“精準醫學”時代的腦膠質瘤診治關于“精準醫學”NIH主任Collins是這樣說的……自從“人類基因組計劃”完成后人們進入了“后基因組時代”各種“組學”風起云涌獲取了海量信息——大數據這些大數據還不能很好的服務于提高人類健康水平需要充分的解讀轉化為改善人類健康的知識BigDatatoKnowledge(BD2K)基因測序——“提速降價”“精準醫學”——時不我待一幫人建言獻策Obama怦然心動，說干就干“精準醫學”概念并不新按度數配個眼鏡、按血型輸血等…都屬于精準醫學2011年便開始強調需著力于最新基礎研究成果、技術發展、基因組、蛋白組、代謝組、大數據、數字醫療等等…在臨床的應用“精準醫學”需要的是：開展縝密的研究工作，為精準醫學概念向實際應用轉化提供科學依據吸引最聰明、最能干的多學科人才加入到研究隊伍“精準醫學”的“指導思想”愿景：設立大量旨在激勵創造性開展精準醫學的研究項目，經過縝密的檢驗后，最終形成循證依據，指導臨床近期目標：將精準醫學應用于癌癥治療遠期目標：獲取必備知識，將精準醫學應用于健康與疾病的所有領域“精準醫學”的重要組成部分患者參與；數字醫療；電子技術；基因組學；數據分析舉例說明“精準醫學”是這樣的近期：以NCI的臨床研究為模型，驗證新的腫瘤亞型和治療靶點，并測試靶向治療的有效性舉例說明“精準醫學”是這樣的2018年，這樣處理肺癌患者舉例說明“精準醫學”是這樣的遠期：將精準醫學應用于健康與疾病的所有領域2018年，這樣管理健康舉例說明“精準醫學”是這樣的“精準醫學”是“3D”的獨特的基因情況生物信息分析大數據分析精確對應的治療精準醫學：是這個時代的創新醫學概念，是在醫學實踐中充分考慮患者的基因情況、生活環境和生活方式，對每個患者獨特的疾病特征采取精確對應的預防、診斷、治療和預后監控措施。“精準醫學”的基礎是基因檢測基因檢測的臨床作用風險預測是否易得某種腫瘤？早期篩查現在是否可能有腫瘤?鑒別診斷得的是腫瘤嗎？得的是什么腫瘤？臨床分型腫瘤是什么類型？預后判斷還能活多久？治療效果會好嗎？治療選擇最適合的治療是什么？療效判斷治療起作用了嗎？復發監控腫瘤回來了嗎？80年前醫學將其劃分為“白血病”或者“淋巴瘤”60年前慢性白血病急性白血病白血病前期不活躍的淋巴瘤活躍的淋巴瘤3種白血病2種淋巴瘤100年前人們對白血病的認識僅為“血液疾病”當今38種白血病:Acutemyeloidleukemia(

12types)Acutelymphoblasticleukemia(2types)Acutepromyelocyticleukemia(2types)Acutemonocyticleukemia(2types)Acuteerythroidleukemia(2types)AcutemegakaryoblasticleukemiaAcutemyelomonocyticleukemia(2types)ChronicmyeloidleukemiaChronicmyeloproliferativedisorders(5types)Myelodysplasticsyndromes(6types)Mixedmyeloproliferative/myelodysplasticsyndromes(3types)51種淋巴瘤:MatureB-celllymphomas(14types)MatureT-celllymphomas(15types)Plasmacellneoplasm(3types)Immature(precursor)lymphomas(2types)Hodgkin’slymphoma(5types)Immunodeficiencyassociatedlymphomas(5types)Otherhematolymphoidneoplasms(7types)5年生存率~0%70%

