制藥工藝學本課程是制藥專業的主干課程，希望大家能夠認真學習。參考教材：

1元英進《制藥工藝學》北京：化學工業出版社2007

2趙臨襄《化學制藥工藝學》北京：中國醫藥科技出版社2003第一節制藥工業的發展

制藥工業（pharmaceuticalindustry）的歷史大約70多年，目前全世界制藥企業超過10000家，生產制造5000多種藥物，其中約100家為跨國公司。現代制藥工業的發展可追溯到19和20世紀之交，那時只有4種藥物：洋地黃用于治療各種心血管疾病，奎寧用于治療瘧疾，吐根屬植物提取物（活性成分為生物堿）用于治療痢疾，水銀用于治療梅毒，但當時缺乏安全性和有效性。隨著生物學和有機化學的發展，能人工合成某些藥物，如阿司匹林，從而誕生了化學制藥公司，制藥工業的發展19世紀末成立了Bayer和Hoechst公司。20世紀30年代，制藥工業才開始大發展，發現并能化學合成磺胺類藥物，用于治療細菌性感染。20世紀40年代大規模生產青霉素，建立了很多現代領頭制藥企業，如EliLilly、Wellcome、Glaxo、Roche等。20世紀70年代以后，出現現代生物技術制藥公司。世界制藥行業具有以下特征

（1）并購風云不斷，重組形成更大集團，強強聯合優勢互補，戰略性驅動，企業經營的專業化，企業間的合作。并購數量增加，藥品生產的集中度不斷提高。（2）研發費用持續上升，投入繼續增大，國際10大制藥公司的年均投入占銷售額的16％左右。1個新藥的研發費用約8－10億美元，但新藥批準上市的數目在下降。研發的難度越來越大，新產品是行業的希望。

世界制藥行業具有以下特征（3）重磅炸彈藥物數目持續增加，從1995年到2004年，增長了近4倍。跨國公司更多依賴于重磅炸彈藥物，是企業的主要利潤來源。

（4）生物技術藥物異軍突起。20世紀80年代以前是治療性藥物，20世紀90年代是改善生命質量的藥物，而進入21世紀，將是靶向的蛋白質、多肽和核酸類治療性藥物。

和人類生活休戚相關的，長盛不衰，長期高速發展的工業。以新藥研究與開發為基礎的工業。利潤比較高，專利保護周密，競爭激烈的工業新藥研究開發競爭加劇。

化學制藥工業、中藥工業、生物制藥工業、醫療器械工業、制藥機械工業、醫用材料及醫療用品制造工業、其他工業。制藥行業世界醫藥產業發展趨勢2002年全球藥品藥品市場4000—4060億元銷售額年均增長7%2010年

6800—7200億元今后5年中國平均年復合增長率達到12.4%

全球平均年復合增長率達到8%21世紀藥業三大新興市場天然藥品、生物藥品、非處方藥三分天下

全世界藥品銷售額中國制藥工業的發展

中國制藥工業的發展經歷了從藥店到廠房，再到現代化企業和集團的過程，由于制藥行業的特點，決定了將永遠是不斷重組和兼并的發展過程。中國制藥工業的發展

20世紀20～30年代，上海、廣州是我國近代制藥工業的發祥地，雖得到一定的發展，受到連年的戰爭和帝國主義的控制，人才匱乏、化學工業與機械工業薄弱等因素，制藥工業十分落后。只有少數中小型制藥廠，生產品種少。而且以制劑生產為主，原料藥的制造很少。生產廠規模不大，設備簡陋，資金很少，產品單一。中國制藥工業的發展1949年新中國成立初期，重視醫藥工業的發展，確定了“以發展原料藥為主”的方針。同時，積極發展藥物制劑生產。1951年試制出第一批結晶青霉素，1958年，以生產抗生素為主的華北制藥廠建成投產，抗瘧藥物氯喹、伯喹和乙胺嘧啶相繼合成并投產1960年建成太原制藥廠投產磺胺藥。合霉素、氯霉素、磺胺藥等原料藥生產車間相繼建成投產，擺脫進口局面。生化原料藥胰島素、胃蛋白酶、人造牛黃、膽固醇等相繼生產。中國制藥工業的發展

