關于毒物的生物轉運與轉化第1頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日內容概要第一節毒物的生物膜轉運方式第二節毒物的吸收途徑第三節毒物的分布與貯存第四節毒物的排泄第五節毒物動力學概念第四章毒物的生物轉化第2頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日ADME過程：機體對化學物的處置（disposition）可簡單的分成相互有關的吸收、分布、代謝及排泄四個過程，即外源化學物在體內的動態變化過程。注意這四個過程可能同時發生。吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）

生物轉化Biotransformation生物轉運Biotransprotation消除Elimination概述第3頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日影響化學物對機體毒性作用的因素化學毒物固有毒性及接觸量；化學毒物或其活性代謝物在靶器官內的濃度及持續時間，其與化學毒物在體內的ADME過程有關。第4頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日研究外源化學物ADME過程的意義有助于闡明外源化學物毒作用機制，對化學物處置的物種差異，用于預測人類暴露化學物后的處置及其在毒性中的作用；有助于闡明兩種或兩種以上的外源化學物聯合作用的機制，外源化學物可在ADME過程中交互作用，改變靶器官中外源化學物的濃度；可通過改變靶器官中外源化學物ADME過程，以治療或預防和治療外源化學物中毒。第5頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日第一節毒物的生物膜轉運方式生物膜組成脂質糖蛋白質：結構蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結構：液態鑲嵌雙層結構功能隔離功能生化反應和生命活動的場所內外環境物質交換的屏障第6頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日生物轉運特殊轉運(specialtransport)被動轉運(passivetransport)膜動轉運(cytosis)簡單擴散(simplediffusion)易化擴散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)主動轉運(activetransport)入胞作用(endocytosis)吞噬(phagocytosis)胞飲(pinocytosis)出胞作用(exocytosis)第7頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日一、被動轉運（passivetransport）

（一）簡單擴散1、定義2、條件：①膜兩側存在濃度梯度；②外源化學物有脂溶性；③外源化學物是非解離狀態。3、特點：①不消耗能量；②不需載體；③不受飽和限速和競爭性抑制的影響。4、毒理學意義：簡單擴散是外源化學物在體內生物轉運的主要機理。一般情況下，大部分外源化學物通過簡單擴散進行生物轉運。（二）濾過1、影響因素：外源化學物分子量的大小2、毒理學意義：水及一些溶于水而不溶于脂質的物質，可以通過濾過完成生物轉運過程。第8頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日二、主動轉運（activetransport）1、定義：是外來化合物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。

2、特點：①逆濃度梯度轉運，故消耗一定的代謝能量；②轉運過程需要載體參加；③載體既然是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當化合物濃度達到一定程度時，載體可以飽和，轉運即達到極限；④主動轉運有特異選擇性；⑤同一載體轉運的兩種外源化學物之間可出現競爭性抑制。3、毒理學意義：主動轉運對已吸收的外源化學物在體內的不均勻分布和排泄具有重要意義。第9頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日三、膜動轉運（cytosis）

1、入胞作用（endocytosis）：是將細胞表面的顆粒物轉運入細胞的過程。在胞吞作用中如果被攝入的物質為固體則稱為吞噬，如為液體則為胞飲。2、出胞作用（exocytosis）：是將顆粒物由細胞內運出的過程。胞吞和胞吐是兩種方向相反的過程。第10頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日1、生物轉運的特點：被動轉運順濃度梯度進行，不消耗能量；易化擴散和主動轉運由載體介導，可飽和；主動轉運和膜動轉運消耗能量，并可逆濃度梯度進行。2、影響生物轉運的因素：外源化學物本身的結構、分子量的大小、脂/水分配系數的大小、帶電性、與內源性物質的相似性等。脂/水分配系數(lipid/waterpartitioncoefficient)：化學物在含有脂和水的體系中，在分配達到平衡時在脂相和水相的溶解度比值。生物轉運小結:第11頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日

一、吸收（absorption）的定義：外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內表面的生物膜轉運至血循環的過程。二、吸收的途徑：外源化學物主要通過呼吸道、消化道和皮膚吸收。毒理學實驗中還采用特殊的染毒途徑如腹腔注射、靜脈注射、肌肉注射和皮下注射等。第二節毒物的吸收途徑第12頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日肝臟首過效應（first-passeffect）:外源化學物在從吸收部位轉運到體循環的過程中已開始被消除，此即在胃腸道粘膜、肝和肺的首過效應。首過效應的意義：①可減少經體循環到達靶器官組織的外源化學物數量，或可能減輕毒性效應；②外源化學物在吸收位引起的消化道粘膜、肝和肺的損傷也與首過效應有關。

