第三章藥物的構效關系和新藥研發簡介目錄藥物的構效關系01新藥研發簡介02第一節

藥物的構效關系藥物的構效關系藥物的化學結構與活性的關系，簡稱構效關系。根據藥物在體內的作用方式

藥物可以分為結構非特異性藥物數量較少,與化學結構關系不大結構特異性藥物屬于大多數藥物，活性主要還與

藥物化學結構相關藥物藥物的構效關系藥物的化學結構與活性的關系，簡稱構效關系。藥物受體是一種具有立體結構的生物大分子,被受體識別的藥物可以與受體結合，使受體興奮或抑制，引起生化反應、生理反應，達到治療疾病的目的。

一、藥物的基本結構與藥效關系由一個核心的主要骨架結構（母核）與之相連接的基團或片段（藥效團）組成藥物的化學結構藥物類別代表藥物藥效團或基本結構中樞神經系統藥物鎮靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥一、藥物的基本結構與藥效關系常見藥物的藥效團或基本結構二、藥物立體結構與藥效關系分子中原子種類的數量相同，但由于鍵的排列不同，而有不同的三維結構，從而產生異構體幾何異構光學異構構象異構立體因素對藥效的影響二、藥物立體結構與藥效關系幾何異構是由于分子中存在雙鍵、環等剛性或半剛性結構，引起藥物構型不同而產生的。

幾何異構對藥效的影響

二、藥物立體結構與藥效關系幾何異構對藥效的影響

人工合成的反式己烯雌酚中，兩個羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇兩個羥基的距離近似，表現出較強的生理活性。順式己烯雌酚羥基間距離為0.72nm，作用大大減弱。二、藥物立體結構與藥效關系光學異構體對活性的影響

光學異構是由于藥物分子中存在一個或多個手性中心有光學異構體存在而產生不同的光學異構體活性作用完全相同不同的光學異構體活性作用相同，但強度不同不同的光學異構體活性作用不同不同的光學異構體活性作用相反二、藥物立體結構與藥效關系光學異構體對活性的影響

D-(-)-腎上腺素通過下列三個基團與受體在三點結合：氨基苯環及其二個酚羥基側鏈上的醇羥基，而L-異構體只能有兩點結合二、藥物立體結構與藥效關系構象異構對活性的影響

構象異構是由于藥物分子中各原子和基團空間排列的不同形成不同的構象而產生的。二、藥物立體結構與藥效關系構象異構對活性的影響

相同結構，不同構象，作用于不同受體，產生不同活性相同結構，不同構象，一種有活性，一種無活性不同結構，相似構象，具有相同藥理作用三、藥物的理化性質與藥效關系脂水分配系數P是藥物在正辛醇中和水中

分配達到平衡時濃度之比值，即P=CO/C，常用

logP

表示，lgP

值越大親脂性越高，反之，親水性越高。

對藥效影響較大的理化性質主要是溶解度、脂水分配系數和解離度。溶解度及脂水分配系數對藥效的影響解離度對藥效的影響弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子型與非離子型（分子型）分子的比率由解離常數pKa

