?藥品注冊管理方法?及

?中藥注冊管理補充規定?介紹國家食品藥品監督管理局藥品注冊司2021.41提綱第一局部：?藥品注冊管理方法?修訂要點介紹第二局部：?藥品注冊管理方法?附件1“中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求〞主要修訂變化介紹第三局部：?中藥注冊管理補充規定?主要內容介紹2第一局部

?藥品注冊管理方法?修訂要點介紹

3修訂后主要變化4一、嚴格藥品平安的要求，強化全程管理5〔一〕核查的分類1、引入“申報生產研制現場核查〞的概念根據藥品注冊研制的不同階段和順序，藥品注冊現場核查分為：藥物臨床前現場核查藥物臨床現場核查申報生產研制現場核查申報生產研制現場核查：主要是對申報生產注冊申請的樣品試制情況〔“中試〞〕進行現場核查，假設申報生產注冊時藥學、藥理毒理等研究與申報臨床相比有變化的，還應對變化內容進行現場核查。67〔二〕核查檢查范圍的調整1、將仿制藥臨床試驗納入核查范圍增加了省局對仿制藥臨床試驗現場核查的程序和要求。2、將補充申請臨床試驗納入核查范圍增加了省局對補充申請臨床試驗現場核查的程序和要求。3、“增加適應癥注冊申請〞不進行生產現場檢查由于增加適應癥不涉及生產工藝的改變，所以不需要進行生產現場檢查。8〔三〕核查檢查的行政執行主體為保證參與核查檢查各部門、各環節職責分工明確，對各部門的職責進行了明確的表述：國家局總負責、并負責進口藥品和重大案件的有因核查檢查；藥品認證管理中心負責新藥和生物制品的生產現場檢查以及相應的有因檢查；藥審中心負責對藥品審評中發現的問題進行現場核查；省局負責所有品種的現場核查、按新藥程序申報藥品的生產現場檢查、仿制藥和補充申請的生產現場檢查。9二、整合資源,明確責任,強化權利制約,表達公開透明

〔一〕合理配置資源，將局部國家局職能明確委托給省局行使有條件、按事項、分階段、可監控、可收回地進行審評、審批職能的委托〔二〕明確責任分工，強調協調配合國家局、省局〔省所〕藥品注冊司、局藥審中心、中檢所、藥典會、認證管理中心、受理中心10二、整合資源,明確責任,強化權利制約,表達公開透明11三、提高審評審批標準，鼓勵創新，遏制低水平重復〔一〕改“快速審批〞為“特殊審批〞，為創新藥物設置不同的通道，提高審批效率“快速〞與“特殊〞的差異不僅在于時間上，而主要是介入方式，效勞內容與管理通道的不同。具體內容見?藥品注冊特殊審批方法?。備注12〔二〕進一步厘清新藥證書發放范圍將“按新藥管理〞改為“按新藥程序申報〞，并明確“除靶向制劑、緩控釋制劑等特殊劑型外的其他改變劑型但不改變給藥途徑以及增加新適應癥的注冊申請，批準后該藥品不發給新藥證書〞，這意味著只有真正的創新藥才能取得新藥證書，進一步提升了新藥證書的含金量。

三、提高審評審批標準，鼓勵創新，遏制低水平重復13備注三、提高審評審批標準，鼓勵創新，遏制低水平重復14第六十六條監測期內的新藥，國家食品藥品監督管理局不批準其他企業生產、改變劑型和進口。解讀：設置了限制性的條件，同時保護了先進。15備注三、提高審評審批標準，鼓勵創新，遏制低水平重復16新?方法?藥品注冊的申報與審批程序新藥申請程序〔申請臨床、申請生產〕仿制藥申請程序進口藥申請程序補充申請程序再注冊申請程序17新藥申請臨床和申請生產程序的主要變化18仿制藥申請的主要變化強調抽樣的動態性：生產現場檢查與抽樣相結合。強調仿制藥批量生產與其實際生產條件的匹配性。強化生產現場檢查，其結果作為審評審批的重要依據。19第二局部

