青島科技高校老師授課教案

課程名稱：化學制藥工藝學

課程性質：必修

授課老師：吳汝林

老師職稱：高級工程師

授課對象：制藥工程專業

授課時數：32學時

教學日期：2024/2024學年第2學期

采納教材：化學制藥工藝學

授課方式：課堂協助多媒體教學

第一章緒論

本章說明：

1、本章節的教學目的與要求

駕馭化學制藥工藝學探討的內容；

熟識化學制藥工業的特點；

了解化學制藥工業的特征與發展方向。

2、本章授課的主要內容

化學制藥工藝學探討的內容，學習這門學科的重要性，化學制藥工

業與其它化學行業的區分，對目前化學制藥的世界發展動向保證學生

有確定的了解。

通過本門課的學習，學生能建立化學合成藥物探討及生產的方法和

途徑。以典型案例講解，明確化學合成藥物工業化生產的學問，提高

在實際工作中分析問題和解決問題的實力。

3、本章重點：化學制藥工藝學探討的內容及化學制藥工業的特點。

本章難點：新藥研發的步驟和程序。

4、采納多媒體課件協助教學

5、參考教材：

陳建茹主編，化學制藥工藝學北京：醫藥科技出版社1996

王效山王建主編，制藥工藝學北京：科學技術出版社2024

第一節化學制藥工藝學的探討對象和內容

一、什么是化學制藥工藝學

探討化學合成藥物的合成路途，工藝原理，工業生產過程，實現生產過程最優化的

一門科學。

涉及學科：有機化學分析化學物理化學藥物化學藥物合成反應制藥化工過程

及設備，它與其它化工學科及醫學、生物學有著不行分割的聯系。

二、化學制藥工藝學探討的內容

1制定出藥物及其工藝路途（包括仿制藥物和創新藥物）探討方案

依據遴選藥物周密的調查探討如藥理作用

臨床療效

藥物特性

已有的合成路途等

寫出調查報告，并進行信息搜集工作，創建性的設計及選擇出工藝路途。

2開展試驗室工藝探討

對單元反應操作方法工藝技術條件設備要求勞動愛護平安生產及

“三廢”防治等進行考察，進行數據分析整理，完成各項工作指標，最終形成試驗

室工作報告

3中試放大確定生產工藝的工業化生產線

4試生產穩定后制定出該產品的生產工藝規程

三、合成藥物生產特點

1品種多、更新快

2生產工藝困難

3須要的原輔材料多

4產量一般不大，基本上采納間歇生產方式

5產品質量要求嚴格

基本上與其它化學工業有相像的生產特點，但生產工藝更為困難，技術

要求更高，很多原輔材料、中間體又常常是易燃易爆有毒，因此對防火、防爆、平

安生產、勞動愛護及操作方法、工藝流程、設備常有特殊要求，常常是數噸、數十

噸原輔材料才出一噸成品，因此“三廢”處理量大，如何降低“三廢”也是工藝探

討的內容

四、本課程學習應駕馭的內容

駕馭：

1有關化學制藥工業中工藝路途的設計、選擇、改革及其評價方法

2駕馭中試放大、生產工藝規程及平安生產技術的專業學問

3了解化學合成藥物的生產特點、工藝探討技術、反應條件及影響因素的考

察，把理論學問和實踐閱歷結合起來，培育分析和解決醫藥工業生產中實際問題

的實力

4熟識藥廠“三廢”防治的學問

5做到因地制宜，選擇和設計經濟合理的工藝路途及最佳工藝條件，使生產

的產品質量和各項技術經濟指標達到先進水平如新華制藥的PPA生產線，因

技術水平高限制全國市場。并熟識工藝流程和車間工藝設計的學問。

其次節化學制藥工業具備的特點

一、化學制藥工業的特點

1、化學制藥工業是一個以新藥探討與開發為基礎的工業,發展速度快于其它

工業。

新藥探討和開發主要包括以下幾個方面：

（1）、創制新奇的化學結構類型的新化學人體（NCEs）（突破性新藥開發探討）;

（2）、仿照性新藥創制，記載不侵擾別人的專利權的狀況下對勝利的突破性

新藥進行較大的化學結構修飾，獲得新化學本體；

（3）、對已知藥物的化學結構進行修飾（延長性探討開發）：

（4）、應用生物技術開發新的生化藥品；

（5）、現有藥物的藥劑學開發（新輔料、新劑型、新的給藥系統和復方制劑）;

