知識(shí)點(diǎn)回顧4、作用于腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物蛋白激酶抑制劑2、干擾DNA和核酸合成的藥物抗代謝物3、抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物某些天然成分1.直接作用于DNA，破壞結(jié)構(gòu)和功能的藥物

烷化劑（鉑/NP/Topo）藥物化學(xué)、藥物設(shè)計(jì)，化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性（代謝）抗腫瘤藥的概述及分類(lèi)（作用靶）：1抗生素延遲符Antibiotics第六章定義定義微生物（細(xì)菌、放線菌、真菌等）的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或化學(xué)合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對(duì)各種病原性微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物。3發(fā)展史經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)劃時(shí)代轉(zhuǎn)折點(diǎn)蓬勃發(fā)展鏈霉素（1944年）氯霉素（1947年）金霉素（1948年）土霉素（1950年）紅霉素（1952年）卡那霉素（1957年）慶大霉素（1964年）。。。。。。古時(shí)就有豆腐霉素治療瘡歐洲南美發(fā)霉面包治療潰瘍腸道感染Fleming青霉素發(fā)現(xiàn)Flory+Chain19404來(lái)源5微生物合成（發(fā)酵，提取純化）

為我國(guó)抗生素的主要來(lái)源。

化學(xué)方法全合成

少數(shù)，如氯霉素。

半合成

增加穩(wěn)定性、降低毒副作用、擴(kuò)大抗菌譜、減

少耐藥性、改善生物利用度、提高治療效力來(lái)源所占比例在增加010203應(yīng)用抑制病原菌的生長(zhǎng)—用于治療細(xì)菌感染性疾病具有抗腫瘤活性—用于腫瘤的化學(xué)治療用于免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)作用抗生素(antibiotics)和抗菌素(antibacterial)6分類(lèi)抗生素種類(lèi)繁多，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、多種分類(lèi)方法產(chǎn)生菌抗菌譜化學(xué)結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)抗生素的化學(xué)特性，理化性質(zhì)，穩(wěn)定性

進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾尋找新的半合成抗生素

擴(kuò)大臨床應(yīng)用7作用機(jī)制01030402抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福霉素、放線菌素阻滯細(xì)胞膜生成：亞胺培南、多粘菌素干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：β-內(nèi)酰胺類(lèi)8化學(xué)結(jié)構(gòu)ABCFED大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氨基糖苷類(lèi)氯霉素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)9β–內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（β-LactamAntibiotics）開(kāi)發(fā)最早品種最多、臨床應(yīng)用最廣（~60%）研究最活躍

基本骨架

活性必需基團(tuán)--環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。化學(xué)不穩(wěn)定性--易開(kāi)環(huán)失活四原子環(huán)組成的β–內(nèi)酰胺環(huán)10β–內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的分類(lèi)經(jīng)典非經(jīng)典碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺11β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特征（經(jīng)典）β-內(nèi)酰胺環(huán)2-COOHα位酰氨基拼合雜環(huán)β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)（L-半胱氨酸和D-纈氨酸）12β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的立體化學(xué)沿著C-5和N-1軸折疊成L型2S,5R,6R稠合環(huán)不共平面沿著C-6和N-1軸折疊成L型13β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的分類(lèi)14010203青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉素（青霉素G，盤(pán)尼西林）(2S,5R

,6R)-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸15青霉素的發(fā)現(xiàn)天然青霉素來(lái)源：青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，G、F、X、K等。青霉素G產(chǎn)量高、作用最強(qiáng)、有臨床價(jià)值?？扇铣?，但以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主。16偶然發(fā)現(xiàn)認(rèn)真觀察細(xì)心實(shí)驗(yàn)應(yīng)用研究坐等知己17青霉素的偶然發(fā)現(xiàn)與必然成功細(xì)心與協(xié)作精神的勝利青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個(gè)現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒(méi)有忽視觀察。