[以白血病為例]基因治療對疾病的精確分型，能提高生存率2001年，世界上第一種小分子靶向抗癌藥物獲批上市，用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（PH+CML）患者，顯著提高患者生存率該類患者使用靶向藥物治療后，五年生存率提高至93%AdaptedfromR.Hehlmann,GermanCMLStudyGroup.針對特定基因改變的靶向藥物療效顯著目前＞70種癌癥藥物需要事先經過基因檢測才可使用>3000余項正在進行的針對不同癌種的靶向抗癌藥物臨床試驗>100種靶向抗癌藥物正處于II/III期臨床試驗研究中進行基因檢測以確定是否能夠獲益于特定藥物治療進行基因檢測能夠發現是否有潛在治療藥物存在相同基因改變的癌癥患者患者可能從同種藥物治療獲益基因檢測在治療方案的選擇中越發重要“精準醫學”時代腦膠質瘤怎么治療……膠質瘤精準治療的理想：找出膠質瘤的特異治療靶點，一擊致命！膠質瘤精準治療的現實：基礎與轉化研究取得較大進展！但臨床治療效果尚無重大進步！瘤膠質瘤治療組合拳膠質瘤精準治療體現在讓每一拳更精準現在能做什么？術前評估更精準：現代影像技術術中定位更精準：微創手術技術病理診斷更精準：基因檢測技術術后放療更精準：精確放療技術綜合治療更精準：局部治療技術術前解剖與功能定位判斷腫瘤的位置、大小等初步判斷腫瘤的惡性程度神經影像腫瘤定位DTIT1T2DWIFA有助于了解腫瘤與神經纖維束的關系DTI右手運動左手運動BOLD-fMRI：血氧水平依賴功能成像了解腫瘤與功能區的關系fMRI：運動術前Broca區術前Wernicke區術后Wernicke區規范了正常漢語語言區的刺激模式明確了運動性與感覺性語言區激活的特點fMRI：語言定量計算神經網絡明確神經腫瘤對高級神經功能網絡的影響計量神經科學：定性到定量術中解剖與功能定位手術中的“GPS”：引導結構與功能定位神經導航融合B超MRIB超術中超聲將功能區成像與導航結合精確定位功能區與腫瘤的關系功能導航術中喚醒麻醉、術中腦皮層電刺激，實時監測和判斷運動、語言、感覺等功能區腦功能核心激活區與病變的安全切除距離為10mm術中功能定位5-ALA熒光素鈉HpD分辨浸潤在腦組織中的腫瘤變不可見為可見！術中腫瘤定位：熒光引導術中MRI與雜交手術室目前腦功能區定位技術均存在一定局限，難以在手術中快速實時定量研究基于腦代謝、血流基于腦電、磁生理fMRIPETSPECT近經外光譜成像腦電圖腦磁圖皮層電刺激事件誘發相關電位空間分辨率高時間分辨率低設備龐大操作復雜時間分辨率高空間分辨率低檢查時間長多光譜腫瘤定位多光譜功能區定位較常規使用光線提供更多信息多光譜術中定位多光譜/偏振光譜成像系統多光譜/偏振光譜成像系統太赫茲是頻率在0.1THz-10THz范圍內的電磁波用于腫瘤成像和波譜分析在顯示腫瘤位置同時檢測其性質太赫茲術中定位反射式太赫茲平臺不同腦腫瘤組織對太赫茲波的吸收強度和吸收峰的差異特征（InVitro）太赫茲術中定位利用差異太赫茲波譜成像可顯示腫瘤邊界，優化了算法（InVitro）太赫茲術中定位a)在體正常腦組織和腦膠質瘤在0.4THz～1.0THz波段的折射率對比；b)在體正常腦組織和腦膠質瘤在0.4THz～1.0THz波段的吸收系數對比（InVivo）在體腦組織與腫瘤組織太赫茲波譜差異太赫茲術中定位腦功能區邊界的太赫茲檢測太赫茲術中定位小鼠體感皮層功能區0.33THz、0.43THz、0.86THz、0.99THz等腦功能區的差異太赫茲波譜太赫茲術中定位《膠質母細胞瘤的影像基因組學》腦膠質瘤的基因檢測臨床試驗證明：多個分子標志與膠質瘤相關膠質瘤的分子分型2016WHO腦膠質瘤分類2016WHO腦膠質瘤分類AndreyKorshunov，etal.ActaNeuropathol

DOI10.1007/s00401-015-1405-4基因檢測指導GBM分子分型及預后預測基因檢測指導GBM分子分型及預后預測AndreyKorshunov，etal.ActaNeuropathol