第13頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日1、經胃腸道吸收：特點：消化道的結構特點影響因素：①外源化學物本身的脂溶性和pKa；②胃腸液的pH值；③胃腸道內食物的量和質、胃腸蠕動和胃排空時間；③胃腸內的消化酶和茵叢的影響。肝腸循環（雙重意義）：①毒理學意義：使外源化學物從腸道排泄的速度顯著減慢，生物半減期延長，毒作用持續時間延長；②生理學意義：可使一些機體需要的化合物被重新利用。第14頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日2、經呼吸道吸收：影響氣態物質經呼吸道吸收的因素：①氣態物質的水溶性；②吸收速度受多種因素影響，主要是肺泡和血液中物質的濃度(分壓)差和血／氣分配系數。血／氣分配系數(blood/gaspartitioncoefficient)：是氣體在呼吸膜兩側的分壓達到動態平衡時，在血液內的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。此系數愈大，氣體愈易被吸收人血液。影響氣溶膠經胃腸道吸收的因素：氣溶膠中顆粒的大小和化學物質的水溶性。第15頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日3、經皮膚吸收：吸收分兩階段：穿透階段和吸收階段。影響因素：①在穿透階段主要有關因素是外源化學物分子量的大小、脂溶性及角質層厚度；②在吸收階段，外源化學物必須具有一定的水溶性才易被吸收；③氣溫、濕度及皮膚損傷也可影響皮膚的吸收；④凡是影響皮膚血流速度和出汗的因素，均可影響經皮膚吸收。不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底4、其它：注射吸收途徑的毒理學意義：不同的吸收途徑會影響化學物進入血中的速度、濃度以及毒效應。第16頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日一、定義：分布(distribution)：指外源化學物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環分散到全身組織器官的過程。不同的外源化學物在體內各器官組織的分布不均勻，研究分布規律，有利于了解外源化學物的靶器官和貯存庫。二、影響分布的因素：組織或器官的血流量、外源化學物的親合力。初始分布主要取決于器官或組織的灌流速率；再分布（redistribution）:

隨時間延長，分布受外源化學物經膜擴散速率和器官組織對其親和力的影響。第三節毒物的分布與貯存第17頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日

三、體內特殊生理屏障⑴血腦屏障(blood-brainbarrier)血腦屏障并非是對毒物的進入中樞神經系統的完全屏障，僅表現為較身體其他多數部位的通透性小。炎癥時可改變其通透性。第18頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日⑵胎盤屏障(placentalbarrier)

關于胎盤屏障是否能夠防止毒物從母體進入胚胎，至今沒有得出明確的結論。相反，有些毒物則可以通過胎盤進入胚胎。如致畸物通過胎盤引起畸形；致癌物也可通過胎盤致癌。第19頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日三、毒物在組織中的貯存：貯存庫（storagedepot）:毒物的蓄積部位。毒理學意義（雙重）：①對急性中毒具有保護作用，減少靶器官中外源化學物的量；②當血漿中的游離性毒物被排除后，貯存庫中的化學物就會釋放進入血液循環，具有潛在危害。第20頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日與血漿蛋白質結合貯存：清蛋白特點：1、血漿蛋白是暫時貯存庫；2、外源化學物與血漿蛋白的結合是可逆的，與血漿中游離型外源化學物形成動態平衡；3、不同的外源化學物與血漿蛋白的結合具有競爭性，結合力更強的外源化學物和取代已被結合的外源化學物，使之成為游離態而顯示毒性。與機體中其他組織成分結合貯存：如肝臟和腎臟、脂肪組織、骨骼組織作為貯存庫第21頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日

一、概念：排泄（excretion）：是外源化學物及其代謝產物向機體外轉運的過程，是生物轉運的最后一個環節。

二、排泄的途徑：1、腎臟排泄：腎小球過濾、腎小管重吸收、腎小管分泌2、經膽汁排泄3、經呼吸道排泄4、其他排泄途徑：乳汁排泄、消化道排泄、汗、淚水等排泄第四節毒物的排泄第22頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日外源化學物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環白蛋白結合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖1外源化學物在體內的動態過程[分布]注：生物膜性屏障第23頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日小結生物轉運的毒理學意義：吸收與毒性：進入體內毒物的量（吸收途徑、吸收部位）分布與毒性：器官組織中毒物的量；毒物分布不均勻，濃集點可能就是靶器官；貯存對急性中毒有保護作用，但是慢性中毒的一個重要條件。排泄與毒性：排出體外毒物的量；肝腸循環可使外源化學物再次吸收，使其在體內停留時間延長，毒性作用增強。第24頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日第五節毒物動力學概念概念：以速率論的觀點出發，用數學模型分析和研究化學毒物在體內吸收、分布、代謝和排泄的過程及其動力學的規律。