A.Fleming化學(xué)家和經(jīng)過(guò)生物學(xué)訓(xùn)練或具有生物學(xué)知識(shí)的行家之間的合作是非常關(guān)鍵之處，這也是在此之前對(duì)大批已知抑制劑的研究成果甚少的原因之所在Florey18青霉素的生產(chǎn)用發(fā)酵的方法進(jìn)行制備19青霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有機(jī)酸，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑：制備成鈉鹽、鉀鹽，以增強(qiáng)水溶性；結(jié)構(gòu)特點(diǎn)理化性質(zhì)12345676-氨基青霉烷酸(6-APA)β-內(nèi)酰胺環(huán)四氫噻唑環(huán)20青霉素的穩(wěn)定性不穩(wěn)定性四元β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合五元的氫化噻唑環(huán)，兩環(huán)張力都比較大β-內(nèi)酰胺環(huán)中的羰基和氮上的孤電子對(duì)不能共軛羰基碳易受親核試劑進(jìn)攻，羰基氧和內(nèi)酰胺氮易受親電試劑進(jìn)攻21青霉素的不穩(wěn)定性—強(qiáng)酸條件22青霉素的不穩(wěn)定性—弱酸條件23青霉素的不穩(wěn)定性—弱堿和酶24青霉素的不穩(wěn)定性—醇和胺青霉酰胺和青霉酸酯25青霉素的作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成26青霉素的作用機(jī)制細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分是粘肽粘肽結(jié)構(gòu)——網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的肽聚糖N-乙酰葡糖胺（Glc-NAc）+N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）+多肽線型高聚物27青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）

是一組位于細(xì)菌內(nèi)膜、具有催化作用的酶（轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶、內(nèi)肽酶），參與細(xì)胞壁合成、形態(tài)維持和糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整功能28青霉素的作用機(jī)制29青霉素和其它β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素作為PBPs底物的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，競(jìng)爭(zhēng)性地與酶活性位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，從而抑制PBPs，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，以達(dá)到殺滅細(xì)菌的作用。不同細(xì)菌其細(xì)胞膜上的PBPs組成和數(shù)量不同，不同的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素可與不同的PBPs結(jié)合造成各種藥物的抗菌敏感性不同，產(chǎn)生不同的抗菌作用010203青霉素的臨床應(yīng)用用于革蘭陽(yáng)性菌（如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌）引起的全身或嚴(yán)重的局部感染，是治療梅毒、淋病的特效藥。對(duì)大多數(shù)陰性菌無(wú)效。

——抗菌譜窄

30青霉素的作用時(shí)間較短31與丙磺舒合用，降低排泄速度與分子量較大的胺制成難溶性

鹽，延長(zhǎng)血中有效濃度將羧基酯化，使之在體內(nèi)緩慢

釋放出青霉素010203青霉素的耐藥性細(xì)菌在接觸藥物后，經(jīng)質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)發(fā)生基因突變“超級(jí)細(xì)菌”：耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌MRSA、新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1（NDM1）青霉素耐藥性產(chǎn)生的原因使抗生素分解或失去活性使靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)菌特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞耐藥性32青霉素的過(guò)敏反應(yīng)010203部分人群易過(guò)敏，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡：臨床應(yīng)用前做皮試外源性過(guò)敏原：在生產(chǎn)中分解的青霉噻唑基與蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原（青霉噻唑蛋白）而致敏。內(nèi)源性過(guò)敏原：貯存過(guò)程中產(chǎn)生的高聚物（開(kāi)環(huán)自身聚合）交叉過(guò)敏：