DOI10.1007/s00401-015-1405-4分子分型預后評價IDH1/2IDHmtIDHwtNOS突變優于野生chr.1p/19qcodel

→少突codel

優于non-codelATRX突變或缺失

→星形突變或缺失優于野生TERTmt

→少突mt

→原發GBM→惡性矛盾：IDHmt組：突變優于野生IDHwt組：野生優于突變TP53mt

→星形起源mt

→繼發GBM三陰性（IDHTERT1p/19q）亞組中野生優于突變基因檢測指導膠質瘤分子分型及預后預測藥物通用名靶點/原理審批狀態/臨床試驗狀態AG-120IDH1抑制劑美國1期臨床試驗中：膽管癌、軟骨肉瘤、神經膠質瘤、晚期實體瘤靶向藥物免疫療法RESISTtrial：針對IDH1R132H的疫苗治療：以IDH為靶點的藥物正在臨床試驗中威羅菲尼為FDA批準的針對V600E的BRAF抑制劑。首個高級別惡性膠質瘤治療成功報告來自一項病例報告，一例兒童多形性膠母細胞瘤（彌漫浸潤性膠質瘤，膠質母細胞瘤IV級）接受分子檢測顯示BRAFV600E突變，威羅菲尼治療有效。Robinsonetal.BMCCancer2014治療：BRAF提示可能的威羅菲尼治療機會Stiefel（右）：女性，68歲，白種人。2014年11月診斷為膠質母細胞瘤IV級。手術后接受持續放化療。未進行基因檢測，需接受心理治療。Anselmo（左）：女性，59歲，白種人。2013年10月診斷為膠質母細胞瘤。手術切除75%腫瘤。術后接受放化療不耐受，1個月后停止。術后樣本立刻針對410個基因異常進行檢測，發現BRAF突變。進入BasketTrial，口服威羅菲尼，持續1年，MRI顯示腫瘤縮小55%。治療：BRAF提示可能的威羅菲尼治療機會ATRX缺失阻斷神經元分化，促進腫瘤形成ATRX缺失抑制膠質瘤的生長與進展端粒復制障礙與DNA損傷效應是ATRX缺失的膠質瘤進展的“限制因素”ATRX缺失的膠質瘤——自帶“罩門”進展與惡變過程中形成“護甲”解除“護甲”將為靶向治療帶來希望！研究工作正在進行腦膠質瘤的術后綜合治療StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.EORTC26981研究

確定了膠質母細胞瘤放、化療的地位替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益同步放化療顯著延長患者的無進展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.同步放化療顯著延長患者的總生存期StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.nengljmed376;11，2017.“精準放療”術前術后16天術后3月術后8月術前術中術后3月術后6月李飛,馮華.中國臨床神經外科雜志,2010術后局部光動力治療顯微手術熒光顯影引導手術光動力治療PDT組PDD組PDT+PDD組白光手術組對照組生存期比較ALA熒光引導顯微手術較白光下顯微手術效果好ALA熒光引導顯微手術+PDT能在不增加成本和負擔的情況下進一步提高療效XiaoH,FengH.ChineseMedical

Journal,2009熒光導航+光動力治療腦膠質瘤的侵襲機制與抗侵襲治療膠質瘤干細胞微環境（GSC-niche）VeeravaguA,etal.StemCellsDev.2008InflammatoryCells???LathiaJD,HeddlestonJM,etal.Cellstemcell.2011腫瘤干細胞微環境YiL,FengH.JNeuroimmunol.2010GAM/Ms