（6）、新技術路途和新工藝的開發。

在審批新藥時——原料藥的生產工藝、質量標準和穩定性都是重要的內容。

2、化學制藥工業是利潤比較高、專利愛護周密，競爭激烈的工業。

國際上愛護新藥的專利法是一種很全面的專利愛護，在專利期內別人無論采納

何種技術路途或生產工藝都不行以進行仿制，也不允許在此專利的基礎上創制新劑

型或新的復方制劑。

1993年1月，我國起先實行新的專利法，對藥品實施專利愛護。熟識各國的

專利制度，駕馭藥品的專利愛護方法，就可運用專利法為新藥探討開發服務，

新藥的開發探討與其他工業產品相比，具有以下幾個顯著特征：

（1）高投入、高風險和長周期

10-15年時間，投入3-5億美元，從10000種化合物中產生。

1990-1996年——日本新藥上市98個,美國62個，中國2個。

（2）通用性強，利潤年回報率高

（3）仿制比較簡潔

二、化學制藥工業在化學工業中地位

1、化學制藥工業發展歷史

三十年頭磺胺藥物問世

四十年頭抗菌素出現，五十年頭激素類藥物應用，六十年頭半合成抗菌素發展

起來

七十年頭新有機合成試劑、新技術、新反應的應用，促進了困難的自然藥物

的合成，使合成藥物的品種和產量快速增長。

近年來醫藥工業發展更快，高效、特效、速效、低毒藥物品種不斷增長，適

應醫藥治療的須要，品種更新速度加快，但探討開發的費用也成倍增長。

受專利愛護的新藥越來越多。

2、占有的地位

化學制藥工業發展速度不僅高于整個工業和化學工業的速度，已成為經濟發達

國家的大產業，也是最具有經濟活力的產業之一。

第三節國內外化學制藥工業發展的特征和趨向

一、國外化學制藥工業發展特征和趨向

當今世界制藥工業的發展動向可以概括為：高技術、高要求、高速度、高集

中，其中主要特征是.....高技術。

1、新藥探討開發競爭激烈

（IX新藥層出不窮，品種更新加快。

如奎諾酮類藥物的發展。

★新藥探討與開發的程序：

①臨床前探討與IND（申請作為臨床探討用新藥）

主要任務是-一系統評價新的候選藥物，確定其是否符合進入人體臨床試驗的

要求。主要在試驗室內進行。

包括藥學探討和病理毒理探討。

藥學探討-一包括新的候選藥物的分析鑒定、質量規格和標準的制訂，劑型的

探討，放大試驗及穩定性探討。

病理毒理探討--包括藥效學探討，病理作用機制的探討，藥代動力學和藥物

代謝的探討。一般藥理學、急性毒性、長期毒性和特殊毒性的探討。

如藥學探討中，藥物的分析鑒定，包括化學結構分析（UV、IR、核磁共振

-—%NMR、”CNUR）、質譜（HS）等。

②臨床探討與NDA（申請作為注冊新藥）

一般分四期進行，我國分三期進行。

第一期……正常健康人身上進行，應進行人體藥代動力學探討，制定出平安給

藥方案。

其次期一一比照治療試驗及擴大對象試驗。

第三期---新藥試產后的平安性視察期。

立題和和選題是新藥探討和開發的基礎

（2）、阿新藥創制難度越來越大，管理部門對藥品的療效和平安性的要求越

來越高，探討開發投資和風險性加大。

（3）、制藥工業作為一個高技術行業，須要高學問含量。

探討人員的的學歷越來越高。

2、巨型企業增多

3、重視科技信息，開展預料及新藥評價工作

國外制藥工業企業的發展更多的依靠獨創創建和專利愛護。為了探討開發出

新品種或先進的生產工藝，信息成為制藥工業企業的中心環節，同時還要不斷為加強

企業的技術管理和新藥評價，確保藥品生產的規范化發展。

二、國內化學制藥工業發展特征和趨向

1、我國的化學制藥工業目前已基本形成了從生產、經營、科研、教化、設計、

質檢等比較配套的工業體系。

2、從仿制國外的合成藥物起先，我國的化學制藥工業已起先向創新化學合成

藥發展，但目前仍處于仿制性開發為主的階段，生產工藝還比較落后，產品質量還