抗原決定簇是青霉噻唑基不同側(cè)鏈的青霉素形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇。33青霉素的缺點(diǎn)不耐酸.不能口服抗菌譜窄耐藥性（產(chǎn)生分解酶）過(guò)敏反應(yīng)3401020304半合成青霉素35半合成青霉素工作，是基于1959年從PG發(fā)酵液中用化學(xué)裂解或青霉素?；该附獾玫?-氨基青霉烷酸（6-APA）數(shù)以萬(wàn)計(jì)的半合成青霉素耐酸耐酶廣譜改造方法--改變青霉素的酰胺側(cè)鏈酰氯法酸酐法DCC法36耐酸青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：側(cè)鏈引入吸電子基團(tuán)，可降低羰基氧原子的電子云密度，阻止羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移可以口服青霉素V結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：6位側(cè)鏈引入電負(fù)性基團(tuán)37耐酶青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在易受β-內(nèi)酰胺酶攻擊部位附近引入空間位阻大的基團(tuán)，阻止藥物與酶活性中心結(jié)合結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：6位側(cè)鏈引入大空間位阻基團(tuán)38耐酸、耐酶青霉素--雙功效異惡唑類(lèi)臨床主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。含氮的七環(huán)形成Schiff’s堿，增加對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性39耐酶青霉素耐酶青霉素與PG對(duì)敏感菌和耐藥菌的MIC（μg/ml）名稱(chēng)敏感菌耐藥菌PG0.01500甲氧西林0.52.5奈夫西林0.250.5苯唑西林0.251.25氯唑西林0.10.5雙氯西林0.10.2540典型藥物苯唑西林鈉

OxacillinSodium作用：本品為耐酸、耐酶青霉素，

——臨床主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。41廣譜青霉素D-α-氨基己二酸單酰胺1948年從頭孢霉菌的發(fā)酵液中分離得到，發(fā)現(xiàn)PN對(duì)于G+的作用低于PG，但對(duì)G-的作用強(qiáng)于PG。側(cè)鏈引入極性親水性基團(tuán)（帶電荷基團(tuán)），改變對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性。42廣譜青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：6位側(cè)鏈引入極性親水性基團(tuán)美洛西林43典型藥物阿莫西林1.酸堿兩性：酸性（羧基、酚羥基）、堿性（氨基）2.聚合反應(yīng)：側(cè)鏈氨基具有親核性，可進(jìn)攻內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起聚合反應(yīng)；且酚羥基可催化聚合反應(yīng)，聚合速度為氨芐西林的4.2倍。3.側(cè)鏈有一個(gè)手性碳，臨床用R構(gòu)型右旋體。44廣譜青霉素引入親脂性基團(tuán)，如Cl，CH3，降低對(duì)G-的作用，但對(duì)G+的影響不大引入親水性基團(tuán)，如OH，NH2，COOH，對(duì)G-作用

明顯增強(qiáng)；引入SO3H，抗銅綠假單胞菌作用加強(qiáng)當(dāng)α引入基團(tuán)時(shí)，形成新的不對(duì)稱(chēng)中心，D-型作用強(qiáng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（小結(jié)）羰基α碳原子發(fā)生取代，抗G+作用略有下降廣譜必耐酸。45青霉素的構(gòu)效關(guān)系必須基團(tuán)變成硫代酸或酰胺活性保持，還原成醇，活性喪失。酯化，成前藥***環(huán)上的三個(gè)手性中心的構(gòu)型對(duì)保持活性必須（2S,5R,6R）結(jié)構(gòu)修飾的主要部位甲基或甲氧基取代，活性降低非活性必須46β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的分類(lèi)青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑47010203頭孢菌素類(lèi)（Cephalosporins）1956年，從頭孢菌屬的發(fā)酵液中分離得到頭孢菌素CG+的作用只有PG的百分之一，但對(duì)G-的作用較強(qiáng)對(duì)酶和酸穩(wěn)定過(guò)敏反應(yīng)只有PG的1/448頭孢菌素的結(jié)構(gòu)特征β-內(nèi)酰胺環(huán)7-氨基頭孢烷酸7-ACA二氫噻嗪環(huán)乙酰氧甲基7-酰胺側(cè)鏈穩(wěn)定性四元β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合六元?dú)浠玎涵h(huán)，環(huán)張力較小C2=C3與N1的未共用電子對(duì)共軛,更加穩(wěn)定49頭孢菌素的修飾位點(diǎn)7β氨基上的酰基側(cè)鏈?zhǔn)强咕V的決定基團(tuán)；7α位立體障礙基團(tuán)的引入可增加藥物對(duì)酶的穩(wěn)定性；5位的硫原子的改變可影響抗菌活力；3位基團(tuán)的改變，可提高抗菌活性，影響藥代性質(zhì)；2位羧基是活性的必需基團(tuán)，如酯化則成長(zhǎng)效前藥?？咕V的決定基團(tuán)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性抗菌活性抗菌活性藥物代謝50頭孢菌素類(lèi)藥物~噻吩.~唑啉.