20世紀60－70年代，半合成抗生素尤其是β-內酰胺類抗生素的研究發展十分迅速，半合成的青霉素類品種增加到十幾種。合成了很多抗瘧疾藥物。甾體工業已發展到相當規模，改進工藝，增加品種，提高產量。在地方病用藥、抗腫瘤藥物、維生素類、心血管類、神經系統藥的合成研究或結構改造上都得到了很大發展

20世紀80年代后，走上了按正規制藥工業管理和發展的道路。

中國制藥工業的現狀1、全國現有醫藥工業生產企業3830家批發企業1.6萬多家藥品零售企業11.6萬多家2、規模小，低水平重復（年營業額超過2000萬元的不足400家）3、技術和管理水平不高，新藥研究開發投入少4、國產藥品市場占有率逐年下降國產藥品市場占有率47%

三資企業藥品占有率30%

進口藥品占有率23%

中國制藥工業的現狀2004年，化學制藥企業2000家左右，其中化學原料藥864家，化學制劑1057家，中藥企業1000多家。在2004年醫藥行業工業總產值中，化學制藥在醫藥工業中保持主導地位。化學制藥占53.81%，中藥制藥占26.86%，生物制藥占6.4%，醫療器械占8.32%，其他占4.62%。

化學原料藥是中國醫藥行業的優勢品種，中國現已成為世界原料藥第二大生產國，青霉素及內酰胺類藥物和維生素的最大生產國和出口國。

醫藥產品結構國際制藥業銷售以專利藥為主體，中國正處于從仿制向創新為主體轉換的關鍵階段。從中國醫藥產業的產品結構看，以占制藥工業55%的化學藥為例，中國具有自主知識產權的創新藥僅占約3%。生產化學原料藥近1500種，總產量80萬噸，位居世界第2。創新藥物研究---發展的必然結果

加大制藥的科研開發投入，研究并擁有自主知識產權的藥物和技術。我國現有常用西藥4000多種，其中97％屬于仿制國外產品或進口藥。化學制藥須從仿制變為創新，擺脫簡單仿制國外產品的局面，建立新藥創制和相關技術創新的機制。第二節新藥研究與開發藥品（drug,medicine,Formulatedmedicine)藥品是用于預防、治療、診斷人的疾病，并制成適合臨床應用劑型，規定有適應證、用法和用量的特殊商品。常用的藥品包括中藥、化學藥品及生物制品，例如中成藥、抗生素、生化藥品、避孕藥、保健藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制劑和診斷藥品等。

新藥未曾在中國境內上市銷售的藥品我國未生產過的藥品已生產的藥品改變給藥途徑，改變適應癥，改變劑型屬于新藥管理我國去年批準的新藥1113個，與同期美國FDA批準的81個新藥相比還是遠遠高出。這并非由于我國在新藥研發上有什么突飛猛進，只不過雙方對新藥的概念有不同定義。在我國，新藥是指我國未生產過的藥品。對于已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥或制成新的復方制劑，也按新藥管理。而美國FDA的新藥申請，則不包括更改劑型等所謂“新藥”。國家藥監局每年批準上萬“新藥”引來哄笑在不久前召開的一次新藥研發高峰論談上，當演講人提到中國食品藥品監管局(SFDA)一年能批上萬個新藥，而美國FDA每年只批幾十個新藥時，臺上臺下不約而同地發出了一陣哄笑。

近年來，國家多次大幅度強行降低藥品價格，企業利潤一縮再縮。而根據有關規定，只有政府定價以外的藥品才由經營者自行定價，因此拿到了“新藥”批文就等于獲得了單獨定價的權力，藥企自然對新藥批文趨之若鶩。新藥批文于是成了具有點石成金效果的寶物。“換湯不換藥”的藥品，一旦得到新藥批文，便可自行定價，較原價翻個幾倍幾十倍，賺個盆滿缽滿。于是一些藥商為了盡快拿到批文，不惜弄虛作假、重金“攻關”。沒有哪個國家像中國一樣有4000多家藥品生產企業，醫藥最發達的美國，也僅僅200多家。這些企業要生存，就要把生產的藥品賣出去。如果審批不通過，企業沒有藥品可賣，那就只能關門。

