第九章神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病掌握:運動神經(jīng)元病得分類與診斷;阿爾茨海默病得病因、發(fā)病機理、病理、臨床表現(xiàn)與診斷;熟悉:運動神經(jīng)元病得病因、發(fā)病機理、輔助檢查與鑒別診斷;阿爾茨海默病得輔助檢查、鑒別診斷與治療;多系統(tǒng)萎縮得病因、發(fā)病機理、輔助檢查與鑒別診斷;了解:運動神經(jīng)元病、多系統(tǒng)萎縮得病理與資料;多系統(tǒng)萎縮得分類與診斷一組原因不明得慢性進(jìn)行性損害神經(jīng)組織得疾病很多變性疾病選擇性得損害一定得解剖部位與具有特定生理功能得同一系統(tǒng)得神經(jīng)元可能變成多個系統(tǒng)得神經(jīng)元損害,如造成多系統(tǒng)萎縮,也稱為多系統(tǒng)變性第九章神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

概述

病理--神經(jīng)元喪失臨床--為隱襲起病,緩慢進(jìn)展,病程較長家族遺傳史--部分病例可有無有效療法本組疾病共同特點概述

MotorNeuronDisease

第一節(jié)運動神經(jīng)元病

運動神經(jīng)元病(MND)就是一系列以上、下運動神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)得慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病臨床表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元損害得不同組合,特征表現(xiàn)為肌無力與萎縮、延髓麻痹及錐體束征通常感覺系統(tǒng)與括約肌功能不受累第一節(jié)運動神經(jīng)元病

概述

流行病學(xué)男性多于女性,1、2~2、5∶1

多中年發(fā)病,病程多為2~6年年發(fā)病率為1、5~2、7/10萬患病率約為2、7/10萬~7、4/10萬第一節(jié)運動神經(jīng)元病

概述

迄今未明,目前得認(rèn)識就是:遺傳背景氧化損害

興奮性毒性

線粒體與細(xì)胞骨架得結(jié)構(gòu)功能目前有多種假說:遺傳機制、氧化應(yīng)激、興奮性毒性、自身免疫機制、病毒感染及環(huán)境因素等第一節(jié)運動神經(jīng)元病

病因及發(fā)病機制

1、感染與免疫ALS患者CSF免疫球蛋白升高血中T細(xì)胞數(shù)目與功能異常,免疫復(fù)合物形成抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性2、金屬元素MND患者有鋁接觸史,血漿與CSF中鋁含量增高第一節(jié)運動神經(jīng)元病

病因及發(fā)病機制

3、遺傳因素

4、營養(yǎng)障礙

患者血漿中維生素B1及單磷酸維生素B1減少銅(鋅)超氧化物歧化酶基因TARDNA結(jié)合蛋白基因突變第一節(jié)運動神經(jīng)元病

病因及發(fā)病機制

5、神經(jīng)遞質(zhì)

興奮性氨基酸(主要就是谷氨酸與天門冬氨酸)得神經(jīng)細(xì)胞毒性作用總之,病因及發(fā)病機制仍不明確,可能為各種原因引起神經(jīng)系統(tǒng)有毒物質(zhì)堆積,特別就是自由基與興奮性氨基酸得增加,損傷神經(jīng)細(xì)胞而致病第一節(jié)運動神經(jīng)元病

病因及發(fā)病機制

大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點肉眼:脊髓萎縮變細(xì)光鏡:脊髓前角細(xì)胞、大腦皮質(zhì)運動區(qū)錐體細(xì)胞變性脫失;腦干運動神經(jīng)核變性泛素化包涵體:存在于患者得神經(jīng)元細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi),其主要成分為TDP-43,就是ALS得特征性病理改變第一節(jié)運動神經(jīng)元病

病理脊神經(jīng)前根變細(xì),軸索斷裂,髓鞘脫失,纖維減少錐體束自遠(yuǎn)端向近端發(fā)展,出現(xiàn)脫髓鞘與軸突變性肌肉呈現(xiàn)失神經(jīng)支配性萎縮晚期,體內(nèi)其它組織如心肌、胃腸道平滑肌亦可出現(xiàn)變性改變第一節(jié)運動神經(jīng)元病

病理通常起病隱匿,緩慢進(jìn)展臨床表現(xiàn)為肌無力與肌萎縮、錐體束征得不同組合

1、進(jìn)行性脊肌萎縮(PMA)2、進(jìn)行性延髓麻痹(PBP)3、原發(fā)性側(cè)索硬化(PLS)4、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)第一節(jié)運動神經(jīng)元病

臨床表現(xiàn)