存在確定差距。

3、企業的發展正向大型化和規范化發展，在國際市場上也具有了確定的位置。

4、傳統藥品（中藥）與現代藥品（西藥或化學合成藥）競爭加劇，走中西藥

結合中國特色的發展之路。

★本章思索題：

1、什么是化學制藥工藝學？

化學制藥工藝學探討的內容包括那些方面？合成藥物具有什么樣的特點？

2、新藥探討和開發主要包括那些方面？新藥探討和開發的程序？

什么叫仿照性及突破性新藥研制？

3、闡述我國化學制藥工業的現狀和發展前景

其次章藥物工藝路途的設計和選擇

本章說明

1、本章的教學目的與要求

駕馭化學制藥工藝路途的設計、選擇及評價方法；

熟識光學異構藥物拆分的基本方法；

了解功能團的引入、轉化及不對稱合成的基本原理。

2、本章授課的主要內容

（1）藥物工藝路途的定義，志向藥物的工藝路途，開發合成藥物

應做的打算工作。

（2）藥物工藝路途設計的基本原則，結合已開發藥物對設計藥物

工藝路途的幾種方法進行講解，如類型反應法、分子對稱法、追溯求

源法、模擬類推法等。

（3）光學立體異構藥物進行拆分的基本方法。

（4）如何評價已選擇藥物的工藝路途，結合實際，從合成反應的

類型、步驟、原輔材料供應幾個方面盡心綜合分析。同時分析“平頂

型”和“尖頂型”的優缺點，如何利用“一勺十會”反應。藥物合成總

收率的計算方法。

3、本章重點：駕馭化學合成藥物工藝路途的設計、選擇及評價方

法；光學異構藥物拆分的基本方法。

本章難點：化學工藝路途的設計方法。

4、采納多媒體協助課件教學

5、參考教材

陳建茹主編，化學制藥工藝學北京：醫藥科技出版社1996

王效山王建主編，制藥工藝學北京：科學技術出版社2024

韓長日宋小平，藥物制造技術北京：科學技術文獻出版社

2000

第一節概述

1、什么是藥物的工藝路途

i個合成藥物往往可有多種合成路途，在化學制藥工藝.匕通常將具有工業

生產價值的合成路途稱為該藥物的工藝路途或技術路途。

全合成：由結構較簡潔的化工原料經過一系列化學過程制得的化學合成弱物

半合成：由具有確定基本結構的自然產物經過結構改造而合成制得的化學合成藥

2、設計和選擇藥物工藝路途的依據

在生產上化學合成藥物的工藝路途選擇依據兩方面：技術先進性和經濟合理

性

只有這樣，合成途徑才能適合于工業化生產，最終所得產品質量、收率、成本才

是最合適的。

志向的藥物工藝路途是：

（1）、化學合成途徑簡易，合成路途短；

（2）、需用的原輔料少且易得，并有足夠數量的供應；

（3）、中間體簡潔分別出來，質量符合標準，多步反應能夠實現連續操作；

（4）、可在易于限制的條件下進行制備，如平安、無毒；

（5）、設備條件要求不苛刻；

（6）、“三廢”少，并且簡潔治理；

（7）、操作簡便，經分別、純化易達到藥用標準；

（8）、收率最佳、成本最低、經濟效益最好。

對于老藥：要革新、改造原有路途和方法，以提高勞動生產率，降低消耗和

成本

對于新藥：經過藥理試驗、臨床試用，則需設計或選擇一條適合于工業生產

的工藝路途

新藥創制與生產探討的區分

新藥創制：通過篩選，首先發覺先導化合物，然后合成一系列目標化

合物。合成化合物須要的數量不多，只需數克，以供藥理篩選，合成速度

是主要沖突。起先進入臨床試用階段（探討性新藥，IND）,須要數量也不

多。它只考慮試驗室合成的難易、產品質量、穩定性和藥效凹凸等。

生產探討：療效已通過藥理、臨床等一系列探討所確定，面臨的主要

問題是駕馭確定規模的生產技術，它不僅要考慮化學合成的可能性，更重

要的是必需符合工業生產的要求。

3進行藥物生產工藝路途的設計和選擇，要做好以下方面的打算工作

A首先進行國內外文獻資料的調查探討和論證工作，并寫出文獻總結和生產