新藥分類中藥西藥生物制品藥用輔料西藥第一類我國創制的原料藥及其制劑第二類國內國外已批準生產，但未列入一國藥典的原料藥及其制劑第三類西藥復方制劑，中藥復方制劑第四類天然藥物中已知有效單體用合成或半合成方法制取者第五類增加適應癥的藥品新藥研究與開發的主要內容1）原創性新藥研究開發，創制新穎的化學結構的新化學本體（NewChemicalEntityNCE）。2）模仿性（me－too）新藥創制，即在不侵犯別人知識產權的情況下，對新出現的、很成功的突破性新藥進行較大的化學結構改造，尋求作用機理相同或相似，并具有某些優點的新化合物。3）已知藥物的化學結構修飾以及單一對映體或異構體的研究和開發（延伸性研究開發）。4）應用生物技術開發新的生化藥物。5）現有藥物的藥劑學研究開發。6)新技術路線和新工藝的研究開發。

新藥的來源從天然產物中發現新藥從植物中發現新藥

從微生物中發現新藥從植物中發現新藥植物藥理作用有效成分或先導物結構改造產物古柯局部麻醉可卡因普魯卡因顛茄解痙等阿托品溴甲阿托品罌粟鎮痛嗎啡哌替啶金雞納抗瘧奎寧氯喹，伯氨喹青蒿抗瘧青蒿素蒿甲醚，青蒿琥酯鬼臼抗腫瘤鬼臼毒素依托泊甙紅豆杉抗腫瘤紫杉醇多西紫杉古柯可卡因普魯卡因局麻藥，簡化了結構，沒有成癮性，其鹽酸鹽可溶于水

黃花蒿青蒿素黃花蒿青蒿素(3)蒿甲醚(4)，蒿乙醚(5)和蒿琥酯(6)增強抗瘧作用，脂溶性或水溶性好

紅豆杉樹皮紫杉醇紫杉醇在數種紅豆杉屬植物中的含量很低，<0.02%；而且樹皮剝去后不能再生紫杉醇的水溶性（0.03mg/ml）很差，難以制成合適的制劑

中藥八角--莽草酸--達菲中國種植的中藥八角被發現是世界上對抗禽流感的唯一良方。八角又名大茴香，是木蘭科期莽草屬樹的果實，形若星狀，因而得名。八角果實內含莽草酸成分，莽草酸是制造世界上唯一能抑制禽流感藥物達菲的原料。禽流感及達菲禽流感席卷全球人感染死亡率高各國政府高度重視禽流感病毒H1N5型

八角與莽草酸

ShikimicAcid，分子量174.15

分子式C7H10O5；熔點185℃~187℃

旋光度-180°

莽草酸具有有抗炎、鎮痛作用，莽草酸還可作為抗病毒和抗癌藥物中間體。

從微生物中發現新藥Fleming發現青霉素Brotzu發現頭孢菌素硫霉素

從微生物中發現新藥青霉菌

美伐他汀(12)半合成藥物－－辛伐他汀(13)營諾卡菌普伐他汀鈉(14)

從微生物中發現新藥活性強的全合成HMGCoA還原酶抑制劑氟伐他汀鈉,阿托伐他汀鈣

從化工產品中發現新藥從染料中發現磺胺從磺胺藥的副作用發現利尿藥從磺胺藥的副作用發現降糖藥氯喹的合成工藝研究發現抗菌藥從染料中發現磺胺百浪多息磺胺Domagk獲得諾貝爾獎20多個磺胺藥上市開辟了化學治療的新紀元作用機理:抗葉酸代謝

磺胺藥物的副作用

小便中Na+、K+和pH都高于正常值低血糖

從磺胺藥的副作用發現利尿藥尿中Na+、K+和pH高腎碳酸酐酶受到抑制磺酰胺類碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺和雙氯非那胺利尿藥，也可用于青光眼以控制眼內壓

從磺胺藥的副作用發現降糖藥副作用：低血糖

機理：促進胰島釋放胰島素發現：磺酰脲類降糖藥如甲苯磺丁脲

氯喹合成工藝研究發現抗菌藥

副產物22

第一代喹諾酮抗菌藥萘啶酸

諾氟沙星等氟喹諾酮

新藥研發歷程發現活性化合物藥效學毒理學藥代動力學I期臨床II期臨床III期臨床上市臨床前研究

臨床研究

10~15年，2～5億美元

臨床前研究

藥學研究:原料藥和制劑藥理學研究：藥效學，藥物作用機理

毒理學研究：安全藥理學，亞急性毒性，長期毒理學研究，三致（致突變，致畸，致癌）試驗，特殊毒性研究藥物代謝動力學研究：吸收，分布，代謝，排泄

藥學研究:原料藥合成工藝

質量標準穩定性合成工藝新藥的研發是多學科合作的系統工程化學家若不能提供合格樣品，其他專業將是“巧婦難為無米之炊”合成工藝是重中之重,它自始至終貫穿于整個新藥研發過程，乃至上市后的大規模生產合成工藝新藥發現：僅需數mg，對合成方法的要求是簡便易行，注重的是樣品合成的速度和樣品庫的大小以及化學結構的多樣性研發的中期：需數kg，需要深入研究合成工藝，甚至重新設計合成路線，上市：噸位的生產規模，由工廠完成藥學研究:制劑使化合物變為藥物的關鍵

