大劑量低頻率使用促紅素臨床研究大劑量低頻率使用促紅素臨床研究江西省人民醫院腎內科向允禧

大劑量低頻率使用促紅素臨床研究腎性貧血是慢性腎臟病的重要臨床表現，是慢性腎臟病患者合并心血管并發癥的獨立危險因素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物，在我國，臨床應用已經10余年，不僅應用于血液凈化維持透析治療的患者，而且也應用于非透析的慢性腎臟病患者大劑量低頻率使用促紅素臨床研究CKD透析患者的Hb達標率低上海市透析登記報告2010版大劑量低頻率使用促紅素臨床研究美國透析患者平均每周的EPO用量

每周EPO平均用量為17000-18000IU美國USRDS2010版大劑量低頻率使用促紅素臨床研究NKF-KDOQI指南2006美國大約20%的血液透析患者ESA用量超過30000IU/周大劑量低頻率使用促紅素臨床研究從以上兩個數據可以看出，美國透析患者平均每周的EPO用量17000-18000IU；一部分患者甚至常規應用30000IU/周。中國透析患者平均每周EPO用量為7500IU。（中華醫學會透析網絡登記數據）美國2008年底透析患者平均Hb為11.6g/dL，跟EPO的充分使用有關（2010美國USRDS報告）。因此美國FDA在推薦中提到低劑量一詞，而中國患者每周的用量僅僅是美國的零頭，不存在使用EPO過量的問題。注意低劑量不等于小規格！大劑量低頻率使用促紅素臨床研究原因EPO用量不足鐵缺乏其他原因：包括炎癥性疾病、甲狀旁腺功能亢進癥、纖維性骨炎、鋁中毒、營養不良、血紅蛋白病、惡性腫瘤等等。慢性失血、溶血、脾功能亢進、維生素缺乏、ACEI／ARB的使用、和免疫抑制劑等的使用、EPO抗體介導的純紅細再生障礙性貧血、透析不充分、患者的依從性差是影響臨床療效的重要因素大劑量低頻率使用促紅素臨床研究患者依從性差是影響臨床療效的重要因素美國有4-21%的門診醫囑未得到執行；50%左右醫囑未正確執行。患者所服藥物種類越多依從性越差。用藥不依從的后果：輕者治療無效，重者危及生命；疾病遷延、住院或治療周期延長；耐受性或耐藥性增加；產生對醫療的不信任等。

StraitPhaemaceuticalJournalVol14No.52002大劑量低頻率使用促紅素臨床研究通過降低用藥頻率改善患者依從性是國際用藥趨勢：干擾素胰島素生長激素EPO提高患者依從性的措施大劑量低頻率使用促紅素臨床研究如何快速改善患者的依從性

某患者，目前用促紅素3000IU，每周注射3次， 每年需要注射162次！

如換成10000IU每周1次注射，每年可減少104次注射， 減少痛苦，不必頻繁到醫院，提升生活質量和依從性。大劑量低頻率使用促紅素臨床研究患者喜歡低頻用藥大劑量低頻率使用促紅素臨床研究低頻率用藥的利益大劑量低頻率使用促紅素臨床研究低頻率用藥的疑慮是否能夠維持療效？Hb的波動是否更大？高血壓發生率是否更高？費用是否更高？大劑量低頻率使用促紅素臨床研究(r2=0.9713)皮下注射：T1/2

＝24-79小時

吸收率=劑量依賴（SC）EPO藥代動力學支持低頻率給藥方案JournalofClinicalPharmacology,2004;44:991-1002大劑量低頻率使用促紅素臨床研究 無論是每周3次還是每周1次，血藥濃度都能維持在正常人水平之上＞10-30mU/mlJournalofClinicalPharmacology,2004;44:991-1002EPO藥代動力學支持低頻率給藥方案大劑量低頻率使用促紅素臨床研究國外低頻率用藥的證據---低頻率用藥貫穿CKD貧血治療始終

