藥品不良反應監測掌握

藥品不良反應的分類，藥品不良反應關聯性評價依據及方法、藥源性疾病概念、用藥錯誤的分級。熟悉

藥品不良反應監測報告程序、常見藥源性疾病診斷方法與治療、用藥錯誤的防范。了解

常見的藥源性疾病、用藥錯誤的原因、用藥錯誤的處置及報告。第一節藥品不良反應藥品不良反應相關概念1藥品不良反應（adversedrugreaction，ADR）定義：指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。ADR是藥物固有作用和藥物相互作用的結果不包括錯誤用藥、濫用藥物、超劑量用藥、應用偽劣藥品ADR≠醫療事故；ADR≠質量事故；關于不良反應在我國：馬路殺手（以公路交通事故為主）每年“殺害”10萬人，瓦斯殺手（以煤礦礦難為主）每年“殺害”1萬人左右。每年因藥品不良反應住院的病人達250萬，住院病人中，每年約有19.2萬人死于藥品不良反應，藥源性疾病的死亡人數竟是主要傳染病死亡人數的10倍。藥品不良事件（adversedrugevent，ADE）是指藥物治療過程中所發生的任何不幸的醫療衛生事件，而該事件不一定與藥物治療有因果關系。包括：藥品標準缺陷藥品質量問題；藥品不良反應(ADR)；用藥失誤；藥品濫用。藥品不良反應相關概念1嚴重藥品不良反應導致死亡危及生命致癌、致畸、致出生缺陷導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷導致住院或者住院時間延長導致其他重要的醫學事件藥品不良反應相關概念1藥品不良反應相關概念1非預期不良反應注意：此類不良反應在藥品上市前的臨床實驗中未被發現，往往在上市后造成損害。是藥品上市后ADR監測的重要內容。指不良反應的性質和嚴重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或者根據藥物的特性無法預料的不良反應。與劑量有關，是藥理作用過強或藥物相互作用所致；可預測，發生率高，死亡率低；副作用、毒性反應、繼發反應、后遺效應，首劑效應等A型：量變型異常與劑量及藥理作用無關；難預測，發生率低，死亡率高；變態反應、特異質反應等。B型：質變型異常與藥理作用無關，多數在長期用藥后出現；潛伏期長，與用藥沒有明確時間關系，難預測；致癌、致畸、致突變反應等C型：藥品不良反應的分類2蝮蛇抗栓酶導致的皮下出血環丙沙星和諾氟沙星導致的過敏性紫癜藥品不良反應的分類2沙利度胺引起的“海豹肢畸形”。藥品不良反應的分類2藥品不良反應嚴重程度分級評分標準現行ADR嚴重程度分級（標準A）新制定的ADR嚴重程度分級（標準D）計分(分)輕度1級：輕微的藥品不良反應癥狀，停藥后很快好轉，無需治療。1中度2級：造成患者短暫損害，不需要住院或延長住院時間，需要治療或干預，易恢復。2重度3級：造成患者短暫損害，門診患者需住院，住院患者需延長住院時間（7天以上）。34級：造成患者永久性損害（系統和器官的永久性損害，“三致反應”、殘疾等）。45級：對生命有危險（如窒息、休克、昏迷、紫紺等需急救的癥狀）。56級：死亡6藥品不良反應的監測與報告3藥品不良反應監測：是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。