探討方案

其內容大致包含五個方面

藥理和臨床試驗的狀況

國內外已經發表的各種合成路途和方法，包括原材料來源、制備等

有關各步化學反應的原理、技術條件、影響因素和操作方法及重要設備的

原輔材料、中間體和產物的理化性質，包括光譜數據、化工常數及各種有

毒物質的毒性作用和防護方法等，如沒有，應列入探討支配

產品質量標準和分析方法以及原輔材料和中間體的規格、精制方法等

B對文獻材料加強綜合分析，不為其條條框框所束縛，擅長發覺問題，勇于提

出設想。主動采納新技術，如生物技術（主要包括基因工程、酶固定化、和厭氧發

酵等），提高化學制藥業的技術水平。

C若為仿制藥品，還應留意專利方面的狀況。

其次節工藝路途的設計

一、藥物工藝路途設計的基本內容

針對已經確定化學結構的藥物或潛在藥物（如IND等），探討如何應用化學合成的理論

和方法，設計出適合其生產的工藝路途。

包括三方面的內容：

1、對具有活性的自然藥物，探討其全合成和半合成路途；

2、對探討出的具有臨床應用價值的藥物，剛好申請專利和合成方法探討，拿到

新藥證書后，盡快進入規?；a；

3、對引進或正在生產的藥物，為降低成本或提高產品質量，在工藝上進行改進

和革新。

藥物工藝路途設計的基本原則與途徑

采納有機合成的方法，即從剖析藥物的化學結構入手，

然后針對化學結構特點考慮其合成方法。同時對藥物發覺過

程、化學結構測定中的一些有關資料及前人的探討狀況作必

要的調查探討。

藥物結構剖析原則

1分清主要部分（主環）與次要部分（側鏈），基本骨架與功能基,

以及它們之間的結合狀況，找出易拆鍵部位

2考慮主環的形成方法，基本碳架的組合方式，功能基和側鏈的形

成方法與引入依次

3系手征性藥物，需考慮其立體構型和不對稱合成等

二、幾種藥物工藝路途設計方法介紹

第一利用類型反應法

1什么是類型反應法一般系指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行

藥物合成設計的方法，如功能基形成的單元反應（功能

基的形成、轉換和愛護合成反應）和特殊反應（人名反

應），以及各類物質的通用合成方法等

A格氏反應：格氏試劑和醛、酮、酯的加成反應

格氏試劑：結構式為RMgX（c與第H、第HI族原子MgBAl形成具

有極性的共價鍵）醛酮能與格氏試劑反應形成多

級醇

B傅一克反應：苯環上發生的烷基化、酰基化反應

C鹵化反應：有機化合物中氫被鹵素取代的反應（一X）

2本方法的適用范圍

適合于有明顯結構特點及功能基結構特點的化合物。

例①抗真菌藥物克霉嗖的合成

克霉哇（Clotrimazole）（I）

------是鄰氯代三苯甲基咪喋類化合物，分子中的C-N鍵是一個易拆建

部位，它可由咪嚏的亞胺基與氯烷通過烷基化反應形成。

可由鄰氯苯基一二苯基氯代甲烷（II）與咪哇（III）通過脫氯化氫縮合制得：

中間體（n）的合成是關健，

此中間體文獻報道的合成途徑：用鄰氯苯甲酸已酯（IV）+溟苯進行格氏反應一叔醉

（V）,再經用二氯亞碉氯化制得到（n）。

ClCl

此法優點：產品質量好

缺點：這條工藝路途中應用Grignard試劑，要求高度無水操作，原

材料和溶劑質量要求嚴格，需平安措施，使生產受到限制。

利用類型反應法可以設計以下合成路途-一

A參考四氯化玻與苯通過氟一克反應一三苯基氯甲烷（VI）的類型反應法，

AICI3

CCI4+3c6H6(C微acci

設計了如下合成路途：

用鄰氯苯基三氯甲烷的合成路途

用鄰氯甲苯在五氧化磷催化作用下用氯氣氯化制得化合物（VD,進而利用

敘一克反應制得中間體（II）

,ci,早〉氏

（1）（1）

此法優點：路途間捷，收率良好，原料來源也便利。