首發(fā)癥狀:手指活動笨拙、無力,手部小肌肉萎縮,雙手可呈鷹爪形肌無力與萎縮漸延及前臂、上臂與肩胛帶肌群。擴展至軀干與頸部,最后累及面肌與咽喉舌肌1、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)最多見得類型第一節(jié)運動神經(jīng)元病

臨床表現(xiàn)

肌束顫動雙上肢肌萎縮,肌張力不高,但腱反射亢進(jìn)雙下肢痙攣性癱瘓,肌張力高,腱反射亢進(jìn),Babinski征陽性無客觀得感覺障礙,但常有主觀得感覺癥狀括約肌功能正常晚期可發(fā)生延髓麻痹可伴有假性延髓麻痹眼外肌一般不受影響第一節(jié)運動神經(jīng)元病

臨床表現(xiàn)

1、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)首發(fā)癥狀常為一手或雙手小肌肉萎縮、無力,逐漸累及前臂、上臂及肩胛帶肌群受累肌肉萎縮明顯,肌張力降低,可見肌束顫動,腱反射減弱,病理反射陰性感覺與括約肌功能一般無障礙2、進(jìn)行性脊肌萎縮第一節(jié)運動神經(jīng)元病

臨床表現(xiàn)

第一骨間肌萎縮小魚際肌萎縮臨床表現(xiàn)

真性球麻痹:進(jìn)行性發(fā)音不清、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳,咽喉肌萎縮,咽反射消失舌肌明顯萎縮,并有肌纖維顫動可有假性球麻痹:強哭強笑、下頜反射亢進(jìn)3、進(jìn)行性延髓麻痹第一節(jié)運動神經(jīng)元病

臨床表現(xiàn)

首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性僵硬、乏力,行走呈剪刀步態(tài),緩慢進(jìn)展,逐漸累及雙上肢四肢肌張力呈痙攣性增高,腱反射亢進(jìn),病理反射陽性,一般無肌萎縮與肌束顫動,感覺無障礙,括約肌功能不受累可出現(xiàn)假性球麻痹表現(xiàn)4、原發(fā)性側(cè)索硬化第一節(jié)運動神經(jīng)元病

臨床表現(xiàn)

有很大診斷價值,呈典型得神經(jīng)源性損害1、肌電圖靜息狀態(tài)下可見纖顫電位、正銳波小力收縮時運動單位時限増寬、波幅增大、多相波增加大力收縮時募集相減少,呈單純相運動神經(jīng)傳導(dǎo):可出現(xiàn)復(fù)合肌肉動作電位波幅減低,較少出現(xiàn)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常感覺神經(jīng)傳導(dǎo):多無異常第一節(jié)運動神經(jīng)元病

輔助檢查1、神經(jīng)電生理靜息狀態(tài)可見纖顫電位\正銳波&束顫電位纖顫電位正銳波EMG呈典型神經(jīng)源性改變輔助檢查1、神經(jīng)電生理小力收縮:運動單位電位時限增寬

\波幅增大&多相波增加巨大動作電位EMG呈典型神經(jīng)源性改變輔助檢查大力收縮呈單純相1、神經(jīng)電生理EMG呈典型神經(jīng)源性改變輔助檢查2、腦脊液檢查腰穿壓力正常或偏低,腦脊液檢查正常或蛋白有輕度增高,免疫球蛋白可能增高3、血液檢查血清肌酸磷酸激酶活性正常或輕度增高細(xì)胞免疫與體液免疫均可能出現(xiàn)異常第一節(jié)運動神經(jīng)元病

輔助檢查4、CT與MRI檢查脊髓變細(xì)(腰膨大與頸膨大處較明顯)5、肌肉活檢可見神經(jīng)源性肌萎縮得病理改變

第一節(jié)運動神經(jīng)元病

輔助檢查

中年以后隱襲起病,慢性進(jìn)行性加重得病程臨床主要表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元損害所致肌無力、肌萎縮、延髓麻痹及錐體束征得不同組合,無感覺障礙肌電圖呈神經(jīng)源性損害,腦脊液正常,影像學(xué)無異常2000年修訂ElEscorial肌萎縮側(cè)索硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)第一節(jié)運動神經(jīng)元病

診斷1、頸椎病

肌萎縮常局限于上肢,多見手肌萎縮,不像ALS那樣廣泛常伴上肢或肩部疼痛客觀檢查常有感覺障礙可有括約肌障礙無延髓麻痹表現(xiàn)第一節(jié)運動神經(jīng)元病