藥物在上市前已經過藥理實驗、毒理實驗、新藥臨床實驗，為何上市后還要進行藥品不良反應監測？實驗設計-toosimple

實驗范圍－toonarrow

實驗人數－toosmall實驗對象－toomiddle

實驗時間－tooshort

藥理實驗、毒理實驗中的實驗對象與人有種屬差異。新藥臨床實驗有局限性：Fivetoo

研究目的單純（僅限于試驗規定的內容）用藥條件控制嚴格病例樣本有限試驗對象選擇范圍有限（不包括特殊人群）研究時間有限、觀察期短藥品不良反應的監測與報告3目的和意義：彌補藥品上市前研究的不足防止嚴重藥害事件的發生、蔓延和重演促進臨床合理用藥為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據促進新藥的研制開發彌補藥品上市前研究的不足——盡早發現非預期不良反應藥品不良反應監測：是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。拜斯亭（西立伐他汀）于1997年上市，1999年進入中國市場。自拜斯亭推入市場后，全世界80多個國家，有超過600萬患者使用該藥。在藥物監測過程中，美國FDA收到31例因拜斯亭引起橫紋肌溶解導致死亡的報告。全球共有52例因服用拜斯亭產生橫紋肌溶解所致的死亡報告。據FDA資料記錄，拜斯亭引起致死性橫紋肌溶解反應顯著多于已經上市的其他同類產品。2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起從全球醫藥市場主動撤出其降膽固醇藥物拜斯亭。案例藥品不良反應的監測與報告3藥品不良反應監測：是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。目的和意義：彌補藥品上市前研究的不足防止嚴重藥害事件的發生、蔓延和重演促進臨床合理用藥為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據促進新藥的研制開發

2006年4月24日起，中山大學附屬第三醫院有患者使用齊齊哈爾第二制藥廠生產的亮菌甲素注射液后出現急性腎衰竭臨床癥狀，該事件中共有65名患者使用了該批次的亮菌甲素注射液，導致11名患者死亡，2人危殆。廣東省藥品檢驗所緊急檢驗查明，該批次亮菌甲素注射液中含有毒有害物質二甘醇，經醫學專家論證，二甘醇是導致此事件的元兇。藥品被緊急召回，避免了事件蔓延。經藥品監管部門聯合公安部門查明，齊二藥廠原輔料采購、質量檢驗管理不善，違規采購、使用二甘醇冒充丙二醇用于生產亮菌甲素注射液，最終導致嚴重后果。案例藥品不良反應的監測與報告3藥品不良反應監測：是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。目的和意義：彌補藥品上市前研究的不足防止嚴重藥害事件的發生、蔓延和重演促進臨床合理用藥為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據促進新藥的研制開發案例頭孢曲松鈉含鈣溶液/藥物合用→肺、腎中出現頭孢曲松-鈣沉淀物→新生兒死亡各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：根據頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時使用時產生的安全性不良事件信息，國家局評價中心確定了配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發生不良事件并導致死亡的病例，所有病例均為新生兒或嬰兒。為保證頭孢曲松鈉的安全使用，國家局決定立即對該品說明書進行修訂。現將有關事宜通知如下：一、頭孢曲松鈉制劑說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或含鈣產品合并用藥有可能導致致死性結局的不良事件。”二、說明書注意事項沒有注明“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有鈣的溶液中使用”的，應當增加該內容。三、請通知轄區內藥品生產企業按照要求盡快修訂說明書和標簽，并將修訂的內容及時通知相關醫療機構、藥品經營企業等單位。相關藥品生產企業還應主動跟蹤頭孢曲松鈉制劑臨床應用的安全性情況，按規定收集不良反應并及時報告。國家食品藥品監督管理局二○○七年二月十五日修改藥品說明書提出風險警示藥品不良反應的監測與報告3藥品不良反應監測：是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。目的和意義：彌補藥品上市前研究的不足防止嚴重藥害事件的發生、蔓延和重演促進臨床合理用藥為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據促進新藥的研制開發案例清熱、解毒控制感染魚腥草注射液→過敏性休克關于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告國食藥監安[2006]218號國家藥品不良反應監測中心病例報告統計表明，使用魚腥草注射液等7個注射劑（見附件）后引起過敏性休克、全身過敏反應、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴重不良反應，已明確顯示該類藥品存在臨床用藥安全隱患。根據《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》的有關規定，國家食品藥品監督管理局決定自通告之日起，在全國范圍內暫停使用魚腥草注射液等7個注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注射劑的各類注冊申請。我局將組織對該類藥品進行再評價。特此通告。國家食品藥品監督管理局二○○六年六月一日食品藥品監管局：暫停使用和審批七個品種注射液暫停該品種→分析、評價藥品不良反應的監測與報告3藥品不良反應監測：是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。目的和意義：彌補藥品上市前研究的不足防止嚴重藥害事件的發生、蔓延和重演促進臨床合理用藥為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據促進新藥的研制開發案例西地那非治療心血管疾病研發目標副作用現在用于治療男性勃起功能障礙藥品不良反應的監測與報告3監測報告系統行政監管機構藥品監督管理部門負責各級衛生行政部門協助參與技術監督機構國家級ADR監測中心省市級以下ADR監測中心藥品不良反應的監測與報告3監測范圍：新藥監測期內（上市5年以內）的國產藥品應當報告該藥品的所有不良反應；其他國產藥品（上市5年以上），報告新的、罕見的、嚴重的不良反應。進口藥品自首次獲準進口之日起5年內，報告該進口藥品的所有不良反應；進口藥品滿5年的，報告新的和嚴重的不良反應。藥品不良反應的監測與報告3監測報告程序：個例藥品不良反應藥品群體不良事件境外發生的嚴重藥品不良反應定期安全性更新報告個例藥品不良反應藥品不良反應的監測與報告3監測報告程序：個例藥品不良反應藥品群體不良事件境外發生的嚴重藥品不良反應定期安全性更新報告藥品群體不良事件：

