第十九章鎮(zhèn)痛藥

analgesics第一節(jié)概述P155學(xué)習(xí)要點(diǎn):

1.重點(diǎn)掌握嗎啡和度冷丁的藥理作用,作用機(jī)理,臨床應(yīng)用和應(yīng)用時(shí)注意的問題.

2.熟悉可待因、美沙酮、芬太尼、二氫埃托啡、鎮(zhèn)痛新、曲馬多的作用特點(diǎn).

3.了解納洛酮的作用特點(diǎn).一、疼痛的病理生理學(xué)意義疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒或心血管和呼吸方面的變化。疼痛既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀，劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克。控制疼痛是臨床藥物治療的主要目的之一二、疼痛的診斷學(xué)意義疼痛的部位和性質(zhì)是許多疾病的重要表現(xiàn)和診斷依據(jù)，在診斷尚未明確之前，應(yīng)慎用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情，貽誤診斷和治療。三、疼痛的分類

急性痛（銳痛）軀體痛慢性痛（鈍痛）內(nèi)臟痛神經(jīng)痛四、疼痛的產(chǎn)生五、緩解疼痛的藥物分類阿片類鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局部麻醉藥某些抗抑郁藥等六、鎮(zhèn)痛藥概念及分類鎮(zhèn)痛藥是指作用于CNS，在不影響患者意識(shí)狀態(tài)下選擇性的緩解或減輕疼痛，并同時(shí)緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。阿片受體激動(dòng)藥…………嗎啡阿片受體部分激動(dòng)藥……鎮(zhèn)痛新其他藥……羅通定反復(fù)應(yīng)用易成癮，故即使有用藥指征，也應(yīng)盡量減少用藥次數(shù)和劑量鎮(zhèn)痛藥(analgesics)

能選擇性地抑制痛覺，緩解消除疼痛的一類藥物鎮(zhèn)痛藥的研究和發(fā)展公元前4000年:古巴比倫人使用阿片治療腹瀉1806年：德國的藥師從阿片中提取出嗎啡1817年：從阿片中純化出那可丁1832年：從阿片中純化出可待因1940年：發(fā)現(xiàn)烯丙嗎啡有拮抗嗎啡的作用1848年：從阿片中純化出罌粟堿1951年：報(bào)道烯丙嗎啡可作為嗎啡中毒的解毒藥1953年：證實(shí)烯丙嗎啡可誘發(fā)阿片成癮者的戒斷癥狀1962年：證明腦內(nèi)有嗎啡的特異性作用位點(diǎn)1973年：四位科學(xué)家同時(shí)證明有嗎啡的受體1975年：發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸腦啡肽，L-腦啡肽內(nèi)啡肽第三節(jié)阿片受體激動(dòng)藥阿片(opium)是罌粟果漿汁的干燥物，含20多種生物堿,分為：菲類和異喹啉類嗎啡

morphine歷史：嗎啡來源于罌粟。幾千年前，在古希臘、埃及、羅馬的史書就有罌粟特征和使用的記載。1803年德國藥劑師從阿片中分離出了嗎啡，由此奠定了嗎啡的現(xiàn)代藥理學(xué)基礎(chǔ)。這是個(gè)里程碑，使得將天然產(chǎn)物衍化成標(biāo)準(zhǔn)化藥物成為可能。近百年前，當(dāng)良效藥物寥寥無幾時(shí)，人們就已知道嗎啡能夠分常顯著地緩解重度疼痛，因此人們將嗎啡稱為“上帝自備之藥”。時(shí)至今日，它仍被用作為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥。嗎啡在阿片生物堿中含量最高，約為10％，為阿片鎮(zhèn)痛的主要成分。一、來源及化學(xué)HOOHON-CH3AB15C12345678910111213141617N-CH3嗎啡苯基哌啶類基本結(jié)構(gòu)D二、體內(nèi)過程口服吸收好、首關(guān)消除多，F(xiàn)低；可經(jīng)乳汁排泄，哺乳期婦女禁用；可通過胎盤屏障，孕婦禁用；僅少量通過BBB進(jìn)入CNS，但足可產(chǎn)生明顯的藥理效應(yīng)三、藥理作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛作用作用強(qiáng)大，選擇性高，能明顯減輕或消除各種銳痛和鈍痛，對(duì)持續(xù)性慢性鈍痛的作用強(qiáng)于間斷性銳痛；椎管內(nèi)注射可產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，不影響意識(shí)和其他感覺（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用改善患者的焦慮、緊張、恐懼情緒，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，提高對(duì)疼痛的耐受力用藥后患者在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡可引起欣快癥，表現(xiàn)為滿足感和飄然欲仙等，是嗎啡鎮(zhèn)痛效果良好的重要因素，但同時(shí)也是造成強(qiáng)迫用藥的重要原因；致欣快作用與病人所處狀態(tài)有關(guān)（3）抑制呼吸