鑒別診斷2、脊髓空洞癥

節(jié)段性感覺分離現(xiàn)象MRI檢查可鑒別脊髓或延髓空洞癥、腦干或頸髓腫瘤以及頸椎病第一節(jié)運動神經(jīng)元病

鑒別診斷3、多灶性運動神經(jīng)病非對稱性肢體無力、萎縮、肌束顫動感覺受累很輕腱反射可以保留節(jié)段性運動神經(jīng)傳導(dǎo):多灶性運動傳導(dǎo)阻滯血清抗GM1抗體滴度升高靜脈注射免疫球蛋白有效第一節(jié)運動神經(jīng)元病

鑒別診斷4、頸段脊髓腫瘤一般無肌束顫動常有神經(jīng)根痛與傳導(dǎo)束性感覺障礙腰穿可發(fā)現(xiàn)椎管阻塞,腦脊液蛋白含量增高椎管造影、CT或MRI:椎管內(nèi)占位病變第一節(jié)運動神經(jīng)元病

鑒別診斷5、上肢周圍神經(jīng)損傷多為一側(cè)性上肢得肌無力與肌萎縮有感覺障礙6、良性肌束顫動可出現(xiàn)粗大得肌束顫動無肌無力與肌萎縮肌電圖檢查正常第一節(jié)運動神經(jīng)元病

鑒別診斷當(dāng)前病因治療得發(fā)展方向包括抗興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化與自由基清除、新型鈣通道阻滯劑、抗細(xì)胞凋亡、基因治療及神經(jīng)干細(xì)胞移植利魯唑(riluzole)具有抑制谷氨酸釋放得作用,能延緩病程、延長延髓麻痹患者得生存期第一節(jié)運動神經(jīng)元病

治療

可試用免疫抑制劑潑尼松、環(huán)磷酰胺等治療,部分病例可改善對癥治療包括針對吞咽、呼吸、構(gòu)音、痙攣、疼痛、營養(yǎng)障礙等并發(fā)癥與伴隨癥狀得治療第一節(jié)運動神經(jīng)元病

治療

患者最終多死于呼吸肌麻痹&并發(fā)呼吸道感染生存期數(shù)月~10余年,一般2~5年約20%得病人生存5年英國劍橋大學(xué)教授斯蒂芬、霍金(1942-)

當(dāng)代著名理論物理學(xué)家,《時間簡史》作者曾提出著名得宇宙“黑洞”理論

21歲罹患ALS

迄今已奇跡般地生活了52個春秋預(yù)后

Alzheimer’sDisease,AD

第二節(jié)阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)病因不明得神經(jīng)系統(tǒng)變性病癡呆最常見得病因Alzheimer(1907)首先描述AloisAlzheimer(1864~1915)概述發(fā)生于老年與老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙與行為損害為特征得中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。就是老年期癡呆得最常見類型,約占老年期癡呆得50~70％、目前認(rèn)為AD在癡呆階段之前還存在一個極為重要得癡呆前階段臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)視空間能力損害抽象思維與計算力損害人格與行為得改變等第二節(jié)阿爾茨海默病概述

65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達(dá)國家約為4%~8%,我國約為3%~7%,隨著年齡得增長,AD患病率逐漸上升發(fā)病危險因素女性高于男性低教育程度、膳食因素、吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、高同型半胱氨酸、血管因素第二節(jié)阿爾茨海默病流行病學(xué)

分類:

家族性AD(FAD)

家族性AD為常染色體顯性遺傳散發(fā)性AD(SAD)

第二節(jié)阿爾茨海默病病因及發(fā)病機制

位于21號染色體得淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)基因突變位于14號染色體得早老素1(presenilin1,PS1)基因突變位于1號染色體得早老素2(presenilin2,PS2)基因突變家族性AD得病因第二節(jié)阿爾茨海默病病因及發(fā)病機制

載脂蛋白E(apolipoproteinE,APOE)基因,APOEε4攜帶者就是散發(fā)性AD得高危人群散發(fā)性AD得病因:第二節(jié)阿爾茨海默病病因及發(fā)病機制

AD發(fā)病機制,現(xiàn)有多種假說:1、β-淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布假說Aβ得過度生成與清除失衡就是導(dǎo)致神經(jīng)元變性與癡呆發(fā)生得起始事件2、Tau蛋白假說過度磷酸化得Tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié),破壞神經(jīng)元及突觸得正常功能第二節(jié)阿爾茨海默病病因及發(fā)病機制

3、神經(jīng)血管假說

腦血管功能得失常導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙,并且Aβ清除能力下降,導(dǎo)致認(rèn)知功能損害4、其她細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙氧化應(yīng)激炎性機制線粒體功能障礙第二節(jié)阿爾茨海默病病因及發(fā)病機制

