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文檔簡介
2024嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療指南(完整版)
自嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療中國專家共識(2017年版)頒布
以來,對嗜酸性粒細胞增多癥基于分子學的診斷分型和治療有了許多
新的認知,為了規范我國嗜酸性粒細胞增多癥的臨床診治,由中華醫
學會血液學分會白血病淋巴瘤學組牽頭,參考國際最新診治指南,在廣
泛征求國內專家意見基礎上,最終達成了嗜酸性粒細胞增多癥的診斷
程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則等方面的共識,特制定了本
指南。
一、定義和分類
1.嗜酸性粒細胞增多癥(Eosinophilia):
外周血嗜酸性粒細胞絕對計數>O.5X109/L。
2.高嗜酸性粒細胞增多癥(Hypereosinophilia,HE):
外周血2次檢查(間隔時間>1個月)嗜酸性粒細胞絕對計數>L5X
和(或)骨髓有核細胞計數嗜酸性粒細胞比例)2。%和(或)
病理證實組織嗜酸性粒細胞廣泛浸潤和(或)發現嗜酸性粒細胞顆粒
蛋白顯著沉積(在有或沒有較明顯的組織嗜酸性粒細胞浸潤情況下)。
3.HE的分類:
分為遺傳性(家族性)HE(HEFA)、繼發性(反應性)HE(HER)、
原發性(克隆性/腫瘤性)HE(HEN)和意義未定(特發性)HE(HE.)
四大類。
(1)HEFA:發病機制不明,常見于兒童,有些患者同時伴有免疫缺
陷,無HER和HEN證據。
(2)HER:主要可能原因有:①感染性疾病:寄生蟲、病毒(如HIV、
單純皰疹病毒、HTLV-2)、真菌、細菌、分枝桿菌感染等;②過敏/
變態反應性疾病:如哮喘、特應性皮炎、花粉癥、過敏性胃腸炎等;
③呼吸道疾病:Loeffler綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病等;④心
臟病:熱帶心內膜纖維化、嗜酸性粒細胞性心內膜心肌纖維化或心肌
炎等;⑤皮膚病:特應性皮炎、尊麻疹、濕疹、大皰性類天皰瘡、皰
疹樣皮炎、Gleich綜合征等;⑥結締組織/自身免疫性疾病:炎癥性
腸病、乳糜瀉、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、類風濕性關節炎、系統性
紅斑狼瘡、結節性多動脈炎、結節病、系統性硬化癥、干燥綜合征、
大皰性類天皰瘡、IgG4相關疾病、嗜酸性粒細胞性筋膜炎等;⑦藥物:
阿司匹林、非俗體抗炎藥、抗生素、藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多和
全身癥狀綜合征(DRESS)等;⑧腫瘤:實體瘤、淋巴瘤和急性淋巴
細胞白血病(嗜酸性粒細胞為非克隆性)、系統性肥大細胞增多癥(嗜
酸性粒細胞為非克隆性)等;⑨免疫系統疾病:高IgE綜合征、Omenn
綜合征、Wiskott-Aldrich綜合征、IgA缺乏癥等;⑩其他:急性/慢
性移植物抗宿主病、實體器官排斥反應、木村病等。
(3)HEN:是指嗜酸性粒細胞起源于血液腫瘤克隆,定名為髓系和淋
系腫瘤伴嗜酸性粒細胞增多癥和酪氨酸激酶基因融合
(Myeloid/lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandtyrosine
kinasegenefusions,M/LN-eo-TK)。根據受累基因不同,分為
MLN伴PDGFRA重排、MLN伴PDGFRB重排、MLN伴FGFR1
重排、MLN伴JAK2重排、MLN伴FLT3重排和MLN伴ETV6::
ABL1等6個亞型。
(4)HEUS:查不到上述引起嗜酸性粒細胞增多的原發或繼發原因。