大劑量低頻率使用促紅素臨床研究1.透析患者每周單次與多次給藥比較針對維持性血液透析患者的多中心、開放、隨機對照研究。NephrolDialTransplant.2008Oct;23(10):3240-6.Epub2008May9.大劑量低頻率使用促紅素臨床研究NephrolDialTransplant.2008Oct;23(10):3240-6.Epub2008May9.試驗設計與分組兩組不需要增加EPO劑量就能夠維持Hb目標值的病人比例沒有統計學差別（P=0.75）。大劑量低頻率使用促紅素臨床研究患者基礎體征兩組患者的性別、年齡、體重、Hb、Hct、鐵蛋白、TSAT、透析時間等都沒有統計學差異。NephrolDialTransplant.2008Oct;23(10):3240-6.Epub2008May9.大劑量低頻率使用促紅素臨床研究兩組治療12周后Hb、Hct無差異NephrolDialTransplant.2008Oct;23(10):3240-6.Epub2008May9.大劑量低頻率使用促紅素臨床研究兩組間EPO的用量無差異NephrolDialTransplant.2008Oct;23(10):3240-6.Epub2008May9.大劑量低頻率使用促紅素臨床研究兩組患者治療12周后血壓無差異NephrolDialTransplant.2008Oct;23(10):3240-6.Epub2008May9.大劑量低頻率使用促紅素臨床研究NephrolDialTransplant.2008Oct;23(10):3240-6.Epub2008May9.兩組不良反應沒有統計學差別大劑量低頻率使用促紅素臨床研究結論1.相同劑量每周1次使用EPO與每周多次的療效和安全性相同；2.每周1次增加了患者的順應性；減少護理時間和醫療費用。NephrolDialTransplant.2008Oct;23(10):3240-6.Epub2008May9.大劑量低頻率使用促紅素臨床研究 背景：

TheCochraneDatabaseofSystematicReviews(CDSR)是高質量的循證醫學證據來源，結論可靠。CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD0038952.ESRD病人EPO給藥頻率的回顧研究大劑量低頻率使用促紅素臨床研究目的：評估不同EPO用藥頻率對貧血糾正、生活質量的影響篩選：收集EPO不同用藥頻率的隨機或準隨機對照研究；亞組分析為HDvsCAPD。比較：①糾正貧血的效果

②

EPO劑量變化

③不良反應發生率CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD0038952.ESRD病人EPO給藥頻率的回顧研究大劑量低頻率使用促紅素臨床研究每周總劑量相當時糾正貧血的效果比較比較1：每周1次vs每周2次

1個試驗：血透病人皮下注射；n＝20；在維持Hb靶值效果上沒有顯著性差異。

2個試驗：n＝40；血透和CAPD病人用藥12周Hb水平無顯著差異。

比較2：每周1次vs每周3次

3個試驗：臨床試驗結束時，兩組Hb水平沒有顯著性差異。

CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD003895大劑量低頻率使用促紅素臨床研究比較1：每周1次vs每周2次 血透病人：每周一次需要EPO稍高（但沒有顯著差異）。 CAPD病人：劑量要求沒有顯著性差異。比較2：每周1次vs每周3次沒有差異。維持相同的Hb值所需EPO的用量比較CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD003895大劑量低頻率使用促紅素臨床研究不良反應CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD003895不良反應發生率與用藥頻率無關大劑量低頻率使用促紅素臨床研究每周總劑量相當時,QW與TIW注射EPO治療效果和不良反應無顯著差異；結果CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD003895大劑量低頻率使用促紅素臨床研究國內低頻率用藥的證據---低頻率用藥貫穿CKD貧血治療始終

大劑量低頻率使用促紅素臨床研究10000IU益比奧每周1次注射治療維持性HD患者腎性貧血對較低初始Hb患者可有效糾正、改善貧血；對較高初始Hb水平的患者可有效維持Hb在靶目標值。具有較高的安全性。

臨床單位：上海地區27家血液透析中心中國臨床藥學雜志2004，13（2）69-72206名患者

男106/女100平均年齡

57.0±15.2原發病分布

CGNCPNDNGouthypertensionINunknownPCKDCTDdrug-induced1.10000IU益比奧QW治療HD患者貧血大劑量低頻率使用促紅素臨床研究結論每周1次10000IU益比奧可提高或維持腹膜透析患者的Hb水平，改善貧血。在較嚴重貧血（Hb<8

g/dL）的腹透患者中，同樣可以安全有效地使用每周1次10000IU益比奧。研究單位：上海3家腹透中心中國臨床藥學雜志2004，13（5）261-264全部病例(n=37)年齡(y)58.115.3性別(M:F)12:25原發病(CGN:DM:other)20:2:15體重(kg)61.411.0初始Hb(g/L)