和介質的pH決定。第二節

新藥研發簡介——昆明衛生職業學院李云飛——貴州工商職業學院譚玲子新藥研發四個階段新藥研發簡介靶點的識別和選擇靶標的優化先導化合物的發現先導化合物的優化新藥研發簡介先導化合物簡稱先導物，是指新發現的對某種靶標和模型呈現明確藥理活性的化合物。有獨特結構的具有一定活性的化合物現代新藥研究的出發點一、先導化合物發現01從天然產物活性成分發現02通過組合化學及高通量篩選發現04通過藥物代謝產物發現03通過現有的藥物發現05從藥物合成的中間體中發現06通過計算機輔助藥物篩選發現08通過偶然事件意外發現07以體內內源性活性物質發現一、先導化合物發現從天然產物活性成分發現天然生物活性物質來源廣泛作為先導物植物動物微生物海洋生物一、先導化合物發現從天然產物活性成分發現天然生物活性物質目前臨床應用的不少藥物是直接從植物中提取到的可直接作為藥物使用良好的先導化合物可發展多種合成和半合成類的藥物一、先導化合物發現從天然產物活性成分發現天然生物活性物質天然生物活性物質的特點新穎的結構類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數結構復雜，作用強度不同一、先導化合物發現從天然產物活性成分發現罌粟鴉片嗎啡一、先導化合物發現從天然產物活性成分發現南美洲古柯普魯卡因（Procaine）一、先導化合物發現從天然產物活性成分發現結構修飾優化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere）從紅豆杉樹皮中分離出的抗癌藥紫杉醇一、先導化合物發現通過組合化學及高通量篩選發現將一些基本小分子通過化學或生物合成的手段，將他們系統的裝配成不同組合，由此得到的大量的具有結構多樣性的化合物分子。一種建立在分子水平和細胞水平的實驗方法，通過自動化操作系統執行試驗過程，以計算機分析處理實驗數據，可以在同一時間檢測數以千萬的樣品。組合化學高通量篩選一、先導化合物發現通過組合化學及高通量篩選發現體內實驗（Invivo）體外實驗（Invitro）高通量篩選（high-throughoutscreening）一、先導化合物發現通過現有的藥物發現藥物的臨床副作用藥物對機體有多種藥理作用用于治療的稱治療作用其他的作用通常稱為毒副作用一、先導化合物發現通過現有的藥物發現藥物的臨床副作用藥物的毒副作用可能對另一種疾病有治療作用可從已知藥物的毒副作用出發找到新藥將毒副作用與治療作用分開而獲得新藥一、先導化合物發現通過現有的藥物發現藥物的臨床副作用如：異煙肼(Isoniazid)是抗結核藥物，臨床發現部分病人服用后出現與結核病人體征

不相符的情緒高漲，這引起了醫學界的注意。經研究后發現是由于異煙肼具有抑制單胺氧化酶的副作用，于是以異煙肼為先導化合物，發展了單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，異丙煙肼是其中一例。一、先導化合物發現通過現有的藥物發現藥物的臨床副作用異丙嗪(Promethazine)

抗過敏藥，研究其構效關系時

發現，將支鏈的異丙基用直鏈的

丙基替代時，抗過敏作用下降，

而精神抑制副作用增強，由此啟

發找到了新的先導化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)異丙嗪（抗過敏藥）氯丙嗪（安定）噻丙胺（支氣管擴張）一、先導化合物發現通過現有的藥物發現老藥新用阿司匹林

使用了一百多年的藥物，在臨床應用過程中發現，長期服用阿司匹林的病人傷口不易愈合，引起流血不止，經研究證實，阿司匹林有抑制血小板凝聚的作用，現在小劑量的阿司匹林用于治療和預防腦血栓。一、先導化合物發現通過現有的藥物發現“Me-too”藥物特指具有自己知識產權的藥物其藥效和同類的突破性的藥物相當以現有的藥物為先導物

進行研究避開“專利”藥物的產權保護的新藥研究比全新結構藥物的創制研究難度低、風險小、成功率高新藥研究的一條重要途徑是由仿制向創制轉軌的捷徑一、先導化合物發現通過現有的藥物發現“Me-too”藥物H2受體拮抗劑類抗潰瘍藥一、先導化合物發現通過藥物代謝產物發現藥物研究的先導物選擇其活化形式避免代謝失活或毒化的結構采用這類先導物，得到優秀的藥物的可能性較大甚至直接得到比原來藥物更好的藥物一、先導化合物發現通過藥物代謝產物發現磺胺類抗菌藥百浪多息（Prontosil）一、先導化合物發現從藥物合成的中間體中發現一些藥物的中間體，由于與目的化合物結構上有相似性，可能具有類似的藥理活性，經過篩選也可成為先導化合物。如D-阿拉伯糖為起始原料，可以得到抗腫瘤藥阿糖胞苷。后來科學家發現中間體的環胞苷不僅具有較強的抗腫瘤作用而且副作用小，而且體內代謝速度比阿糖胞苷慢，作用時間長，現可用于治療各種白血病。一、先導化合物發現通過計算機輔助藥物篩選發現一、先導化合物發現案例分析：卡托普利的發展史1996.2專利權到期19751976198119961976.2申請專利保護1977.9獲得專利保護US40468891981.6獲得FDA認證1975.由美國施貴寶公司開發