4.HE相關的器官受損:
器官功能受損,伴顯著的組織嗜酸性粒細胞浸澗和(或)發現嗜酸性
粒細胞顆粒蛋白廣泛沉積(在有或沒有較顯著的組織嗜酸性粒細胞浸
潤情況下)且有以下1條及以上:①纖維化(肺、心臟、消化道、皮
膚和其他臟器組織);②血栓形成伴或不伴栓塞;③皮膚(包括黏膜)
紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹;④外周或中樞神經病伴
或不伴慢性或反復神經功能障礙。
5.高嗜酸性粒細胞增多綜合征(Hypereosinophilicsyndrome,
HES):
符合HE診斷標準,同時有HE相關的器官受損且需除外其他可作為
主因導致器官受損的疾病。HES包括:①特發性HES,其中包括可
獨立診斷的淋巴細胞變異性HES(L-HES)(流式細胞術免疫表型分
型證實CD3+、CD4,CD&或CD3>CD4+或CD3\CD4\CD7「
的異常T淋巴細胞);②原發性(腫瘤性)HES;③繼發性(反應性)
HESo
二、診斷程序
通過仔細詢問病史、查體,以及相關實驗室檢查,明確導致嗜酸性粒
細胞增多癥的可能原因,并評價可能的嗜酸性粒細胞相關終末器官受
損或功能異常。
1.詢問病史時應仔細尋問有無過敏性疾病、有無皮疹或淋巴結腫大
史、有無心肺和胃腸道癥狀。有無發熱、盜汗、體重下降、瘙癢和酒
精誘導的疼痛等體質性癥狀。詳細詢問旅游史,特別是有無熱帶地區
旅游史。
2.所有嗜酸性粒細胞增多癥患者均應進行以下常規實驗室檢查:①
全血細胞計數和外周血涂片分類計數;②常規生化檢查,包括肝、腎
功能,電解質和乳酸脫氫酶;③紅細胞沉降率和(或)C反應蛋白;
④血清
3.無癥狀且僅輕至中度嗜酸性粒細胞增多[嗜酸性粒細胞絕對計數在
(0.5?1.5)X109/L]患者,可以暫不進行進一步檢查。
4.有全身癥狀或持續性嗜酸性粒細胞增多(>1.5X109/L),伴或不
伴有可疑器官受損,首先應進行以下檢查,確定或排除繼發原因。
(1)考慮過敏原因:血清IgE,變應原特異的IgE,特異過敏癥的皮
膚針刺試驗。
(2)考慮非過敏性皮膚原因:皮膚活檢。
(3)考慮感染原因:大便寄生蟲和蟲卵鏡檢,可疑感染寄生蟲的血
清學試驗,HIV和HTLV-2。
(4)考慮胃腸道原因:上胃腸道內鏡,小腸鏡或肛腸鏡檢查,血清
淀粉酶,乳糜瀉相關自身抗體的血清學檢測。
(5)考慮結締組織病:抗核抗體(ANA)或抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)
等風濕抗體相關檢查。
(6)考慮血管炎:抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA),HBV>HCV、
HIV、CMV和B19病毒的血清學檢測。
(7)考慮呼吸疾病:影像檢查(如肺部CT),纖維支氣管鏡。
5.無明確繼發原因且嗜酸性粒細胞增多(>1.5X1O9/L)患者,應考
慮血液系統惡性腫瘤伴克隆性嗜酸性粒細胞增多,為確定或排除可能
疾病,應進行以下檢查:①骨髓穿刺涂片分類計數;②骨髓活檢組織
切片病理細胞學分析;③FISH或RT-PCR檢測FIP1L1::PDGFRA
融合基因;④染色體核型分析;⑤血清肥大細胞類胰蛋白酶;⑥T細
胞免疫表型分析±TCR基因重排;⑦如果染色體核型分析顯示累及
4ql2(PDGFRA)、5q31-33(PDGFRB)、8pll-12(FGFR1)、
9p24(JAK2)、9q34(ABL1)、13ql2(FLT3),或其他酪氨酸
激的基因位點的染色體易位,則應采取RT-PCR或RNA測序方法
(RNA-seq)確定相關融合基因。
6.如果有可疑嗜酸性粒細胞增多所致的器官受損,應進行受累器官
的評估。
(1)心臟評估:心電圖、心肌肌鈣蛋白和(或)N-末端原腦鈉肽
(NT-proBNP)測定與超聲心動圖和(或)心臟MRI(在心肌肌鈣
蛋白升高或有心臟損傷的臨床特征情況下)有助于確定是否有心臟受
