單片復方制劑

在各國指南中的地位及優化趨勢北京安貞醫院市心防辦高血壓門診楊曉輝啟始聯合用藥的必要性單片復方制劑的益處聯合治療的優化選擇高血壓控制情況并不理想：

我國接受治療的患者75％未達標2006年中國心血管病報告據2006年中國心血管病報告，推算中國目前有2億高血壓患者纈沙坦/氨氯地平復方制劑作為起始治療

降壓療效優于單藥治療p=p<0.05vs.placebo;a=p<0.05vs.氨氯地平;v=p<0.05vs.纈沙坦-30-20-15-10-5-250治療8周后與基線相比的血壓變化值

(mmHg)128128124128安慰劑氨氯地平

5纈沙坦8080/5纈沙坦/氨氯地平?6.8?11.5

p?9.7

p?14.5

pavDBP128128124128N=?6.7?15.1

p?12.9

p?20.8

pavSBP安慰劑氨氯地平

5纈沙坦8080/5纈沙坦/氨氯地平

N=Philippetal.J.Clin.Hypertens.2007;Onlinepublication起始聯合治療

大幅度提高患者血壓控制率DahlofB,etal.Lancet.2002;ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;JuliusS,etal.AmJHypertens.2003;DahlofB,etal.Lancet.2005;JamersonK,etal.BloodPress.2007#RASI/CCB目前血壓控制率最高的大型臨床研究纈沙坦/氫氯噻嗪起始治療快速降壓并達標收縮壓變化值(mmHg)纈沙坦80mgo.d.?纈沙坦160mgo.d.?纈沙坦/氫氯噻嗪160/12.5mgo.d.?***?*?*?

入組時收縮壓/舒張壓>150/90mmHg;?表示起始劑量;代文80、復代文160/12.5逐步加量滴定至代文160和復代文160/25mgo.d.分別在第4周和第2周;-30-25-20-15-10-500123456周對648例高血壓患者為期1年的研究結果#（VELOCITY研究）起始聯合－得到眾多權威指南推薦指南地位描述JNC72003當患者血壓超過正常值20/10mmHg時，可起始聯合治療單片復方制劑有利于降低費用ESH/ESC20072-3級高血壓患者以及總心血管危險因素為高危或極高危的患者，應該采用起始聯合治療單片復方制劑可提高依從性加拿大(CHEP)2009SBP/DBP高于目標20/10mmHg時采用起始聯合治療日本(JSH)2009起始小劑量聯合降壓適用于：2-3級高血壓患者；高危人群，中國20052級以上高血壓為達到目標血壓常需降壓藥聯合治療高血壓低劑量兩種藥物低劑量起始聯合是合理的聯合用藥的地位和重要性單片復方制劑的益處聯合治療的優化選擇單片復方制劑的優勢改善患者的依從性降低醫療成本，減輕社會負擔改善安全性VanWijketal.JHypertens2005;23:2101–7Copyright?2005,withpermissionfromLippincott,WilliamsandWilkins 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10首年處方后年數第1年后，持續使用抗高血壓藥物的百分率（%

）男性女性社區藥房記錄的回顧性、隊列研究（1992－2002，N=2,325）第1年后接受治療的患者中約50%在未來兩年內終止治療抗高血壓治療的依從性差02040608010039%的患者在10年中連續治療22%的患者則會間斷的治療39%的患者始終放棄治療與自由聯合治療相比，復方制劑聯合治療能夠改善患者服藥的依從性固定劑量聯合用藥(n=8,150)處方聯合用藥(n=561)持續性（定義為患者連續治療達12個月）Jacksonetal.ValueHealthSuppl2006;9:A363p<0.0001復方制劑提高治療的依從性依從性不佳是高血壓不能有效控制的主因固定聯合制劑可使：治療簡單化尤其是對那些合并其他心血管危險因素而需要同時服用其他藥物的患者更有意義增強患者的耐受性

復方制劑中各組分劑量較小使用復方制劑可全面降低患者的費用Dickson&Plauschinat.AmJCardiovascDrugs2008;8:45–50NS：差異無顯著性p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001NS南卡羅來納州醫療記錄的回顧性隊列分析研究（1997年至2002年）單片復方制劑的優勢改善患者的依從性降低醫療成本，減輕社會負擔改善安全性采用不同種類降壓藥物聯合的單片復方制劑，機制互補，可以有效的改善藥物安全性*復方制劑藥物劑量通常較低+=潛在的優勢總結：降壓藥物復方制劑vs.處方聯合的優勢復方制劑自由聯合簡化治療+–依從性+–療效++耐受性+*–價格+–劑量調整–+聯合用藥的地位和重要性單片復方制劑的益處聯合治療的優化選擇我國是最早研制降壓復方制劑的國家之一自1964年以來我國自行研制生產了多種復方制劑，如復降片、常藥降壓片、降壓0號等“中國特色”的復方制劑：含2～3種抗高血壓藥（以利血平、肼苯達嗪、氫氯噻嗪為核心），采用1/3-1/8的常規劑量；加入小劑量的鎮靜藥、氯化鉀、維生素，中藥我國的小復方制劑在70-80年代群防群治高血壓病過程中起過重要作用，至今在內地農村或欠發達地區基層醫院仍受到一定程度的歡迎，降壓也確有效果2003JNC7