~氨芐.~拉啶~呋辛.~孟多.~克洛~他定.~曲松.~哌酮~吡肟.~匹羅51第四代第三代第二代第一代對(duì)革蘭氏陰性菌β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱.較易生產(chǎn)耐藥性對(duì)G+抗菌效能與第一代相近或較低.對(duì)G-的作用較為優(yōu)異.主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng).抗菌譜對(duì)G+的抗菌效能普遍低于第一代（個(gè)別品種相近）對(duì)G-的作用較第二代更為優(yōu)越3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán).增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。7β氨基上的酰基側(cè)鏈的修飾決定了頭孢菌素類(lèi)的抗菌活性、抗菌譜、酶穩(wěn)定性，對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝等也有一定的影響。青霉素的結(jié)構(gòu)改造經(jīng)驗(yàn)將氨芐西林、阿莫西林的側(cè)鏈與7-ACA連接頭孢甘氨第一個(gè)口服半合成頭孢藥物，需高濃度才有抗菌活性，迅速代謝失活，目前已棄用。527β氨基上的?；鶄?cè)鏈的修飾可增強(qiáng)對(duì)G-細(xì)胞膜的滲透性

在提高對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、增強(qiáng)抗G-活性的同時(shí)，還增加了藥物對(duì)PBPs的親和力——第三和第四代頭孢菌素時(shí)最常選用的?；鶄?cè)鏈增加了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定氨噻肟側(cè)鏈537β氨基上的?；鶄?cè)鏈的修飾氨噻肟側(cè)鏈甲氧肟基對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力順式>反式在光照的情況下，順式會(huì)向反式轉(zhuǎn)化-----本品須避光保存----在臨用前加注射水溶解后立即使用。本品屬于第三代頭孢菌素的衍生物。抗菌譜廣。對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌活性高于第一代、第二代頭孢菌素，尤其對(duì)大腸埃希菌作用強(qiáng)。547β氨基上的酰基側(cè)鏈的修飾藥代動(dòng)力學(xué)特性良好，t1/28.8h；易透入組織與腦脊液第三代對(duì)銅綠假單胞菌作用極強(qiáng)557α位的修飾7α-甲氧基的引入提高了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；半合成頭霉素類(lèi)抗生素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較多數(shù)頭孢菌素為強(qiáng)。567α位的修飾對(duì)耐藥性有明顯的拮抗作用，抗菌譜廣烷氧基體積增大，活性下降57C-3位的修飾頭孢甘氨頭孢氨芐改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，提高口服吸收率。頭孢3位的乙酰氧甲基，體內(nèi)被非特異性酯酶代謝失活的位點(diǎn)58頭孢氨芐（Cefalexin）(6R,7R)-3-甲基-7-[[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物又名先鋒霉素Ⅳ號(hào)頭孢力新第一代口服頭孢菌素，對(duì)呼吸道、膿毒癥有效，對(duì)尿路感染有特效59C-3位的修飾第一代增加口服吸收第二代耐酶，對(duì)銅綠高效60C-3位的修飾--雜環(huán)的引入使極性、電性分布、親脂性發(fā)生變化，抗菌譜擴(kuò)大，抗菌活性增強(qiáng)，并具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)特性。3位引入帶正電荷的具氮鎓離子結(jié)構(gòu)雜環(huán)，使結(jié)構(gòu)中存在正負(fù)二種離子，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞外膜有極強(qiáng)穿透力，與β-內(nèi)酰胺酶親和力很低，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，抗菌譜更廣，活性更強(qiáng)。第四代頭孢菌素615位S原子的改變用-O-、-CH2-替代——氧頭孢菌素和碳頭孢烯，可提高其化學(xué)穩(wěn)定性，改變藥物代謝等的特征，提高抗菌活性氯碳頭孢5位為-CH2-，化學(xué)穩(wěn)定性好，改善了藥物動(dòng)力學(xué)特性，提高了抗菌活性。可口服，1992年上市唯一拉氧頭孢由于5位氧原子的體積、二面角比硫原子小，母環(huán)張力大，抗菌活性增強(qiáng)。622位羧基的修飾2位羧基是抗菌活性的必需基團(tuán)；依據(jù)前藥原理將其酯化后可改善口服吸收效果，成為口服頭孢菌素?？诜锢枚攘己醚帩舛雀?3頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系R為親脂性基團(tuán)，如苯環(huán)、噻吩等增強(qiáng)活性，在芳環(huán)α位引入一些極性基團(tuán)能擴(kuò)大抗菌譜，改進(jìn)吸收分布。被CH3、Cl或含氮雜環(huán)取代，活性增強(qiáng)或改變體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；被帶正電荷的季銨基團(tuán)取代，可增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞膜的穿透力7α-甲氧基提高對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性，增強(qiáng)對(duì)厭氧菌的抗菌活性。以氧或亞甲基替代，不降低活性，而得另兩類(lèi)新型β-內(nèi)酰胺抗生素抗菌活性的必需基團(tuán).可制成酯類(lèi)前藥雙鍵移位無(wú)活性64氨芐西林的合成65方法1——酰氯法（常用）將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑。在低溫，中性或近中性（pH6.5-7.0）條件下反應(yīng)氨芐西林的合成66方法2——酸酐法

