體頸部以下1,2,3,5和10mm等5

個位點（D1，D2，D3，D4，D5），在各位點作垂直于種植體長軸的直線，HFBT為該直線上種植體唇

側邊緣到唇側骨板外緣的距離，即HFBTn=在位點Dn處的種植體唇側骨厚度。

4.計算方法

計算試驗組和對照組術后6個月ΔHFBT的差值（ΔHFBT（試驗組）-ΔHFBT（對照組）)及95%CI，

如果置信區間下限大于-0.35mm，非劣效成立。

5.需要測量或計算的變量

基線期不同種植位點唇側牙槽骨厚度，及唇側牙槽骨平均厚度（包括牙槽骨厚度及植入骨粉厚度）

(mm)；術后180±30天不同種植位點唇側牙槽骨厚度，唇側牙槽骨平均厚度（包括牙槽骨厚度及植入骨

粉厚度）(mm)，以及與基線期唇側牙槽骨平均厚度的差值。

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A

A

附錄B

（資料性）

臨床試驗影像學評價方法

1.測量軟件

MimicsMedical17.0

2.測量平面的選擇

連接缺牙的近遠中鄰牙的鄰面釉牙骨質界的中點，

如下圖所示；

調整冠狀位圖像，使綠線與缺失牙鄰牙中的同名牙（如46缺失，選擇同為磨牙的47作為參照）牙長

軸平行，如下圖左上角所示。

選擇過鄰牙鄰面釉牙骨質界中點連線的中點的斜冠狀面圖像進行測量，如下圖左上角所示。

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如果是末端牙，影像的調整參照唯一的鄰牙，測量層面選擇牙槽窩的中間層面。

3.植骨密度的評價

比周圍牙槽骨密度低，記為“-1”；

密度相同，記為“0”；

比周圍牙槽骨密度高，記為“1”。

4.復診病例評價骨粉與牙槽骨融合情況

牙槽骨無明顯吸收，植骨與牙槽骨完全融合，記為“3”；

牙槽骨無明顯吸收，植骨與牙槽窩之間局部可見密度減低影，記為“2”；

牙槽骨無明顯吸收，植骨吸收，周圍可見密度減低影包繞，記為“1”;

牙槽骨及植骨明顯吸收，記“0”。

5.牙槽嵴寬度的測量

如下圖所示，紅線為鄰牙鄰面釉牙骨質界中點連線層面，分別測量至此層面2mm、4mm、6mm、

8mm處牙槽嵴的頰舌向寬度。（精確至0.01mm）

6.牙槽嵴高度的測量

下牙：測量頰、舌側牙槽嵴頂至下頜管上緣層面的垂線長度；上牙：測量頰、舌側牙槽嵴頂至鼻底

或上頜竇底的垂線長度；再取頰舌側牙槽嵴頂的中間層面，測量牙槽骨高度，為中間層面牙槽嵴頂高度。

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B

B

附錄C

（資料性）

影像學評分標準

主要觀察指標

結果評價標準

評分

術后骨粉融合程度為3，且牙槽骨骨量無明顯減小，

優3分

且復診骨粉密度評分大于等于術后即刻

術后骨粉融合程度為2，且牙槽骨骨量輕度減小，且

良2分

復診骨粉密度評分大于等于術后即刻

術后骨粉融合程度為1，且牙槽骨高度(不考慮寬度）

中1分

輕度減小，且復診骨粉密度評分大于等于術后即刻

術后骨粉融合程度為0，或牙槽骨高度明顯減小，或

差0分

復診骨粉密度評分小于術后即刻

說明：

牙槽骨高度減少值=【（初次頰側高度-末次頰側高度）+（初次舌側高度-末次舌側高度）】/2；

牙槽骨寬度減少值=【（初次2mm寬度-末次2mm高度）+（初次4mm寬度-末次4mm高度）+（初

次6mm寬度-末次6mm高度）+（初次8mm寬度-末次8mm高度）】/4；

無明顯減小：牙槽骨高度減少值≤1.5mm且寬度減少值≤2mm；

輕度減小：1.5mm＜牙槽骨高度減少值≤4mm且2mm＜寬度減少值≤4mm；

明顯減小：牙槽骨高度＞4mm；

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C

C

附錄D

（資料性）

臨床試驗影像學操作規范

1.臨床試驗單位放射科進行CBCT檢查操作，檢查信息的收集和保存且需保密。

2.臨床試驗的所有受試者影像學檢查和數據的采集將由1-2位CBCT檢查的操作人員負責。

CBCT檢查醫生：首席醫生：；輔助醫生：

X線檢查醫生：首席醫生：；輔助醫生：

3.放射科在受試者影像學的檢查中，所有受試者將采用統一的固定機型進行檢查。

X線機型號：

CBCT機型號：

4.中心采用的影像學檢查的儀器的參數為：

X線機：

項目參數或說明備注

主選拍攝方式口腔全景片

備選拍攝方式RVG

口腔全景片

拍攝體位

坐位RVG

視野

放射量

洗印膠片大小

儀器型號

生產企業名稱

其他

CBCT機：

項目參數或說明備注

拍攝部位面中下部

掃描范圍上下頜骨

拍攝體位仰臥位

層厚最小值≤層厚＜3mm

層距

KV值

注：請研究影像學科室完成上述表格的參數內容，以便于能夠盡可能的保證每一位受試者前后兩次

影像學結果采集的一致性，使最終采集到的數據能夠為有效性和安全性進行評價。

5.拍攝CBCT時，如果手術區域沒有完全被包含時，務必重新拍攝。

6.第三方影像學專家評價，采集以下數據；每一位受試者前后CBCT數據的采集條件需一致。

（1）材料填充部分冠狀面最大高度和寬度，如下圖所示：

（2）材料填充部位兩側緊貼骨壁1mm寬度出的CT值，和平均CT值，如下圖所示：

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參考文獻

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