累和(或)器官損傷。
(2)肺臟評估:肺功能檢查、肺部影像學檢查(如肺HRCT)、纖
維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗有助于確認患者肺部受累。
(3)外周和中樞神經系統評估:確認嗜酸性粒細胞誘導的周圍神經
病變需要做肌電圖和神經活檢。
(4)有耳鼻喉癥狀的患者應進行鼻竇炎、鼻息肉病和感音神經性聽
力損失評估。
(5)確認組織嗜酸性粒細胞增多和嗜酸性粒細胞導致的器官損傷需
做器官活組織檢查(皮膚、肺或肝活組織檢查)并進行免疫組織化學
染色檢查(IHC)o胃腸道受累的患者應做胃、腸鏡檢查和相關黏膜
活組織檢查并做IHC(CD25、CD117和類胰蛋白酶)。確認皮膚受
累伴嗜酸性粒細胞性筋膜炎需做深層皮膚活檢和MRU
(6)不明原因的血栓事件應記錄為一種嗜酸性粒細胞相關的組織損
害。
(7)有終末器官受損的患者,隨訪期間器官功能的監測頻度依據器
官受損的嚴重程度和廣度和(或)嗜酸性粒細胞增多癥的惡變來加以
決定。
三、診斷與鑒別診斷
1.引起繼發性嗜酸性粒細胞增多癥原發病的診斷參考相應診斷標準。
2.M/LN-eo-TK的診斷與分期:
(1)確定疾病的程度:疾病是否累及骨髓、外周血或髓外疾病
(extramedullarydisease,EMD)或均有累及。
(2)疾病分期:根據骨髓和外周血相關檢查,按現有標準確定是慢
性期(chronicphase)還是急變期(blastphase)。慢性期骨微和
外周血可表現為骨髓增殖性腫瘤(MPN)或骨髓增生異常綜合征(腫
瘤)/骨髓增殖性腫瘤[MDS(N)/MPN],伴或不伴有嗜酸性粒細胞
增多,骨髓中也可出現不典型肥大細胞增殖。急變期(原始細胞》
20%)骨髓和外周血可表現為急性髓系白血病(AML)、急性淋巴細
胞白血病(ALL)和混合系別急性白血病(MPAL)o迄今尚無類似
慢性髓性白血病(CML)加速期(骨髓或外周血原始細胞1。%?19%)
的界定。EMD等同為急變期,EMD可表現為髓系肉瘤、T細胞/B
細胞淋巴瘤,或髓系/T或B淋巴細胞混合系別急變期疾病。EMD可
以單獨存在或與骨髓或外周血受累的慢性期或急變期疾病共存,EMD
受累系別可以與骨髓或外周血受累系別不同。
(3)確定骨髓或外周血和EMD受累系別:采用免疫表型分析(流式
細胞術免疫表型分析和/或IHC)確定骨髓或外周血和EMD受累系
別。
3.特發性高嗜酸性粒細胞增多綜合征(iHES)診斷標準:①除外以
下情況:反應性嗜酸性粒細胞增多癥;淋巴細胞變異型嗜酸性粒細胞
增多癥(產生細胞因子,免疫表型異常的T細胞亞群);慢性嗜酸性
粒細胞白血病-非特指(CEL-NOS);WHO標準可確診的髓系腫瘤
(如MDS、MPN、MDS/MPN、AML)伴嗜酸性粒細胞增多;
M/LN-eo-TKo②嗜酸性粒細胞絕對計數>L5X109/L,必須至少持
續6個月,且必須有組織受損。如果沒有組織受損,則診斷特發性高
嗜酸性粒細胞增多癥。
4.iHES與CEL-NOS的鑒別:CEL-NOS歸屬骨髓增殖性腫瘤,可
有非特異性克隆細胞遺傳學或分子異常或原始細胞增加(外周血>2%
或骨髓>5%),骨髓細胞形態有明顯的巨核細胞發育異常,可同時伴
有粒系和(或)紅系發育異常,MF-2或MF-3纖維化。iHES與
CEL-NOS的主要鑒別要點見表lo
表1特發性高嗜酸粒細胞增多蹤介征川心“與慢性嗜酸粒細胞白曲病?作恃指(CEL-NOS)的鑒別診斷要點
iHESCEl^NOS
定義持續嗜酸性位地但增瘋i?.伴啥酸性校加耶反應一件伴哨版性性修UM?1L持續增殖的件掰增破性腫府
性或腫殖性)所致的組織受冊功能不全件也和外《1■摩的細炮v20??.不符合AML診斷標準
外冏血持續的HE(喟酸性粒細胞絕對計帕1510'%且白持續的HE(嗜酸性敕細胞維的計數510'乩且白細胞分
細胞分類計數*酸性粒細胞比例41伊?)類計數噌酸々粒細胞比帕10??)