將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來(lái)進(jìn)行反應(yīng)氨芐西林的合成67方法3——DCC法（羧酸法）將側(cè)鏈酸和6-APA在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合，常以DCC作為縮合劑。該法具有收率高和步驟短的特點(diǎn)，但成本高。半合成頭孢菌素以7-ACA和7-ADCA為母核，在7位或3位接上不同的取代基7-ACA和7-ADCA為半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料，制備主要有亞硝酰氯法，硅酯法和青霉素?cái)U(kuò)環(huán)法680102半合成頭孢菌素69方法1——亞硝酰氯法以頭孢菌素C為原料，在無(wú)水甲酸和惰性溶劑中，與亞硝酰氯反應(yīng)，分子內(nèi)環(huán)合形成亞胺醚，再水解得到7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。半合成頭孢菌素70方法2——硅酯法將頭孢菌素C的兩個(gè)羧基先用三甲基氯硅烷酯化進(jìn)行保護(hù)，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亞胺，經(jīng)正丁醇反應(yīng)生成偕亞胺醚，水解同時(shí)去保護(hù)基得到7-ACA。半合成頭孢菌素71方法3——青霉素?cái)U(kuò)環(huán)法將青霉素G鉀的羧基保護(hù)，再將其氧化成亞砜青霉素，用磷酸處理便可擴(kuò)環(huán)。擴(kuò)環(huán)后的中間體經(jīng)過(guò)與硅酯法類(lèi)似的反應(yīng)，即用五氯化磷氯化，經(jīng)甲醇醚化，水解得到7-ADCA。頭孢氨芐的合成72β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的分類(lèi)73青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑010203非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素74單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)（碳）青霉烯類(lèi)碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺β-內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)不發(fā)生交叉過(guò)敏；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；易于合成始于1976年，諾卡霉素A抗菌譜窄，抗菌活性弱雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需改造：側(cè)鏈→氨基噻唑肟75單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)11987年Squibb公司2抗生素發(fā)展里程碑——第一個(gè)全合成3對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定42-位改善藥代性質(zhì)53位手性中心，S-構(gòu)型（β-鍵）有效61位酸性的吸電子基，可解離成負(fù)離子，活化內(nèi)酰胺鍵，使β-內(nèi)酰胺易打開(kāi)7抗菌譜：對(duì)G-的高活性，但是對(duì)G+無(wú)效762-取代基可改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)廣譜體液和組織穿透良好N-不含SO3H的新單環(huán)——肟莫南77（碳）青霉烯類(lèi)781976年鏈霉素發(fā)酵液分離硫霉素優(yōu)點(diǎn)——廣譜、強(qiáng)效、低毒性、MIC與MBC接近（抗生素后效應(yīng)）缺點(diǎn)——化學(xué)穩(wěn)定性差，自身分解；易受脫氫肽酶-1降解；無(wú)臨床價(jià)值脫氫肽酶（DHP-1）的降解對(duì)DHP-1穩(wěn)定性增加，抗菌活性下降亞氨基，可提高結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和DHP-1酶穩(wěn)定性服用西司他丁結(jié)構(gòu)改造79（碳）青霉烯類(lèi)廣譜，對(duì)DHP-1穩(wěn)定，血藥濃度高，組織分布廣80青霉烯類(lèi)1975年Woodward設(shè)計(jì)合成了青霉烯類(lèi)化合物，以青霉素V為原料將頭孢菌素結(jié)構(gòu)中的雙鍵引入到青霉素的母核中，增大β-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性，提高抗菌活性。