急性中毒致死的主要原因治療量時(shí)抑制呼吸中樞，使呼吸頻率，潮氣量降低，肺通氣量減少，急性中毒時(shí)呼吸頻率可減慢至3~4次/分，易被中樞興奮藥拮抗；與麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥以及酒精合用，可加重其呼吸抑制（4）鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞（5）其他中樞作用縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)，使瞳孔括約肌收縮，針尖樣瞳孔為嗎啡中毒特征；影響體溫調(diào)節(jié)：治療量，體溫略下降，長期大劑量應(yīng)用，體溫升高；興奮腦干化學(xué)感受觸發(fā)區(qū)，引起惡心和嘔吐；抑制下丘腦釋放GnRH和CRH2.平滑肌（1）胃腸道平滑肌：張力↑，蠕動(dòng)↓興奮胃平滑肌，使蠕動(dòng)減慢、排空延遲，致食物反流，減少其他藥物吸收興奮腸平滑肌，使蠕動(dòng)減慢，并抑制消化腺的分泌，加上對(duì)中樞的抑制作用，減弱便意和排便反射，引起便秘（2）膽道平滑肌收縮（Oddi氏括約肌），引起膽絞痛；（3）其他平滑肌子宮：抑制子宮收縮，延長產(chǎn)程。膀胱：輸尿管平滑肌和膀胱括約肌張力↑，引起尿潴留；支氣管：大劑量可致平滑肌痙攣，支氣管哮喘禁用；3.心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管、降低外周阻力，可發(fā)生體位性低血壓；對(duì)腦循環(huán)影響很小，但因抑制呼吸使體內(nèi)CO2蓄積，引起腦血管擴(kuò)張和阻力降低，導(dǎo)致腦血流增加和顱內(nèi)壓增高；4.其他抑制免疫系統(tǒng)：吸毒者易感染HIV病毒主要原因；擴(kuò)張皮膚血管：臉頰、頸項(xiàng)和胸前皮膚發(fā)紅，與促進(jìn)組胺釋放有關(guān)四、作用機(jī)制鎮(zhèn)痛部位：脊髓膠質(zhì)區(qū)，丘腦內(nèi)側(cè)、腦室導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體與鎮(zhèn)痛有關(guān)。內(nèi)源性活性物質(zhì)：腦啡肽（甲硫氨酸腦啡肽，亮氨酸腦啡肽）內(nèi)啡肽（β內(nèi)啡肽，強(qiáng)啡肽）阿片受體與內(nèi)源性活性物質(zhì)在體內(nèi)構(gòu)成“抗痛系統(tǒng)”或“抗傷害系統(tǒng)”。阿片受體：μ、δ、κ三類阿片受體，嗎啡的主要藥理效應(yīng)主要由μ受體介導(dǎo)；阿片受體阿片受體分布廣泛，且不均勻。①丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高---這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。②邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高---與情緒、精神活動(dòng)有關(guān)③中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。④延腦的孤束核與咳嗽反射有關(guān)。⑤腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。⑥迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。嗎啡特異性與阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，激活體內(nèi)的抗痛系統(tǒng)，阻斷痛覺沖動(dòng)的傳導(dǎo)，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用。含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)（可能為P物質(zhì)），該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合，含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者與阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，從而防止痛覺沖動(dòng)傳入腦內(nèi)。E：腦啡肽；SP：P物質(zhì)疼痛刺激阿片受體SPSPSPCa2+疼痛K+超極化阿片類生物堿谷氨酸五、臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：對(duì)多種疼痛均有效嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)和晚期癌癥疼痛；內(nèi)臟平滑肌絞痛：加用解痙藥心肌梗死引起的劇痛，除能緩解疼痛和減輕焦慮外，其擴(kuò)血管作用可減輕患者心臟負(fù)擔(dān)；久用易成癮，除癌癥劇痛外，一般僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無效時(shí)的短期應(yīng)用2.心源性哮喘：除使用強(qiáng)心苷、氨茶堿和吸氧外，靜注嗎啡效果良好。可迅速緩解病人氣促和窒息感，促進(jìn)肺水腫液的吸收