缺點：由氯代甲苯制造鄰氯代苯基三氯甲烷（VII）的氯化一步，不僅氯化

溫度高（180℃），而且氯化尾氣中未反應的氯氣含量也高，消耗大大超過理論量，并

需實行平安措施處理尾氣，增加了成本。

B以鄰氯苯甲酸為原料的工藝路途

經過二次氯化和二次筑一克反應制備出關健中間體（II）

（I>

此法優點：條件緩和，原材料易得，收率較高，四步總收率為理論量的60%,成

本也較低，更加適合于工業化生產。

缺點：合成步驟較長。

其次追溯求源法（又稱倒推法或逆向合成分析）

一什么是追溯求源法

——從最終產品的化學結構動身，將其合成過程一步一步的往前推導和演繹

其步驟如下

最終產品的化學結構

I

首先考慮藥物最終一個結合點

I

考慮前一步的中間體（前驅物質）

I

這步中間體經過什么反應制得

不斷逆向切斷、連接、添加、消退、重排和功能基互換等

I

直制追溯到最終一步前驅物質（即起始原料）為止

起始原料一一一應當是易于得到、價格合理的化工原料、中間體、副產物或自然化合

物.

二追溯求源法的適用范圍

有機化合物中具有碳原子一雜原子鍵的結構，如C-N,C-O,C-S鍵等

i

上述鍵比C—C鍵簡潔拆開

從這些易拆鍵入手，選擇結合點，然后追溯求源最終達到已知的簡潔的起

始原料，進而設計出藥物的合成路途。

三實例分析

咪期苯服的合成

?分析及推導合成路途：

?（1）、咪陛基團可由-CN基團轉化；

?2（）、-NH-CO-NH-可由-NH腺化而來：

?（3）、最終推出反應的起初原料為間氨基苯甲精

CN

第三分子對稱法

什么是分子對稱法

某些藥物或其中間體在進行結構剖析時，常發覺分子存在對稱性，利用這一

特性可由兩個相同的分子經化學反應合成制得。

1、具有典型分子對稱結構的化合物

例雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚等二苯乙烯類衍生物都可應用分子對稱法設計工

藝路途

見下結構：己烯雌酚和己烷雌酚

盼。巧H-00H

叫c凡

（2-H）

（2-14）為已烷雌酚

己烷雌酚的合成可用下述路途

I

2分子的對硝基苯丙烷在氫氧化鉀存在下，用水合腓還原，同時發生縮合與還原反應，生

成3,4一雙對氯氨基己烷（2-16）,后者經重氮化、水解轉變功能基團制得乙烷雌酚，

QT5)

■氨化,水第、

例：咪嗤苯服合成路途的推導

可設計由一問氨基苯甲懵為起始原料的合成路途(光氣胭化、乙二胺環合)。

2、表面看起來不具備分子對稱結構，但細致剖析卻具有對稱性，即具有潛在對稱結構的

化合物

如9-取代苯并嗎啡烷(2-26)的工藝設計

見下結構式：

分析：

首先識別出化學結構上的A環與B環，甲氧基與酮基的排布存在對稱性，故可選用對稱

性的2,7一二甲氯基奈(2-27)為起始原料。

合成路途：

從原料(2—27)經電還原反應，可得3,4一二氫一7一甲氧基一2一(1—H)禁酬(2—

28),再經五步功能基轉變，即可得9-取代苯并嗎啡烷(2-26)o

CHQ，CH,0CH.0

總之，找尋出藥物分了?中對稱性的排布，與工藝路途設計及確定起始原料有很大關系，

這也正是分子對稱法的關鍵。

第四模擬類推法

1、什么狀況下用此種方法進行工藝路途的設計：

——藥物結構比較困難

一一文獻資料中無現成合成方法

——文獻資料中雖有但不適用于工業化生產

例鹽酸黃連素工藝路途的設計就是模擬巴馬汀的合成方法做出的。

2、應用模擬類推法的要點

模擬類推法的要點在于類比和對有關化學反應的了解。

如諾氟沙星和環丙沙星的合成工藝對比

諾氟沙星(2-60)的合成工藝：

起始原料二氯苯------＞硝化、氨化、還原--------*3一氯一4一苯胺(2—62)