81青霉烯類(lèi)作用機(jī)制：抑制細(xì)胞壁合成，對(duì)PBPs具高親和力（對(duì)青霉素敏感性差的細(xì)菌有效）不穩(wěn)定，易代謝為硫化物環(huán)狀亞砜，水溶性增加，可注射對(duì)PBPs選擇性強(qiáng)82β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第一個(gè)報(bào)道的β–內(nèi)酰胺酶抑制劑（基于機(jī)理的不可逆抑制劑）——自殺性抗菌活性弱，單獨(dú)使用無(wú)效復(fù)方制劑氧青霉素類(lèi)83β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉素類(lèi)作用機(jī)制84β-內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉烷砜類(lèi)抑酶譜廣、活性高85β-內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉烷砜類(lèi)作用機(jī)制86β-內(nèi)酰胺抗生素的學(xué)習(xí)要求1了解β-內(nèi)酰胺抗生素的發(fā)展和作用機(jī)制2熟悉β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、分類(lèi)及構(gòu)效關(guān)系3了解半合成青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造方法及一般合成方法4掌握青霉素的理化性質(zhì)及在各種條件下的分解產(chǎn)物5掌握藥物：青霉素、氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐6熟悉藥物：苯唑西林、頭孢噻肟、克拉維酸、氨曲南87化學(xué)結(jié)構(gòu)ABCFED大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氨基糖苷類(lèi)氯霉素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)88大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(MacrolideAntibiotics)麥迪霉素螺旋霉素紅霉素89大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素90123由鏈霉素產(chǎn)生；弱堿性抗生素；結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含十四或十六元的內(nèi)酯環(huán)堿性苷羥基與去氧氨基糖或6-去氧糖縮合脂溶性大大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素性質(zhì)特點(diǎn)作用機(jī)理對(duì)酸、堿不穩(wěn)定對(duì)G+和G-菌、支原體作用較強(qiáng)；無(wú)交叉耐藥性；毒性低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成01020391大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素——紅霉素紅霉內(nèi)酯脫氧氨基糖克拉定糖14元大環(huán)，偶數(shù)碳原子上有6個(gè)CH3，9位有羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12有5個(gè)OH，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過(guò)氧原子與克拉定糖相連，C-5通過(guò)氧原子與脫氧氨基糖連接紅霉素的水溶性較小，只能口服，酸性條件下不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，口服生物利用度低92紅霉素分子內(nèi)環(huán)合93紅霉素結(jié)構(gòu)改造和修飾1、改善穩(wěn)定性5位氨基糖的2''位OH上成酯----不溶于水，但對(duì)酸穩(wěn)定94紅霉素結(jié)構(gòu)改造和修飾對(duì)9位羰基和6位羥基進(jìn)行保護(hù)------對(duì)酸穩(wěn)定紅霉素C9肟衍生物紅霉素C6羥基甲基化產(chǎn)物95紅霉素結(jié)構(gòu)改造和修飾紅霉素肟經(jīng)Beckman重排后擴(kuò)環(huán)成15元環(huán)-----對(duì)酸穩(wěn)定，感染組織有高濃度環(huán)內(nèi)含氮原子的15元大環(huán)內(nèi)酯96紅霉素結(jié)構(gòu)改造和修飾紅霉素經(jīng)Beckman重排至阿奇霉素路線97紅霉素結(jié)構(gòu)改造和修飾11，12-位環(huán)氨甲酸酯3位克拉定糖由酮基替代-----對(duì)耐藥菌強(qiáng)效：3-酮基是排除耐藥的關(guān)鍵基團(tuán)98化學(xué)結(jié)構(gòu)ABCFED大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氨基糖苷類(lèi)氯霉素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)99四環(huán)素類(lèi)抗生素（TetracyclineAntibiotics）放線菌產(chǎn)生的一類(lèi)抗生素1948年，金霉素；1950年，土霉素；1953年，金霉素經(jīng)鈀碳?xì)錃獯呋瘹浠玫剿沫h(huán)素（半合成）隨后發(fā)現(xiàn)在不含氯的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的鏈霉菌菌株發(fā)酵產(chǎn)生四環(huán)素