tendtoinfiltrateinhighdensityofGSCs

area(TC：tumorcore;TM：tumormargin;PR：peritumoralregion)腫瘤干細胞微環境GSCsplayedapredominantroleininducingGAM/Msinfiltration腫瘤干細胞微環境YiL,FengH.JNeuroimmunol.2010*****SAL可選擇性地抑制GL261腫瘤干細胞腫瘤干細胞微環境補體C3基因敲除小鼠的成瘤時間最早、腫瘤體積增長最快，裸鼠次之，Balb/c小鼠成瘤時間最晚、腫瘤體積增長最慢LiF，FengH，JCellBiochem，2011免疫微環境缺氧微環境可能促進腫瘤生長和對治療的耐受能力對照HBOACNUHBO+ACNU腫瘤種植后9d行B超檢查腫瘤種植后35d活檢高壓氧治療不會促進腫瘤生長可提高腫瘤對化療的敏感性葉信珍，馮華，中國臨床神經外科雜志，2010缺氧微環境缺氧微環境可促進腫瘤產生ROSHydrogenperoxideLiF，FengH，FreeRadicRes.2011缺氧微環境ROS促進腫瘤侵襲，活化與侵襲相關信號通路缺氧微環境LiF，FengH，FreeRadicRes.2011ROS清除劑可抑制腫瘤侵襲缺氧微環境LiF，FengH，FreeRadicRes.2011促使已分化的膠質瘤細胞逆分化為膠質瘤干細胞缺氧微環境WangP，FengH，WuN,ONCOTARGET，2017細胞外ATP可促進膠質瘤細胞侵襲及遷移100μMATPControl代謝微環境NODCEFDCEF:200mV/mmDuration:120minn=48n=44100μm100μm外加直流電場可誘導膠質瘤細胞定向運動腫瘤所處電場環境膠質瘤所處電場環境可能是腫瘤侵襲的原因之一腫瘤所處電場環境改變治療策略，可能將侵襲到腦組織中的腫瘤“拉回”瘤體或附近，提高治療效果腫瘤所處電場環境腫瘤所處電場環境改變治療策略，可能將侵襲到腦組織中的腫瘤“拉回”瘤體或附近，提高治療效果ElectricFieldTherapyStuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.StuppR,etal.JAMA.2015;314(23):2535-43.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..MethodsandMaterials—DoseescalationinphaseIprogressedthroughthreecohortsuntil2of6patientsexperiencedadoselimitingtoxicity(DLT)oradoseof5mg/kgwasreached.OnceaMTDwasestablished,aone-sidedone-samplelog-ranktestatsignificancelevelof0.1had85%powertodetectamediansurvivaldifference(13.69vs.18.48months)with60deathsovera12monthaccrualperiodandanadditional18monthsoffollow-up.OSandPFSwereestimatedusingtheKaplan-Meiermethod.Purpose—PhaseI:todeterminethemaximumtolerateddose(MTD)ofmotexafingadolinium(MGd)givenconcurrentlywithtemozolomide(TMZ)andradiotherapy(RT)inpatientswithnewlydiagnosedsupratentorialglioblastomamultiforme(GBM).PhaseII:todeterminewhetherthiscombinationimprovedoverallsurvival(OS)andprogression-freesurvival(PFS)inGBMrecursivepartitioninganalysis(RPA)classIII–Vpatientsascomparedtorecentlypublishedhistoricalcontrols.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..Results—InphaseI,24patientswereenrolled.TheMTDestablishedwas5mg/kggivenintravenously5daysaweekforthefirst10RTfractionsthen3timesaweekforthedurationofRT(1).The7patientsenrolledtothethirddoselevelandthe94enrolledtophaseIIreceivedthisdose.Ofthese101patients,87wereeligibleandevaluable.Mediansurvivaltime(MST)is15.6months(95%confidenceinterval[CI]:12.9–17.6),notsignificantlydifferentfromthehistoricalcontrol(p=0.36).MedianPFSis7.6months(95%CI:5.7–9.6).Onepatient(1%)experiencedagrade5possiblyrelatedadverseeventduringtheconcurrentphaseandnoneduringtheadjuvantTMZ.Conclusions—TreatmentwaswelltoleratedbutmedianOSdidnotreachtheprotocolspecifiedimprovementoverthehistoricalcontrol,indicatingthatthecombinationofstandardRTwithTMZandMGddidnotachieveasignificantsurvivaladvantage.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..IntJRadiatOncolBiolPhys.2015April1;91(5):961–967..Conclusions—TreatmentwaswelltoleratedbutmedianOSdidnotreachtheprotocolspecifiedimprovementoverthehistoricalcontrol,indicatingthatthecombinationofstandardRTwithTMZandMGddidnotachieveasignificantsurvivaladvantage.免疫治療待突破的“熱點方向”，美國神經腫瘤年會2015、2016年設立了免疫治療專場1960s---1990sAdjuvantsandCytokines(eg.BCG,IFNandIL-2)1890sstreptococcusWilliamColey,M.D.MilestonesinCancerImmunotherapy201320142015CarlJune,M.D.2012-CAR-TinALL1985---AdoptivecelltransferandtumorvaccinesStevenRosenberg,M.D.,Ph.D.1995-2013ImmuneCheckpointblockadeLiepingChenPh.D.JamesAllison,Ph.D.18981970s19851995/20002005/20092012WhyImmunotherapy?SharmaPandAllisonJP,Cell(2015)Cancerimmunotherapies：

multiplehurdlesandmultipletargetsModifiedbasedonImmunity,2013,39:1HeparanaseCAR-TTCR-TThemostfundamentalquestiontoaskforGlioblastoma:Isbrainanimmuneprivilegesitetoprohibitimmunotherapy?Cancerimmunotherapies：multiplehurdlesandmultipletargets血腦屏障是否腦瘤免疫治療不可逾越的障礙？小分子化合物治療抗原特異性