?藥品注冊管理方法?附件1

“中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求〞

主要修訂變化簡介20中藥、天然藥物范圍界定中藥是指在中國傳統中醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑天然藥物是指在現代醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑21未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。新發現的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。中藥、天然藥物的注冊分類22一、注冊分類修改注冊分類沒有大的變化，僅進行了微調。依據新?方法?內容，明確“注冊分類1～6的品種為新藥，注冊分類7、8按新藥申請程序申報〞。按新?方法?正文，將原注冊分類9“已有國家標準的中藥、天然藥物〞修改為“仿制藥〞。23注冊分類第5類為“未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑〞是指國家藥品標準中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的一類或數類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應占提取物的50％以上〞。所有復方制劑均劃為注冊分類第6類：“未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑〞，其分類調整為：6.1中藥復方制劑；6.2天然藥物復方制劑；6.3中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。2425修改理由：按原?方法?，雖然有6.1類“傳統中藥復方制劑〞這一類，但由于條件太苛刻，近幾年來尚無一個符合要求的品種申報，考慮適當修改相關內容。因為原?方法?6.1和6.2類均為傳統醫藥理論指導下組方的中藥復方制劑，現將兩類合并。此次修改使中藥復方分類更符合中醫理論及其開展規律。為使一些符合中醫用藥傳統的新藥可適當減少一些試驗內容奠定根底。26二、申報資料工程主要變化為了完善“立題目的與依據〞，對所有注冊申請，增加了“劑型的合理性和臨床使用的必需性〞的分析資料要求。為加強生產工藝的符合性和可行性，對所有注冊申請，除提供“生產工藝的研究資料〞外，增加了“生產工藝驗證資料〞的要求。27二、申報資料工程主要變化注冊分類5“未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成分及其制劑〞，增加要求“如有由同類成份組成的已在國內上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑，那么應當與該有效成分進行藥效學及其他方面的比較，以證明其優勢和特點〞。鑒于中藥的復雜性和特殊性，其他要求將在?中藥注冊管理補充規定?中進行具體說明。28三、申報資料工程表及說明對“中藥、天然藥物申報資料工程表〞進行了適當修改；對“說明〞第3項進行了修改。原為：“±〞指可以用文獻綜述代替試驗研究的資料；現修改為：“±〞指可以用文獻綜述代替試驗研究或按規定可減免試驗研究的資料。具體要求在?中藥注冊管理補充規定?中予以說明。29第三局部

?中藥注冊管理補充規定?主要內容介紹30制定?中藥注冊管理補充規定?的必要性31中藥新藥研制的特點和現狀特點有中醫理論指導及長期臨床應用經驗；臨床優勢與特色較突出。問題根底研究薄弱，多成份，作用靶點和機理研究尚不充分；藥材基原、產地、工藝及質量控制因素較為復雜。32中藥新藥注冊管理的主要問題〔一〕中醫藥的優勢與特色還沒有充分表達對臨床有效的古代經典名方傳承不夠中醫臨床證候用藥特點不突出對中藥復方制劑的非臨床藥效學研究要求需調整33中藥新藥注冊管理的主要問題〔二〕對中藥新藥研制的引導缺乏對中藥新適應癥、新的研究成果等創新領域關注不夠對原研發企業的品種保護力度不夠，企業“二次提高〞積極性不高〔三〕對藥材基原、產地對質量的影響和資源可持續利用重視不夠34以新?方法?為依據，細化和明確有關要求，增加可操作性。表達中醫藥特色，遵循中醫藥研究規律，注重繼承，鼓勵創新，促進開展。?補充規定?的宗旨和原那么35起草過程我局由藥品注冊司牽頭、組織有關部門人員和專家成立了專門起草小組，認真梳理相關問題，深入基層開展調研，先后屢次組織召開專題研討會，并廣泛聽取各方面意見，同時上網公開征求意見。國家中醫藥管理局對這項工作給予了積極支持和大力配合。36主要內容