急性左心衰竭心輸出量減少心室腔內(nèi)殘余血量增多肺淤血、肺水腫換氣障礙血中CO2分壓升高呼吸中樞過度興奮喘息狀態(tài)心源性哮喘★機(jī)制：

擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；鎮(zhèn)靜作用可消除患者的緊張、恐懼情緒；降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解短促的呼吸3.止瀉用于急慢性消耗性腹瀉，常選用阿片酊或復(fù)方樟腦酊。六、不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛；直立性低血壓、呼吸抑制；2.耐受性和成癮性成癮的治療：停藥；美沙酮長期使用易產(chǎn)生耐受性和依賴性耐受性表現(xiàn)為嗎啡使用劑量逐漸增大和用藥間隔時(shí)間縮短。依耐性表現(xiàn)為身體依賴性和精神依賴性身體依賴性表現(xiàn)為停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為興奮、失眠、流淚、流涕、腹瀉，甚至虛脫、意識(shí)喪失等；精神依賴性是藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用所產(chǎn)生的一種精神活動(dòng)；為追求使用嗎啡后的欣快感及避免戒斷癥狀的痛苦，患者出現(xiàn)病態(tài)人格，常不擇手段去獲取藥物（強(qiáng)迫性覓藥行為），即出現(xiàn)成癮性，對(duì)社會(huì)危害極大。耐受性和依賴性產(chǎn)生的機(jī)制可能和神經(jīng)組織對(duì)嗎啡產(chǎn)生的適應(yīng)有關(guān)；細(xì)胞水平的發(fā)生機(jī)制可能與阿片受體去敏感、受體內(nèi)陷、受體下調(diào)以及cAMP激活有關(guān)3.急性中毒用量過大，表現(xiàn)為昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小、血壓下降等，可因呼吸麻痹而死亡。救治：人工呼吸、吸氧、注射納洛酮對(duì)抗，必要時(shí)給予呼吸興奮藥尼可剎米。禁忌癥分娩及哺乳期婦女支氣管哮喘肺心病顱內(nèi)壓升高肝功能嚴(yán)重減退及新生兒和嬰兒可待因作用與嗎啡相似但較弱；主要用于中等程度疼痛和劇烈干咳；哌替啶

pethidine藥理作用1.鎮(zhèn)痛作用：不及嗎啡，持續(xù)時(shí)間較短，采用等效劑量產(chǎn)生相似效應(yīng)，用于鎮(zhèn)痛，取代嗎啡；2.鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、致欣快和擴(kuò)血管作用與嗎啡相當(dāng)；3.對(duì)平滑肌的作用：增加胃腸平滑肌及括約肌張力，減慢腸蠕動(dòng)，但作用時(shí)間短，不引起便秘，也無止瀉作用；大劑量可引起支氣管平滑肌收縮；對(duì)妊娠末期子宮收縮活動(dòng)無影響，不延長產(chǎn)程臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：代替嗎啡用于各種劇痛，如：手術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷性疼痛、膽、腎絞痛、晚期癌癥等；用于治療膽絞痛和腎絞痛時(shí)需加用阿托品；可用于分娩止痛，但因新生兒對(duì)哌替啶抑制呼吸的作用極為敏感，故產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜使用；2.麻醉前給藥和人工冬眠：可消除患者術(shù)前的緊張和恐懼感，減少麻藥用量及縮短誘導(dǎo)期；組成冬眠合劑3.心源性哮喘：可替代嗎啡用于心源性哮喘，機(jī)制同嗎啡美沙酮鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，持續(xù)時(shí)間較長，鎮(zhèn)靜作用較弱；耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕口服后再注射嗎啡不能引起原有的欣快感，亦不出現(xiàn)戒斷癥狀，因而使嗎啡等的成癮性減弱；適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛，亦可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療芬太尼及其同系物芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼短效、作用強(qiáng)芬太尼主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛，也可用于治療急性術(shù)后痛和慢性痛。舒芬太尼和阿芬太尼對(duì)心血管影響小，常用于心血管手術(shù)麻醉；瑞芬太尼二氫埃托啡強(qiáng)效；用于哌替啶、嗎啡等無效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛；也用于誘導(dǎo)麻醉和靜脈復(fù)合麻醉以及內(nèi)鏡檢查術(shù)前用藥耐受性和成癮性呼吸抑制第四節(jié)阿片

受體部分激動(dòng)藥和

激動(dòng)-拮抗藥小劑量或單獨(dú)使用時(shí)可激動(dòng)某型阿片受體，呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛等作用；劑量加大或與激動(dòng)藥合用，又可拮抗受體。噴他佐辛可激動(dòng)κ受體和拮抗μ受體鎮(zhèn)痛作用和呼吸抑制作用不及嗎啡；用量過大可產(chǎn)生精神癥狀；大劑量可加快心率和升高血壓；成癮性小（拮抗μ受體），適用于各種慢性疼痛第五節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥曲馬多鎮(zhèn)痛效力與鎮(zhèn)痛新相當(dāng)，鎮(zhèn)咳效力不及可待因，呼吸抑制作用弱，對(duì)胃腸道無影響有較弱的μ受體激動(dòng)作用，并能抑制NE和5-HT再攝取；適用于中度以上的急慢性疼痛；可成癮第六節(jié)阿片受體拮抗藥納洛酮對(duì)各型阿片受體都有競(jìng)爭性拮抗作用臨床用于阿片類藥物急性中毒，解救呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀；能誘發(fā)戒斷癥狀，可用于成癮的鑒別診斷；試用于急性酒精中毒、休克、脊髓損傷、中風(fēng)以及腦外傷癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法