一與乙氧基亞甲基丙二駿二乙酯(甲叉)(2-63)縮合，再經環合、乙基化和引入哌嗪基。

環丙沙星（2-61）的生產工藝：

環丙沙星（2-61）,僅僅是將諾氟沙星的1位乙基------?改為環丙基，但其合成

路途卻大不相同。

它從2,4—二氯甲苯起先--*經硝化、還原、氨化和將甲基氯化、水解、酰按化一

------形成

2,4—二氯一5一氟苯甲酰氯（2—64）,然后和B一環丙胺丙烯酸甲醋縮合、環合、水解,

再引入哌嗪基。

Q61)

對比上述兩條工藝路途：

工藝路途都比較成熟，但工藝步驟較長。

在7位引入哌嗪基團時，兩條路途都放在最終，且收率低，技術難度大。

近年對上述兩條工藝路途的改進----特殊在成環工藝改進很大。

由2一氯一4一氨基一5一氟苯甲酸乙酯（2—65）為起始原料，后四步總收率可達

94.5%o

(2—60)R'=-C2H5

(2—61)Rz=-V

前述的總結和分析：

★合成路途的設計與選擇是有機合成中很重要的一個方面，它反映了一個有機合成人

員的基本功和學問的豐富性與敏捷的頭腦。一般狀況下，合成路途的選擇與設計代表了?個

人的合成水平和素養。合理的合成路途能夠很快的得到目標化合物，而笨拙的合成路途雖然

也能夠最終得到目標化合物，但是付出的代價卻是時間的奢侈和合成成本的提高，因此合成

路途的選擇與設計是一個很關鍵的問題。

合成路途的選擇與設計應當以得到目標化合物的目的為原則，即假如得到的FI標化合

物是以工業生產為目的，則選擇的合成路途應當以最低的合成成本為依據，一般狀況下，簡

短的合成路途應當反應總收率較高，因而合成成本最低，而長的合成路途總收率較低.合成

成本較高，但是，在有些狀況下，較長的合成路途由于每步反應都有較高的收率，且所用的

試劑較便宜，因而合成成本反而較低，而較短的合成路途由于每步反應收率較低，所用試劑

價格較高，合成成本反而較高。所以，假如以工業生產為目的，則合成路途的選擇與設計應

當以計算出的和實際結果得到的合成成本最低為原則。

假如得到的目標化合物是以發表論文為H的，則合成路途的選擇與設計則有不同的原

則。設計的路途應盡量具有創建性，具有新的思想，所用的試劑應當是新奇的，反應條件是

創新的，這時考慮的主要問題不是合成成本的問題而合成中的創建性問題。

假如合成的是系列化合物，則設計合成路途時，應當共同的步驟越長越好，每個化合

物只是在最終的合成步驟中不同，則這樣的合成路途是較合理的和高效率的，可以在很短的

時間內得到大量目標化合物。

每個目標化合物的合成路途一般有多步反應，為了避開雜質放大的問題，最好的解決

方法是將合成路途一分為二，轉化為兩個或多個中間體，最終將兩個或多個中間體通過一步

反應組裝起來得到目標化合物。盡量避開連續反應只在最終一步得到產物。

第五光學異構藥物的拆分

一、設計具有手征性藥物的工藝路途，必需留意立體化學限制和分拆問題

1、探討立體化學與分拆的重要性

I

立體構型往往是專一的，若構型不符合要求，生物活性便減弱或失效

I

因此，設計這類藥物的工藝路途時，必需從立體化學限制和分拆方面考慮問題

目的：①削減和防止生成很多不須要的立體異構體

②極大的提高所需異構體生成率，從而達到工藝簡便、經濟合理的目的

例若分子中有n人手征性中心，假如各步反應都沒有立體選擇性，

則最終須要產物將是2的n次方個異構體的混合物

2、在含有手征性藥物分子的路途設計中，必需選擇一種極易得的起始

原料，原料分子中應盡可能多的含有目標化合物所要求的手征性，以便削減和

防止生成很多不須要的立體異構體。

3、外消旋體的一般性質

——在化學藥物合成中，在完全沒有手征性因素存在的分子中，進行引入手征性

中心的反應

I

會得到以下結果：反應產物或中間體，為由等量的左旋體和右旋體組成的外消旋體

(簡稱消旋體)，

★一般消旋體，在晶態的狀況下，依據對映體分子之間的晶間力的相互作用的

差別，分為以下三種類型：外消旋混合物、外消旋化合物、外消旋固體溶液。