腦得體積縮小與重量減輕腦溝加深、變寬腦回萎縮,顳葉特別就是海馬區(qū)萎縮

大體病理第二節(jié)阿爾茨海默病病理病理AD大體病理特征:顳\頂&前額葉萎縮正常腦AD腦圖9-1阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側(cè)海馬明顯萎縮,海馬旁回變窄,側(cè)腦室相應(yīng)擴大組織病理學(xué)改變1、神經(jīng)炎性斑(neuriticplaques,NP)2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillarytangles,NFTs)3、神經(jīng)元缺失與膠質(zhì)增生第二節(jié)阿爾茨海默病病理圖9-2阿爾茨海默病腦內(nèi)病理表現(xiàn)

NP:神經(jīng)炎性斑;NFT:神經(jīng)原纖維纏結(jié)NPNFT第二節(jié)阿爾茨海默病病理AD隱襲起病,持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展臨床癥狀可分為兩方面:1、認(rèn)知功能減退2、非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀其病程演變大致可以分為癡呆前階段癡呆階段第二節(jié)阿爾茨海默病臨床表現(xiàn)

癡呆前階段輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生前期(pre-mildcognitiveimpairment,pre-MCI)輕度認(rèn)知功能障礙期(mildcognitiveimpairment,MCI)第二節(jié)阿爾茨海默病臨床表現(xiàn)

首先近事記憶減退,逐漸出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退視空間障礙疲乏、焦慮與消極情緒人格障礙,如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑1、輕度主要表現(xiàn)就是記憶障礙癡呆階段第二節(jié)阿爾茨海默病臨床表現(xiàn)

2、中度記憶障礙繼續(xù)加重工作、學(xué)習(xí)新知識與社會接觸能力減退邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復(fù)、計算力下降明顯得視空間障礙癡呆階段第二節(jié)阿爾茨海默病臨床表現(xiàn)

行為與精神異常人格改變局灶性腦部癥狀癲癇、強直－少動綜合征第二節(jié)阿爾茨海默病臨床表現(xiàn)

癡呆階段2、中度3、重度前述各項癥狀逐漸加重情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪失、臥床,與外界接觸能力喪失四肢強直或屈曲癱瘓,括約肌功能障礙全身并發(fā)癥癡呆階段第二節(jié)阿爾茨海默病臨床表現(xiàn)

血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常CSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42水平降低,總tau蛋白與磷酸化tau蛋白增高1、實驗室檢查

2、腦電圖

早期腦電圖改變主要就是波幅降低與α節(jié)律減慢病情進(jìn)展,可逐漸出現(xiàn)較廣泛得θ活動晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波第二節(jié)阿爾茨海默病輔助檢查CT檢查見腦萎縮、腦室擴大頭顱MRI檢查,特別就是雙側(cè)顳葉、海馬萎縮SPECT與PET檢查,可見頂葉、顳葉與額葉,尤其就是雙側(cè)顳葉得海馬區(qū)血流與代謝降低3、影像學(xué)第二節(jié)阿爾茨海默病輔助檢查正常AD圖9-4MRI檢查第二節(jié)阿爾茨海默病輔助檢查圖9-5雙側(cè)顳葉、海馬萎縮(MRI)第二節(jié)阿爾茨海默病輔助檢查Alzheimer病PET表現(xiàn)

(左:健康人,右:Alzheimer病患者)輔助檢查圖9-6頂葉、額葉、顳葉與海馬區(qū)血流與代謝降低

PET檢查(AD)第二節(jié)阿爾茨海默病輔助檢查4、神經(jīng)心理學(xué)檢認(rèn)知評估領(lǐng)域應(yīng)包括定向力記憶功能言語功能應(yīng)用能力注意力知覺(視、聽、感知)執(zhí)行功能第二節(jié)阿爾茨海默病輔助檢查臨床上常用得工具:①

大體評定量表簡易精神狀況檢查量表(MMSE)阿爾茨海默病認(rèn)知功能評價量表(ADAS-cog)長谷川癡呆量表(HDS)Mattis癡呆量表認(rèn)知能力篩查量表(CASI)等第二節(jié)阿爾茨海默病輔助檢查②

分級量表

臨床癡呆評定量表(CDR)總體衰退量表(GDS)③精神行為評定量表癡呆行為障礙量表(DBD)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)神經(jīng)精神問卷(NPI)④

用于鑒別得量表Hachinski缺血量表第二節(jié)阿爾茨海默病輔助檢查AD患者畫圖:平面正方形能完成,立方體、房子與樹不能完成,無形狀與結(jié)構(gòu)第二節(jié)阿爾茨海默病輔助檢查5、基因檢查有明確家族史得患者可進(jìn)行APP、PS1、PS2基因檢測,突變得發(fā)現(xiàn)有助于確診第二節(jié)