推薦的聯合治療方案ACEI/CCBACEI/利尿劑ARBs/利尿劑β-阻滯劑/利尿劑中樞降壓藥物/利尿劑不同利尿劑間的聯合JNC-7:以利尿劑為核心的聯合治療2005中國高血壓防治指南推薦的聯合藥物ACEI或ARB

/

CCBACEI或ARB/利尿藥CCB（二氫吡啶）/β受體阻滯劑CCB/利尿劑β受體阻滯劑/利尿劑α受體阻滯劑/β受體阻滯劑

必要時也可用其他組合，包括中樞作用藥如α2受體激動劑、咪噠唑啉受體調節劑，以及ACEI與ARB。2009日本高血壓治療指南中推薦的聯合藥物利尿劑血管緊張素受體阻滯劑

(ARBs)鈣通道阻滯劑血管轉換酶抑制劑β-受體阻滯劑首選聯合使用不經常使用/必要時聯合使用HypertensionResearch2009;32:33-39?2009,TheJapaneseSocietyofHypertension2008澳大利亞指南推薦RASI/CCB聯合基于目前的證據，RASI＋CCB是最有效的聯合治療選擇.au從指南推薦的各類降壓藥物的

適用人群和禁用人群

－－看優化的聯合治療RAS抑制劑和CCB在指南中的適用人群多ACEIARBCCB(二氫吡啶類)噻嗪類利尿劑

-阻滯劑心衰心衰單純收縮期高血壓(老年人)單純收縮期高血壓(老年人)心絞痛左室功能不全心肌梗死后心絞痛心衰心肌梗死后心肌梗死后糖尿病性腎病LVH黑人高血壓心衰糖尿病性腎病蛋白尿/微量白蛋白尿頸動脈/冠狀動脈粥樣硬化快速型心律失常非糖尿病性腎病LVH妊娠青光眼LVH房顫黑人高血壓妊娠頸動脈粥樣硬化代謝綜合征蛋白尿/微量白蛋白尿ACE抑制劑誘發的咳嗽房顫代謝綜合征TaskForceofESH–ESC.JHypertens2007;25:1105–87RAS抑制劑和CCB在指南中的

禁用人群少ACEIARBCCB(二氫吡啶類)利尿劑

-阻滯劑妊娠妊娠心衰腎衰哮喘高鉀血癥高鉀血癥快速型心律失常高鉀血癥2/3級A-V阻滯雙側腎動脈狹窄雙側腎動脈狹窄外周動脈性疾病血管神經性水腫痛風代謝綜合征代謝綜合征運動員/體力勞動者糖耐量異常慢性阻塞性肺病妊娠TaskForceofESH–ESC.JHypertens2007;25:1105–87從循證醫學證據－－看優化的聯合治療ACCOMPLISHASCOTASCOT研究培哚普利/氨氯地平vs.阿替洛爾/芐氟噻嗪活性藥物5年主要終點：非致死性心梗和致死性CHD≥3個CV危險因素(N=19342)ASCOT2005年終點隨訪時間患者人群(N)研究RAS抑制劑＋CCBvs.β受體阻滯劑＋利尿劑RAS抑制劑/CCB聯合治療：

減少終點事件優于β-受體阻滯劑/利尿劑11%-35-30-25-20-15-10-50非致死MI和致死性CHD總冠脈事件總死亡總心血管事件和介入致死/非致死性卒中心血管死亡新發糖尿病腎損害13%10%16%23%24%30%15%********P<0.05DahlofBetal.Lancet.2005;366(9489):895-906高危患者ACCOMPLISH－全新的高血壓研究傳統的高血壓治療措施:初始單藥治療，逐漸加藥至血壓達標ACCOMPLISH:對高血壓高危患者起始用固定復方制劑進行聯合治療特定的聯合治療可以起到除降壓作用外的靶器官保護作用RAS抑制劑/CCB聯合治療：