是指同一藥品在使用過程中，在相對集中的時間、區域內，對一定數量人群的身體健康或者生命安全造成損害或者威脅，需要予以緊急處置的事件。藥品不良反應的監測與報告3監測報告程序：個例藥品不良反應藥品群體不良事件境外發生的嚴重藥品不良反應定期安全性更新報告填寫：《藥品群體不良事件基本信息表》

《藥品不良反應/事件報告表》藥品不良反應的監測與報告3監測報告程序：個例藥品不良反應藥品群體不良事件境外發生的嚴重藥品不良反應定期安全性更新報告報告單位：藥品生產企業報告范圍：本企業進口藥品（有進口批準文號）國產藥品在境外（含港澳臺）上市銷售發生的嚴重ADR報告途徑：在線報告國家ADR監測中心報告時限：獲知之日起30日內其他要求：根據國家ADR監測中心要求，5日內提交原始報告及相關信息藥品不良反應的監測與報告3監測報告程序：個例藥品不良反應藥品群體不良事件境外發生的嚴重藥品不良反應定期安全性更新報告藥品生產企業應當對本企業生產藥品的不良反應報告和監測資料進行定期匯總分析，匯總國內外安全性信息，進行風險和效益評估，撰寫定期安全性更新報告。藥品不良反應的監測與報告3監測報告程序：個例藥品不良反應藥品群體不良事件境外發生的嚴重藥品不良反應定期安全性更新報告