一、先導化合物發現以體內內源性活性物質發現 以內源性的神經遞質、受體或酶的底物為初始的先導化合物如以炎癥介質5-羥色胺為先導化合物研發了抗炎藥吲哚美辛如用合成法制取的腎上腺素原是由腎上腺髓質分泌的主要激素。一、先導化合物發現通過偶然事件意外發現1929年，英國醫生Fleming發現青霉素，從此揭開了青霉素研究的序幕。孿藥前藥原理二、先導化合物的優化01生物電子等排020304軟藥05硬藥06定量構效關系方法二、先導化合物的優化生物電子等排 電子等排體生物電子等排體元素周期表中同族元素最外層的電子數目相等，它們的理化性質亦相似具有相似的物理和化學性質，又能產生相似的生物活性的相同價鍵的基團擴大到外層電子數相等的原子、離子或分子有時這也被稱作非經典的電子等排體二、先導化合物的優化生物電子等排 生物電子等排體的分類可相互替代的等排體一價原子和基團類電子等排體F，-NH2,-OH-CH3,-SH二價原子和基團類電子等排體-O-，-S-,-CO2-,-NH-三價原子和基團類電子等排體-CH=,-N=,-P=，-As=環內等排體-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=藥物設計中常用的生物電子等排體二、先導化合物的優化生物電子等排 生物電子等排體原理設計優化先導化合物特點用生物電子等排體替代時，往往可以得到相似的藥理活性。通過藥物設計可以得到新的化學實體或類似物。二、先導化合物的優化生物電子等排 生物電子等排體原理設計優化先導化合物特點用生物電子等排體替代后，可能產生拮抗的作用，常常應用這種原理設計代謝拮抗劑類的藥物用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學性質二、先導化合物的優化前藥原理 藥物分子進入人體要面臨的其中一關就是肝臟，因為要在這里被代謝轉化。或者說“解毒”，被“解毒”的藥物分子多半就沒有了藥理活性，這個效應也被稱為“首過效應”。藥物分子就像沖鋒的士兵，雖然斗志高昂，可是能沖過肝臟的防線，多半也都損兵折將。怎么辦？“潛伏”起來！二、先導化合物的優化前藥原理 泛指一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用，釋出活性物質而發揮藥理作用的化合物。載體連接前藥生物前體制備前藥的一般方法醇類酯、縮醛或縮酮羧酸類酯、伯酰胺、酸酐胺類酰胺、亞胺、偶氮脒類氨基甲酸酯羰基類縮醛二、先導化合物的優化前藥原理 二、先導化合物的優化前藥原理 利用前藥原理，可使先導化合物的藥代動力學性質得到改善，但一般不增加其活性

提高藥物的選擇性

延長藥物作用時間

改善藥物的吸收，提高生物利用度

增加藥物的穩定性

改善藥物的溶解性降低藥物的毒副作用二、先導化合物的優化孿藥指將兩個相同或不同的先導化合物或藥物經共價鍵連接，綴合成的新分子，在體內代謝生成以上兩種藥物而產生協同作用，增強活性或產生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。藥理作用的類型拼合結構的專屬性有效劑量拼合的方式拼合原理二、先導化合物的優化孿藥孿藥設計方法主要有兩種一是將兩個作用類型相同的藥物，或同一藥物的兩個分子，拼合在一起，以產生更強的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動力學性質等等。貝諾酯（Benorilate）二、先導化合物的優化孿藥孿藥設計方法主要有兩種二是將兩個不同藥理作用的藥物拼合在一起，形成孿藥，以產生新的或聯合的作用。二、先導化合物的優化軟藥容易代謝失活的藥物軟藥設計的方法可減少藥物蓄積的副作用使藥物在完成治療作用后，按預先規定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外二、先導化合物的優化軟藥阿曲庫銨在生理pH和體溫下，由于季氮原子的β位上的強吸電子作用，可進行Hof