基本骨架：氫化并四苯R1R4土霉素—OH—H金霉素—H—Cl四環(huán)素—H—H作用機(jī)理：作用于細(xì)菌的30S核糖體而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成100四環(huán)素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)藥物R1R2R3R4金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素米諾環(huán)素美他環(huán)素HHOHHOHHOHOHOHOHHCH2=CH3CH3CH3CH3HClHHHN(CH3)2H氫化并四苯101四環(huán)素的理化性質(zhì)1.四環(huán)素類(lèi)化合物為兩性化合物，不溶于水，但可以溶于酸或堿。PI5.3-5.5四環(huán)素102四環(huán)素的理化性質(zhì)脫水物2.酸性條件下的不穩(wěn)定性103四環(huán)素的理化性質(zhì)差向異構(gòu)體和脫水物抗菌活性降低，毒性增大3.弱酸條件下的不穩(wěn)定性通淋排毒解毒療瘡治療多種女性炎癥104四環(huán)素的理化性質(zhì)4.堿性條件下的不穩(wěn)定性105四環(huán)素的理化性質(zhì)四環(huán)素能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)骨骼和牙齒上沉積，使小兒牙齒變黃（四環(huán)素牙），孕婦服用后其產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制，因此對(duì)小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用。5.和金屬離子反應(yīng)106半合成四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)是廣譜抗生素，用于各種G+和G-的感染，對(duì)某些濾過(guò)性病毒、原蟲(chóng)等也有作用結(jié)構(gòu)對(duì)酸堿不穩(wěn)定臨床廣泛應(yīng)用以后，細(xì)菌對(duì)這類(lèi)抗生素產(chǎn)生了耐藥ABC因此開(kāi)展了半合成四環(huán)素類(lèi)的工作107半合成四環(huán)素類(lèi)抗菌作用增強(qiáng)，對(duì)四環(huán)素耐藥菌有效，長(zhǎng)效(t1/216h)C6β-羥基的除去108半合成四環(huán)素類(lèi)C6β-羥基、C6甲基同時(shí)除去，C7引入二甲氨基四環(huán)素類(lèi)中作用最強(qiáng)的，對(duì)耐藥菌敏感109半合成四環(huán)素類(lèi)C9叔丁基甘氨酰胺基取代腹腔內(nèi)感染，無(wú)交叉耐藥性110四環(huán)素類(lèi)的構(gòu)效關(guān)系四環(huán)結(jié)構(gòu)是活性必需，環(huán)上1～4位和10～12位的取代基不能變動(dòng)，否則抑菌作用顯著降低或無(wú)活性C4的二甲氨基易發(fā)生差相異構(gòu)化，生成差相異構(gòu)體不僅無(wú)活性且毒性增大C11酮-C12烯醇對(duì)抗菌活性至關(guān)重要C6-OH降低了脂溶性，影響體內(nèi)吸收和易引起脫水和異構(gòu)化反應(yīng)。