82.712.5初始HCT(%)

24.73.7臨床資料:2.10000IU益比奧QW治療PD患者貧血大劑量低頻率使用促紅素臨床研究圖8.實驗組與對照組價格/藥效比較試驗組與對照組血紅蛋白每升高1g/L的平均促紅素費用3.10000IU益比奧QW治療HD患者貧血上海長征醫院腎內科大劑量低頻率使用促紅素臨床研究大劑量低頻率使用重組人促紅細胞生成素臨床對照研究

江西省人民醫院腎內科JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011大劑量低頻率使用促紅素臨床研究1資料與方法

1.1病例選擇

所有病例均來自我院2010年接受規律血液透析（HD）治療（每周2-3次）的尿毒癥合并腎性貧血的患者，其中男43例，女17例，平均（57.42±16.75）歲，60例腎性貧血患者隨機分為實驗組和對照組:

實驗組30例（男24例，女6例）原發病為：慢性腎炎13例，糖尿病腎病7例，痛風腎病1例，高血壓腎病9例。

對照組30例(男19例，女11例)原發病為：慢性腎炎16例，糖尿病腎病3例，高血壓腎病9例，多囊腎1例，梗阻性腎病1例。JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011大劑量低頻率使用促紅素臨床研究1.2入選標準

（1）終末期腎衰患者，血肌酐（Scr）≥707μmmol/L，肌酐清除率（Ccr）≤10ml/min；（2）化驗指標均符合Hb≤60～90g/L；（3）試驗前2周內及試驗期內未使用其他rHuEPO制劑且2周內無輸血史。1.3排除標準（1）感染和炎癥（2）慢性活動性出血（3）骨髓病變（4）溶血性貧血（5）嚴重繼發性甲狀旁腺亢進癥及藥物難以控制的高血壓。JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011大劑量低頻率使用促紅素臨床研究1.4給藥劑量及方法實驗組30例

采用促紅素10000IU/支(商品名：益比奧，沈陽三生公司)，皮下注射，1次/周治療.對照組30例

采用促紅素3000IU/支（商品名：雪達升，哈藥集團生物工程有限公司）,皮下注射，3次/周治療.兩組患者治療間期均為12周。

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011大劑量低頻率使用促紅素臨床研究治療期間每4周為一觀察單位，如每月Hb上升多于20g/L或已超過目標值，則:

實驗組每兩周皮下注射10000IU益比奧

對照組3000IU雪達升每周用量減少25%-50%

所有患者治療期間同時均補充鐵劑、葉酸、及相關治療，如果患者的鐵蛋白水平≥800ng/ml或轉鐵蛋白飽和度≥50%，則終止鐵劑補充。

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011大劑量低頻率使用促紅素臨床研究1.5觀察指標：

記錄患者癥狀、生命體征及不良反應，治療前及治療第4、8、12周Hb、Hct、網織紅細胞計數、白細胞、紅細胞、血小板計數，治療前后肝腎功能、電解質、血脂、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度情況（血透患者在透析前采血）。出現的不良事件，并判斷與受試藥物的相關程度，0為肯定無關，1為可能有關，2為可能無關，3為肯定無關，4為無法判斷。

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011大劑量低頻率使用促紅素臨床研究1.6療效判斷標準：分為3級，即顯效、有效、無效

1)顯效：rhEPO治療≤12周后，Hb≥100g/L或較治療前升高≥30g/L；2)有效：Hb較治療前升高≥15g/L，貧血癥狀改善3)無效：Hb較治療前升高≤15g/L，貧血癥狀無明顯改善。

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011大劑量低頻率使用促紅素臨床研究結果

(12周時)實驗組

顯效：16例（53.33％），有效：10例（33.33％），無效：4例（13.33％），總有效率86.67%；對照組

顯效：14例（46.67％），有效：11例（36.67％），無效5例（16.67％），總有效率83.33%。兩組比較X2=0.131，P＞0.05