〔一〕進一步明確了中藥注冊宏觀管理的總體要求堅持中藥的研制必須以中醫藥理論為指導，強調臨床實踐根底，突出中醫藥特色。在中藥質量方面，強調藥材基原、產地、關鍵工藝參數等的重要性，保證中藥質量的穩定均一。注重對資源的可持續利用。注重對環境保護的影響?！驳谝粭l、第二條、第四條〕37〔二〕繼承傳統，突出中醫藥特色中醫治病的整體觀及辨證施治是其突出特點，表達在藥物防治疾病上，復方用藥是中醫藥的一大特點。?補充規定?把6.1類中藥復方分類細化為以下三類6.1.1增加“來源于古代經典名方的中藥復方制劑〞的類別；6.1.2增加“主治為證候的中藥復方制劑〞的類別；6.1.3保存“主治為病癥結合的中藥復方制劑〞的類別。381、增加“來源于古代經典名方的中藥復方制劑〞的類別強調臨床應用根底，注重平安性把關。可不再進行臨床前藥效學研究、臨床研究，僅提供非臨床平安性研究資料，直接申報生產；為防止擴大化，將古代經典名方限定了范圍：目前仍在臨床廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢；清代及以前醫籍記載。嚴格納入標準：“一有、三不、三一致〞對說明書進行了相應的限定；古代經典名方目錄由我局協助國家中醫藥管理局共同制定?！驳谄邨l〕392、增加“主治為證候的中藥復方制劑〞的類別中醫證候充分表達了中醫特色，是中醫藥理論研究和臨床研究的重點。主治為證候的中藥復方制劑“是指在中醫藥理論指導下，用于治療中醫證候的中藥復方制劑，也包括治療中醫學的病或病癥的中藥復方制劑〞；對此類復方制劑的組方的合理性和功能主治的標準性和準確性須組織專家審評?！驳诎藯l〕40具有充分的臨床應用資料支持，生產工藝、用法用量與既往臨床應用根本一致的，評價重點在臨床驗證，可減免Ⅱ期臨床研究，直接進行Ⅲ期驗證性研究；生產工藝、用法用量與既往臨床應用不一致的，應采用中醫“證候〞的動物模型進行藥效學研究；如缺乏成熟的“證候〞的模型，鼓勵進行與藥物功能主治相關的主要藥效學試驗；臨床應當進行Ⅱ、Ⅲ期試驗?！驳诎藯l〕414243具有充分的臨床應用資料支持，且生產工藝、用法用量與既往臨床應用根本一致的，可僅提供非臨床平安性試驗資料；臨床研究應當進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。生產工藝、用法用量與既往臨床應用不一致的，應提供非臨床平安性試驗資料，并根據擬定的功能主治〔適應癥〕進行主要藥效學試驗。藥效學研究一般應采用中醫證候的動物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中醫證候動物模型或疾病模型，可進行與功能〔藥理作用〕相關的主要藥效學試驗。臨床研究應當進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。〔第九條〕44嚴把平安關傳統的應用經驗對中藥的平安性、特別是慢性毒性的認識有其局限性，特別是對各臟器的病理改變難以通過臨床經驗觀察到，通過系統的非臨床毒理學評價可彌補臨床對其平安性觀察的缺乏，上述中藥復方制劑要求必須進行臨床前的平安性研究，在平安性上嚴格把關，確保用藥平安。451、鼓勵中藥新藥在新適應癥領域的研發依據?藥品注冊管理方法?第四十五條，對未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑，新發現的藥材及其制劑、用于治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的中藥，用于治療尚無有效治療手段的疾病的中藥可以實行特殊審批。依據中醫藥的特點和臨床應用優勢，依據方法第四十五條第〔四〕款將“治療尚無有效治療手段的疾病的新藥〞增加內涵，解釋為“主治病證未在國家批準的中成藥【功能主治】中收載的新藥〞申請人可提出特殊審批的申請?！驳谌龡l〕〔三〕進一步鼓勵中藥創新462、在鼓勵創新的同時，強調創新的合理性對于有效部位的注冊申請，如已有單味制劑藥品上市且功能主治〔適應癥〕根本一致，應與該單味制劑藥品進行非臨床及臨床比照研究，以說明其優勢與特點。〔第十五條〕對改變已上市藥品劑型、改變生產工藝、在已上市藥品根底上進行處方加減化裁而功能主治根本一致的中藥制劑，需選擇該上市藥品作為陽性對照藥物?！驳谑艞l〕需進行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，應以原劑型、原生產工藝或原給藥途徑為對照進行藥效學試驗〔對照可僅設一個高劑量組〕。〔第十四條〕要求應根據普通制劑的人體藥代動力學參數及臨床實際需要作為其立題依據，防止中藥盲目地研究緩控釋制劑?！驳谑畻l〕473、擴展中藥復方制劑的內涵，促進中藥復方制劑的開展在傳統以中藥飲片〔藥材〕組方的根底上，允許提取物、有效部位、有效成分納入中藥復方制劑的組方中。對無法定標準的中藥材、有效成分、有效部位組方，應單獨建立質量標準，并按照相應的注冊分類要求提供研究資料。對無法定標準的中藥提取物，應建立可控的質量標準，并附于制劑質量標準之后。該提取物不另發批準文號，只能用于該方。〔第五條〕48目前，中藥藥材基原、產地的不一致，成為嚴重影響提高中藥產品質量、有效性和平安性的關鍵問題之一。要求新的中藥注冊申請應明確藥材基原、產地。對于改劑型和仿制藥的注冊申請，鑒于實際操作困難，僅強調了基原的一致性，沒有提出藥材產地一致的要求，今后將隨著藥材市場管理標準化的提高，再制定相應的要求?！驳谒臈l、第十條、第十一條〕〔四〕注重中藥原料來源、生產過程和檢測指標控制，保證質量均一穩定49〔五〕科學合理制定改劑型的有關要求，