C6去氧半合成抗生素優(yōu)于母核化合物C2酰胺基是必需基團(tuán)，N上H被取代不影響抗菌作用15423111氨基糖苷類(lèi)抗生素（AminoglycosideAntibiotics）鏈霉素發(fā)現(xiàn)于1940年，是第一代氨基糖苷類(lèi)抗生素瓦克斯曼獲得1952年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)112氨基糖苷類(lèi)抗生素12345定義：由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素抗菌機(jī)理：抗革蘭氏陰性桿菌活性強(qiáng)，作用在細(xì)菌核糖體上，與30S亞基的蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)結(jié)構(gòu)特征：以1，3-二氨基肌醇為苷元，與某些特定的氨基糖通過(guò)糖苷鍵相連而成理化性質(zhì)：堿性；水溶性高，脂溶性低，口服給藥難吸收，須注射給藥代表藥物：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素113氨基糖苷類(lèi)抗生素的穩(wěn)定性N-甲基葡萄糖胺鏈霉糖鏈霉雙糖胺鏈霉胍本品含苷鍵，在酸性和堿性條件下容易水解失效在堿性溶液中迅速完全水解在酸性條件下分步水解：先水解生成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺，后者進(jìn)一步水解生成鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺123114卡那霉素臨床上用于敗血癥、心內(nèi)膜炎和尿路感染等，對(duì)腎臟有一定毒性?xún)煞肿影被パ酢狣-葡萄糖與脫氧鏈霉胺縮合而成115慶大霉素（Gentamycin）慶大霉素C1R=-CH(CH3)NHCH3慶大霉素C1aR=-CH2NH2慶大霉素C2R=-CH(CH3)NH2慶大霉素是小單孢菌產(chǎn)生的混合物，三者抗菌活性和毒性相似含多個(gè)氨基，顯堿性，所以臨床用其硫酸鹽廣譜的抗生素，臨床上主要用于銅綠假單孢菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染010203116氨基糖苷鈍化酶導(dǎo)致的耐藥氨基糖乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）使C-6?的氨基乙酰化氨基糖腺苷轉(zhuǎn)移酶（ANT）使C-2??的羥基腺苷化產(chǎn)生耐藥性的原因010203氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）使C-3'羥基磷酸化117克服耐藥的改造在氨基位置進(jìn)行衍生化，將氨基羥丁?；ㄈS空間上的位阻）引入分子結(jié)構(gòu)中，得到阿米卡星，對(duì)Kanamycin耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用。118化學(xué)結(jié)構(gòu)ABCFED大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氨基糖苷類(lèi)氯霉素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)119氯霉素1947年，由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素；分子結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，次年化學(xué)合成并用于臨床120氯霉素的立體化學(xué)高度立體專(zhuān)屬性1R,2R或D-(-)-蘇阿糖型“合霉素”：外消旋體，作用為氯霉素的一半D-(-)-蘇阿糖型L-(+)-蘇阿糖型D-(+)-赤阿糖型L-(-)-赤阿糖型121氯霉素02040103穩(wěn)定性性質(zhì)穩(wěn)定，能耐熱；干燥狀態(tài)下可保持抗菌活性5年以上，水溶液可冷藏幾個(gè)月，煮沸5小時(shí)對(duì)抗菌活性也無(wú)影響；中性、弱酸性中較穩(wěn)定。缺點(diǎn)毒性大，抑制骨髓造血功能，引起再生障礙性貧血臨