藥物的理化性質如藥物粒徑，密度，晶型，酸堿度，溶解度等

給藥途徑和劑型，生物利用度，制劑的制備工藝

質量標準評價新藥三原則：安全,有效,質量可控有效成分的含量可能存在的雜質:如有關物質，水分，殘留有機溶劑，無機鹽，重金屬等UnitedStatesPharmacopoeiaandNationalFormulary2002,USP25-NF20

中華人民共和國藥典

質量標準新藥的發現:僅要求用核磁共振(NMR)，質譜(MS)和元素分析等方法確證新化合物的結構研發的中期:除了化學結構確證外，還必須按藥典的要求，制訂研究用樣品（藥品）的質量標準草案穩定性影響因素試驗穩定性加速試驗長期穩定性試驗

臨床研究

臨床研究共分四期I期臨床試驗是初步的臨床藥理學人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，提供給藥方案。II期臨床試驗是隨機雙盲對照臨床試驗，對新藥有效性及安全性作出初步評價，確定劑量。Ⅲ期臨床試驗是擴大的臨床試驗，進一步評價新藥的有效性和安全性。Ⅳ期臨床試驗是新藥上市后監測，在廣泛使用條件下觀察療效和不良反應。現代新藥開發，一條漫長的通路發現探索研究充分研究注冊大量候選藥物的合成項目組與計劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開發動物安全性研究篩選健康志愿者研究I期候選藥物測試300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)臨床數據分析R&D之路，有多少能走到最后？臨床前藥理學臨床前安全性數以百萬計篩選藥物想法藥物11-15Years1-2產品發現探索研究充分研究I期015510臨床藥理學與安全性~100開發方法II期III期新藥注冊:政府管理機構和法律美國:FoodandDrugAdministration中國:國家食品和藥品監督管理局

《中華人民共和國藥品管理法》“藥品注冊管理辦法”，2005年5月1日實施新藥注冊藥物臨床研究必須經國家食品和藥品監督管理局批準后才可實施

只有在獲得國家食品和藥品監督管理局頒發的新藥證書和藥品批準文號后，該藥品才可以銷售

某廠欲仿制新藥××××，請你進行初步的文獻調查，你如何開始？

第三節我國制藥工業的展望制藥行業是一個集約化、國際化程度極高的產業。國外公司在中國設立研發機構，并把生產制造中心向中國轉移。中國醫藥市場今后5年內將以15％～20％的速度發展，到2010年將達到240億美元，成為繼美國、日本、德國和法國之后的世界第5大醫藥市場。2020年將達到1200億美元，超過美國成為全球第一大市場。從制藥業各子行業看，未來5～10年期間，我國醫藥市場將繼續保持以化學藥為主，生物技術制藥已經成為制藥行業的新領域，天然提取制藥有很大發展空間。創新藥物研究

加大制藥的科研開發投入，研究并擁有自主知識產權的藥物和技術。我國現有常用西藥4000多種，其中97％屬于仿制國外產品或進口藥。化學制藥須從仿制變為創新，擺脫簡單仿制國外產品的局面，建立新藥創制和相關技術創新的機制。發展方向制藥工藝新技術及其改造

應用現代科學技術改造我國傳統的醫藥工業，使我國制藥行業的經濟實現由速度型向效益型、由粗放型向集約型的根本轉變，用先進的制造技術進行藥物生產。

加強生物技術制藥的研究

改造和構建抗生素、維生素、氨基酸等藥物生產新菌種，提高發酵水平，降低消耗，提高生產效益。把固定化技術與生物轉化相結合，研究大規模半合成抗生素的生產工藝技術，應用現代生產技術生產高效低毒的廣譜抗生素。應用微生物轉化法與酶固定化技術發展氨基酸工業和開發甾體激素，并對現在傳統生產工藝進行改造。手性化合物的研究目前世界上正在開發的新藥中，手性化合物約占70％，正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的藥物中，80%為單一異構體。手性藥物技術、反應合成與分離的耦合、化學與生物技術融合正成為新一代的制藥技術。加強環境保護與質量意識。原料藥的生產的主流將繼續，但要抓住高端原料藥的競爭。研究和推行清潔工藝，推行清潔生產，控制污染總量。提高化學藥物的合成藥水平，特別是提高化工中間體的合成藥技術。為什么一些科研成果只能成為禮品和展品？工藝研究對社會的作用有那些？