表達臨床應用優勢50假設藥材基原、生產工藝〔包括藥材前處理、提取、別離、純化等〕及工藝參數、制劑處方等有所改變，藥用物質根底變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據需要提供藥理毒理研究資料，并應進行不少于100對病例數的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數不少于60對。假設藥材基原……制劑處方等有重大改變，藥用物質根底變化較大，或改劑型后對藥物的吸收利用影響較大的，應提供相關的藥理毒理研究及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗資料。〔第十條〕51〔六〕細化要求，保證仿制藥與

被仿制品種的一致性對中藥仿制藥的注冊申請，強調“仿品種〞而不是“仿標準〞的理念；規定仿制藥應與被仿品種在處方組成、藥材基原、生產工藝過程及工藝參數、制劑處方等方面保持一致性，質量可控性不得低于被仿制品。或者通過臨床試驗來證明與被仿制品種質量的一致性。進行不少于100對病例數的臨床試驗或人體生物等效性研究。〔第十一條〕52〔七〕注重臨床研究，促進臨床研究水平提出了臨床試驗中相關對照藥的選擇原那么，以保證藥品的有效性。在符合倫理學原那么的根底上，提倡中藥新藥臨床試驗采用撫慰劑對照，并提出了選擇陽性藥的原那么?！驳谑艞l〕遵循中藥研制規律合理調整了一些申報要求，如可分階段申報臨床試驗，可以補充申請方式適時調整臨床用藥制劑工藝和規格等。〔第十八條、第二十條〕53規定臨床試驗應采用生產規模的樣品，從而