目的：1、有助于毒理學研究的設計（如劑量和染毒途徑選擇）；2、通過對暴露、時間依賴性的靶器官劑量與毒作用關系研究，解釋毒作用機制；3、確定有關劑量、分布、代謝和消除的參數，用以進行對動物的危險性評價。第25頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日經典毒物動力學：基本理論是速率論和房室模型（compartmentmodel）。（一）時量曲線（concentration-timecurve）：在染毒后不同時間采血樣，測定血毒物濃度，以血毒物濃度為縱坐標，時間為橫坐標作圖即為毒物濃度時間曲線，簡稱時量曲線，通過曲線可定量地分析毒物在體內動態變化。第26頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日（二）毒物動力學參數及其概念：

1、消除半減期（t1/2）：體內血毒物濃度下降一半所需的時間。

2、曲線下面積（AUC）：指時量曲線下覆蓋的總面積。

3、表觀分布容積（Vd）：在體內達到動態平衡時，根據與體內毒物量血毒物濃度的比值，表示毒物以血毒物濃度計算應占有的體液容積。

4、消除速率常數（Ke）：表示體內消除毒物的快慢，可以單位時間內體內毒物被消除的百分率表示。第27頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日（二）毒物動力學參數及其概念：5、清除率（CL）：

每單位時間多少升血中毒物量被清除。6、生物利用度（F）：生物有效度，是指毒物被機體吸收利用的程度。7、吸收速率常數（Ka）、峰濃度（Cm）、峰時間（Tm）：8、房室概念：第28頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日（三）毒物消除動力學：

一級消除動力學：速率與毒物的濃度成比例。

-dc/dt=kc

特征：1、毒物在任何時間的消除速率與毒物該時間在體內的量成正比；2、血漿濃度的對數值對時間作圖得一直線；3、毒物的半減期恒定，不因染毒劑量高低而變化；4、血漿和其他組織的毒物濃度恒比衰減。

（四）一室和二室開放模型：第29頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日一、生物轉化和毒物代謝酶：生物轉化（biotransformation）：外源化學物在機體內經多種酶催化的代謝轉化。Ⅰ相反應和Ⅱ相反應代謝產物(metabolites)：生物轉化的產物。主要擔負生物轉化的器官是肝臟。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉化能力明顯低于肝臟。生物轉化的意義：水溶性增加、毒性降低代謝解毒(metabolicdetoxication)：經生物轉化大部分外源化學物的代謝產物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應。代謝活化(metabolicactivation)：經生物轉化其毒性被增強的現象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。第四章化學毒物的生物轉化第30頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日生物轉化酶的基本特征：廣泛的底物特異性

某些酶具有多態性具有立體選擇性

有結構酶和誘導酶之分

毒物代謝酶的分布：

肝臟：不同組織對外源化學物生物轉化能力的顯著區別對于解釋化學物損傷的組織特異性具有重要的毒理學意義。內質網（微粒體）或脂質的可溶部分（胞漿）第31頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日二、Ⅰ相反應：

Ⅰ相反應(phaseⅠbiotransformation)指經過氧化、還原和水解等反應使外源化學物暴露或產生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應的底物。第32頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日I相反應的類型氧化反應還原反應水解反應含氮基團還原反應羰基還原反應脫鹵反應含硫基團還原反應硝基還原反應偶氮還原反應N—氧化物還原反應酯類水解反應酰胺類水解反應脂肪族水解脫鹵反應環氧化物水解反應第33頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日氧化反應酯裂解前列腺素合成酶催化的氧化反應微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應微粒體黃素單加氧酶催化的氧化反應非微粒體酶催化的氧化反應醇醛脫氫胺氧化環氧化氧化基團轉移脫烷基S-氧化和N-羥化羥化第34頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日

P-450第35頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日三、Ⅱ相反應：

Ⅱ相反應(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學物與內源性輔因子(結合基團)進行化學結合的反應(conjugation)。第36頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日結合反應的類型：葡糖醛酸結合硫酸結合乙酰化作用甲基化作用谷胱甘肽(GSH)結合氨基酸結合結合酶：UDP-葡糖醛酸轉移酶磺酸轉移酶乙酰基轉移酶甲基轉移酶谷胱甘肽-S-轉移酶酰基轉移酶第37頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日外源化學物代謝酶的誘導

誘導(induction)指有些外源化學物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強。能引起酶誘導的物質稱為誘導劑(inducer)。外源化學物代謝酶的抑制（inhibition）第38頁，共43頁，星期日，2025年，2月5日外源化學物代謝酶的誘導誘導劑對外源化學物代謝和毒作用的影響可有以下幾種：

(1)如果化學物僅經一個途徑代謝，誘導可增加其代謝速率。如該化學物經此途徑代謝解毒，