器官受蝌和(或)功能不全是診斷必備條件非診斷必備條件
無反應性.自以免*4或腫電性疾刷或可導致HE的疾一種伴有克腹性嚕腋性粒加息用殖的1M系腫愉
病的證據
需卷除外情況除外反應件和腫椅nHE.包括淋巴花超變異性HES沒有隘數酸激解病因電合.包括BCR;:ABL1.ETV6::
ABL1.PlXiERzX.PIXiFRB.KiFRI,MK2.FLBli合,不符
合任何AMI..CMML、SM的兌他診斷標Ht
骨黜除喟酸性粒,也增高外.骨齡形態均在正南位里骨IB增生程度堵商伴巨校細胞發自弁常.伴或不伴有包括
嗜酸性粒細IS在內的箕他系別細跑的發育訐常..常有是A
奸堆化以及嗜酸性粒細胞浸潤或
骨韻中的蟆由細膽M5??和(或)外網血境的細胞占2。。
分子遺傳學無分子遺傳充度舁常,可伴有有確定的克/性細眼遺傳學舁常和(或)基因突變
潘頌未定的克庵性造血(CHIP)
注AML:急性的系白,癇;HE:高唔致性粒細胞增多耕;,最好至少持續6個〃.但M于出現器宜報傷功能不全的患者.需婆。即治療.
持續4周或間隔網間為2周的2次可肥就足夠了CEJNOS的診斷:嗜取性粒鍛胞埔多持續時間優選3個/J.在需要治療的患不中,最少I個
月.至少2次
5.M/LN-eo-TK與Ph-likeALL的鑒別:JAK2與其他伴侶基因的
融合,例如t(5;9)(ql4.1;p24.1)/SSBP2::PAX5和PAX5::JAK2
通常是BCR::ABL1樣B-ALL,而不是M/LN-eo-TK,二者的主要
鑒別手段是至少選一個JAK2探針采用FISH方法證實嗜酸性粒細胞
是否有JAK2基因受累,如陽性則診斷M/LN-eo-TK,陰性則診斷
Ph-likeALLo
四、治療
繼發性嗜酸性粒細胞增多癥主要是針對原發病的治療。原發性和特發
性嗜酸性粒細胞增多癥一般以重要器官受累和功能障礙作為主要治療
指征。由于外周血嗜酸性粒細胞絕對計數不一定與終末器官受損呈正
比,因此,如果沒有明確的器官受累和功能障礙,尚無是否需要治療
以及何時開始治療的共識。嗜酸性粒細胞增多癥治療的目的是降低嗜
酸性粒細胞絕對計數和減少嗜酸性粒細胞介導的器官功能受損。
1.緊急處理:
當有嚴重的或致命性器官受累,特別是心臟和肺,應進行緊急處理。
首選靜脈榆注甲潑尼龍1mg.kg1.d1,或口服潑尼松0.5?1.0
mg?kg「?d」。如果極度的嗜酸性粒細胞增多,應同時給予別噤吟醇。
1?2周后逐漸緩慢減量,2?3個月減量至最少維持劑量。
2.M/LN-eo?TK的治療:
(1)PDGFRA和PDGFRB重排患者的治療:慢性期患者首選伊馬
替尼,起始劑量為100mg/d,如療效不佳,可加大劑量至400mg/d,
直至達完全臨床、血液學和分子生物學緩解。檢測外周血細胞計數和
白細胞分類計數,如果有器官受損應同時評估靶器官功能,治療3個
月后進行細胞遺傳和分子學療效評估,如達到完全血液學、細胞遺傳
和分子學緩解,則進入維持治療階段。維持治療方案尚無共識,可繼
續維持原劑量,或改為隔日1次或每周1次給藥,以維持臨床完全緩
解及嗜酸性粒細胞計數在正常范圍。急變期患者采用伊馬替尼(1。。?
400mg/d)聯合原發腫瘤治療方案作為造血干細胞移植(HSCT)
前橋接治療,如果適合HSCT應盡快進行HSCT。已有PDGFRA基
因突變(常見突變為T674I和D842V)和DGFRB基因突變(如
C843G)導致伊馬替尼耐藥的報道。
(2)FGFR1重排患者的治療:首選參加臨床試驗,如無合適臨床試
驗,慢性期患者可選擇培米替尼(pemigatinib)或米味妥林、普納
替尼、奧雷巴替尼,急變期采用培米替尼(pemigatinib)或米味妥
林、普納替尼、奧雷巴替尼聯合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋
接治療,如果適合HSCT應盡快進行HSCT°
(3)ABL1和FLT3重排患者的治療:首選參加臨床試驗,如無合適
臨床試驗,ABL1重排慢性期患者可選擇達沙替尼、尼洛替尼,或阿
西米尼(asciminib)、博舒替尼、伊馬替尼和普納替尼,FLT3重排
患者可選用吉瑞替尼、米味妥林、索拉非里和舒尼替尼,急變期采用
上述藥物聯合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療,如果適合
HSCT應盡快進行HSCTo
(4)JAK2重排
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