減少終點事件優于RAS抑制劑/利尿劑JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428至首發CV事件的時間(天)累積事件發生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)貝那普利/HCTZ(n=5744)貝那普利/CCB(n=5762)679552P<0.001.00.02.04.06.08.10.12.14.160200400600800100012001400危險降低20%高危患者主要終點：由三個心血管硬終點和其它三個心血管軟終點組成思考：為什么RAS抑制劑/利尿劑的獲益

不如CCB+ACEI組？？？？選擇了錯誤的利尿劑組間降壓質量出現了顯著差異研究中使用的藥物組合的差異高血壓的利尿治療利尿劑是最古老的降壓藥物之一，經受了時間的考驗利尿劑包括不同的一組藥物利尿劑用于治療高血壓的機制在于其有一定的利鈉作用，而利尿的作用并不是很強氫氯噻嗪與氯噻酮的作用持續時間有較大差異許多利尿劑有其他的特性，可能與其降壓作用以及其他益處有關氯噻酮與氫氯噻嗪盡管也是噻嗪類利尿劑，氯噻酮的降壓強度是HCTZ的1.5-2倍，作用持續時間為24-72小時兩種利尿劑診室血壓的差異不明顯一項應用自動血壓監測，為期8周的小樣本試驗的結果表明：氯噻酮25mg/天分別在降低24小時平均收縮壓和夜間收縮壓方面，優于HCTZ

25mg/天全球范圍廣泛使用噻嗪類利尿劑，不大可能開展與氯噻酮對照的大規模臨床試驗選擇了錯誤的利尿劑？不大可能回答的問題左旋氨氯地平的內皮保護作用

左旋氨氯地平優良的降壓效果和較高的血壓控制達標率可以打破內皮功能障礙和高血壓的惡性因果循環，對于血管內皮細胞的保護和內皮功能的改善具有至關重要的作用。

左旋氨氯地平還具有并不完全依賴于血壓降低的血管內皮功能改善作用。對頸動脈內膜中層厚度的干預作用左旋氨氯地平(2.5-5.0mg)和氨氯地平(5.0-10.0mg)在治療

32周后，均可逆轉高血壓患者的頸總動脈內中膜增厚。中國廠礦醫學2007年6月第20卷第3期對血管內皮功能的影響(n=50)中西醫結合心腦血管病雜志2007年10月第5卷第10期左旋氨氯地平能抑制內皮細胞合成血漿內皮素，

增加NO的分泌，調節ET和NO平衡的功能。SBP=收縮壓；

HCTZ=氫氯噻嗪小時JamersonK.ASHScientificSessions,SanFrancisco,CALate-breakingClinicalTrials.May8,20092年時(ABPM)：

RAS抑制劑/CCBVsRAS抑制劑/利尿劑

貝那普利/氨氯地平(n=288)貝那普利/HCTZ(n=285)2年時平均動態SBP123.9mmHg2年時平均動態SBP122.3mmHg相差1mmHg(p=0.65)RAS阻斷劑與DHP-CCB比較

作用特點改善冠狀動脈的血流儲備抗心絞痛作用改善血管內皮功能改善血管內皮功能抑制反射性交感激活抗動脈粥樣硬化作用改善胰島素敏感性與他汀類有協同作用優勢人群左心室功能減退穩定性冠心病糖尿病RAS阻斷劑

DHP-CCBACCOMPLISH:藥物組合的差異研究中使用的藥物組合的差異

ACEI聯合CCB：最適合的高危患者

ACCOMPLISH入選的患者從ACEI聯合CCB中明顯獲益曾發生過下述三種冠心病事件之一：心梗、不穩定心絞痛住院、冠脈重建中風史、周圍動脈閉塞性疾病60%的患者伴有糖尿病其它：合并慢性腎臟疾病RAS抑制劑聯合CCB

將全面替代RAS抑制劑聯合利尿劑嗎？

RAS抑制劑聯合利尿劑究竟適合

哪些高血壓人群？ADA：糖尿病伴高血壓治療建議糖尿病伴高血壓藥物治療方案必須包括ACEI或ARB，如果一種不能耐受，則用另一種替代若需進一步控制血壓可加用利尿劑：

eGFR≥30ml/min/1.73m2時，加用噻嗪類利尿劑

eGFR<30ml/min/1.73m2時，加用袢利尿劑(C)為降壓達標，常需要多個藥物(≥2個)進行治療(B)DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61應使用ACEI或ARB治療，常與利尿劑合用(A)

高血壓伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，ARB或ACEI可有效延緩腎臟病進展(中)高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ARB可有效延緩腎病進展，優于其他降壓藥物(強)高血壓伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者，ACEI可有效延緩腎病進展，優于其他降壓藥物(強