第四節

制藥工藝學

制藥工藝學是研究藥物的工業生產過程共性規律及其應用，包括制備原理、工藝路線、質量控制。制藥工藝作為把藥物產品化的一種技術過程，貫穿于藥物研發的整個過程，是現代醫藥行業的關鍵技術領域。制藥工藝是藥物產業化的橋梁與瓶頸，對工藝的研究是加速產業化的一個重要方面。因此，學習掌握制藥工藝學具有重要意義。

制藥工藝的類別根據藥物生產過程，把制藥工藝過程分為4類，生物技術制藥工藝學化學制藥工藝學中藥制藥工藝學制劑工藝學生物技術制藥工藝

以生物體和生物反應過程為基礎，依賴于生物機體或細胞的生長繁殖及其代謝過程，利用工程學原理和方法對實驗室所取得的藥物研究成果進行開發放大，在反應器內進行生物反應合成，進而生產制造出商品化藥物。細胞生長和藥物生產與培養條件之間的相互關系是過程優化的理論基礎。

生物技術制藥工藝分為上下游過程。上游過程是以生物材料為核心，目的在于獲得藥物，包括藥物研發、細胞培養工藝、放大及大規模細胞培養研究等。下游過程是以目標藥物后處理為核心，屬于生物分離過程，包括藥物的提取、分離、精制工藝，藥物產品的檢測及質量保證等。生物制藥技術的學科基礎包括生物化學、分子生物學、免疫學、酶學、細胞生物學、微生物學等多門學科，為藥物表達和分離純化提供方法和原理。中藥制藥工藝，研究中藥制備的操作過程和工藝路線的選擇；藥物制劑工藝，各種制劑的制備工藝及新型制劑的工藝研究。

化學制藥工藝學

化學制藥工藝學是研究藥物合成路線、工藝原理、工業生產過程及實現其最優化的一般途徑和方法的一門科學。

研究對象：合成路線、工藝原理、工業生產過程

化學制藥工業的特點

品種多，更新速度快生產工藝復雜，需要原材料多，且產量不大產品質量要求嚴格大多采用間歇式生產方式原材料和中間體不少是易燃易爆有毒的三廢多，成分復雜，嚴重危害環境化學合成制藥技術發展

全合成制藥

現代制藥工業始于19世紀，染料化學工業的發展和化學治療學說的創立，人們對大量的化工中間體和副產物進行了藥理活性研究，藥物合成突破了仿制和改造天然藥物的范圍，轉向合成與天然產物完全無關的人工合成藥物，如撲熱息痛、磺胺類藥物，開創了化學合成制藥。

20世紀初期，化學藥品大多是在德國。金黃色物質、吖啶類和偶氮染料(Azodyes)抗菌活性的研究，磺胺染料的合成，理化性質和構效關系的研究，總結出了磺胺類藥物的結構與抑菌活性的關系，并由此開發出了數十個臨床應用的磺胺藥。磺胺類藥物的問世在化學合成藥及其臨床治療上具有里程碑的意義，極大地推進了現代醫藥工業的發展。20世紀30年代以后，全合成得到大發展，激素類藥物、維生素C等相繼合成，實現了工業化生產。化學合成制藥技術發展半合成制藥

20世紀60年代新型半合成抗生素工業崛起，獲得了青霉素的母核6-氨基青霉烷酸并研究了半合成青霉素和頭孢菌素C，得到了耐酸、耐酶、對耐藥菌株有效的廣譜青霉素，進入了用化學方法對已有的抗生素進行化學結構改造的新時期，開辟了抗生素研制的新途徑。

20世紀70年代，隨著新的有機合成試劑、新的合成技術、新的化學反應的不斷得到應用，促進了藥物合成的發展，使合成藥物的品種和產量迅速增長，生產規模日益擴大。出現的一系列鈣拮抗劑、血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑和3-羥基-3-甲