當治療過程中出現藥物不良事件，該事件是否是藥品不良反應？該如何識別？主要是判斷藥物不良事件與藥物治療間是否存在因果關系。如果這種因果關系明確，則藥物不良事件即可被判斷為藥品不良反應。藥品不良反應關聯性評價4藥品不良反應因果關系評定依據1.時間相關性：藥物治療與藥物不良事件的出現在時間上應有合理的先后關系；2.既往報道和評述：是否符合藥物的藥理作用特征，是否是非預期的不良反應。3.去激發反應：在終止藥物治療或減少劑量后繼續觀察和評價反應的強度及持續時間；4.再激發反應：不良反應癥狀消除，用藥后是否再次出現，從而驗證藥物與藥物不良事件是否存在因果關系。5.影響因素甄別：排除藥物以外其他因素造成的可能性。標準肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應類型是是是否否去激發可以改善是是難以判定難以判定否再激發重現是不明不明不明否反應可以用其他因素解釋否否難以判定難以判定是藥品不良反應因果關系評定方法~~半規則法2010年12月9日，某患者因抑郁癥到醫院就診，給予奧氮平2.5mg口服，一天一次。服藥15天后（12月24日）患者雙下肢出現水腫，立即停藥。2011年1月13日電話隨訪，水腫已消失。1.用藥與不良事件的出現有無合理的時間關系？2.反應是否符合該藥已知的不良反應類型？3.停藥或減量后，反應是否消失或減輕？4.再次使用可疑藥物是否再次出現同樣反應？5.反應/事件是否可用其他合用藥的作用、患者的病情進展、其他治療的影響來解釋？√√√××結論：很可能案例標準肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應類型是是是否否去激發可以改善是是難以判定難以判定否再激發重現是不明不明不明否反應可以用其他因素解釋否否難以判定難以判定是藥品不良反應因果關系評定方法~~半規則法患者，女，42歲，因雙膝、踝關節紅腫，行走困難，收入院，后確診為急性風濕性關節炎。

口服阿司匹林4次/天，2g/次，配合強的松治療。當患者服用阿司匹林總量達6g時，突感雙側耳鳴，呈高音調，1h后，聽力逐漸喪失。因未發現引起耳鳴、耳聾的原因，又繼續服用阿司匹林2g。經音叉試驗：雙耳表現為重度感音性耳聾。即停服阿司匹林，靜滴碳酸氫鈉。次日聽力開始好轉，至停藥后第4天完全恢復。思考題

請依據半規則法，判定該患者的耳聾是否是阿司匹林的不良反應？第二節藥源性疾病藥源性疾病（druginduceddisease）指藥物在預防、診斷、治療疾病過程中，因藥物不良反應、藥物相互作用及藥物使用不當引起病理性改變或組織結構損害而出現的各種臨床異常癥狀。不限于正常用法用量；還包括超量、誤服、錯用藥物所造成的損害。參與表演的21位演員中18人因藥致聾聽力殘疾60-80%系藥源性傷害不合理用藥導致耳聾的兒童每年增加3萬人藥源性疾病誘發因素1常見的藥源性疾病2NSAIDs引起的胃腸黏膜糜爛出血、潰瘍異煙肼引起的肝損害、黃疸磺胺類、氨基糖苷類引起的腎損害氯霉素引起的再生障礙性貧血氨基糖苷類引起的耳毒性洋地黃類藥物引起的心臟毒性藥源性胃腸道疾病1藥源性肝臟疾病23藥源性腎臟疾病藥源性血液疾病4藥源性神經疾病5藥源性心血管疾病6藥源性疾病的診斷與治療31藥源性疾病的診斷方法2藥源性疾病的治療①追溯用藥史：②確定用藥時間、用藥劑量與臨床癥狀發生的關系；③詢問用藥過敏史和家族史；④排除藥物以外的因素；⑤致病藥物的確定；⑥必要的實驗室檢查；⑦流行病學的調查。藥源性疾病的診斷與治療31藥源性疾病的診斷方法2藥源性疾病的治療1.及時停藥，去除病因2.加速排泄，延緩吸收減少藥物吸收：催吐、洗胃、導瀉加速藥物排泄：利尿+輸液、人工透析3.應用拮抗劑4.對癥治療案例一：

某醫院醫師在開具電子處方時誤將“阿糖腺苷”點選為“阿糖胞苷”，該用藥錯誤共累及9例兒科患者。大多數患兒在應用阿糖胞苷后的兩三天內相繼出現了嘔吐、腹瀉、發熱等癥狀，部分患兒還出現了白色脂肪粒或紅疹、大便出血等情況。案例二：

王先生因低鉀血癥服用枸櫞酸鉀口服溶液，復診時醫師給王先生處方了氯化鉀緩釋片，并告知每12小時口服2片。回家后，王先生考慮自己曾服用的枸櫞酸鉀口服溶液