(1)、外消旋混合物

“外消旋混合物”的含義

當各個對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，那么

只要有一個

（+）-分子進行結晶，則將只有（+）-分子在其上增長。（-）-分子的狀況與此

類同。于是分別地結晶成為（+）-或（-）-對映體的晶體。

“外消旋混合物”是（+）-型晶體和（-）-型晶體的混合物，所以其性質在很

多方面都與純態的對映體相像。

I

如粉末X射線衍射圖和紅外汲取光譜。

外消旋混合物的熔點等同于典型的混合物低于純組分，溶解度確很大。

（2）、外消旋化合物

“外消旋化合物”的含義：

當一個對映體的分子對其相反的對應體的分子比對其相同種類的分子具有較大

的親和力時，相反的對應體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學意義上的真正

的化合物。

這一類化合物只存在于晶體中。

“外消旋化合物”作為真正的化合物，其大部分物理性質都不同于其純的對映

體。

I

如它們在固態呈現不同的紅外汲取光譜，不同的粉末X射線衍射圖，不同的熔

點和溶解度。外消旋化合物的熔點處于熔點曲線的最高點，可以高于（也可以地與）

純對映體的熔點。

（3）、外消旋固體溶液

“外消旋固體溶液”的含義：

在某些狀況下，當一個外消旋體的相同構型的分子之間和相反構型之間的親和

力相差甚少時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的，于是得到外消

旋固體溶液。

I

外消旋固體溶液與其兩個對映體在很多方面的性質是一樣的，甚至熔點和溶解

度也是相同的或相差甚少。

4、外消旋體的簡捷區分

簡捷區分是利用-----它的熔點圖和溶解度圖。

方法如下：

（IX利用熔點不同

將一些純的對映體—-＞加入到一個外消旋混合物中，通常導致混合熔點上升：

加入到一個外消旋化合物中，通常導致混合熔點下降；

加入到一個外消旋固體溶液中，通常不會引起明顯變更。

（2）、利用溶解度差異

外消旋混合物或外消旋固體溶液的飽和溶液一一對于其對映體也是飽和的；

但外消旋化合物的飽和溶液一-?對于其對映體卻是不飽和的。

將一些純對映體之一的晶體一-^加入到外消旋體的飽和溶液中

若晶體能溶解，同時溶液變為一個旋光

性，則此外消旋體只能是一個外消旋化

合物。

三種類型比較：

（a）消旋混合物-----兩種旋光體各有獨立存在的對映晶，故可利用溶

解度差異采納誘導結晶拆分法進行光學拆分

（b）消旋化合物-----?兩種旋光體為完全相同的一種晶體，實行先形成

非對映異構體以擴大其沖突性進行光學拆分

（c）消旋固溶體——?兩種旋光體為完全相同的一種晶體，實行先形成

非對映異構體以擴大其沖突性進行光學拆分

二外消旋體拆分方法的介紹

★A種方法——非對映異構體結晶拆分法

1定義：利用消旋體的化學性質與某一光學活性試劑（即光學拆分劑）作用以生

成兩種非對映的異構體，然后利用這兩種物質的非對映性所產生的某些理化性

質

i

（如-溶解度、熔點、旋光度等）的差異，通常利用兩者溶解度的差異，將它們

分別，然后除去光學拆分劑，便可分別分別得到左旋體（-）和右旋體（+）,這是

一種經典的拆分方法。

2此方法適用范圍

：它適用于上述三類型消旋體的光拆分

利用此法，也可制備旋光異構體的光學純品

3適用于這類光學拆分法的消旋體

：酸、堿、醇、酚、醛、酮、酯、酰胺及氨基酸等

例（土）一1一對硝基笨基一2一氨基一1,3一丙二醇（1）+（+）—酒石酸（III）

------在甲醇中形成的酸性鹽是兩種非對映的異構體

即：左旋體（I）+（III）-D—（-）-（+）鹽（IV）

右旋體（I）+（III）-L—（+）-（+）鹽（V）

?（注）D.L表示兩種不同構型，+、-表示右旋和左旋的方向，R表示原

子序數從高到低，是順時針方向，S表示原子序數從高究竟，是反時針方向，（土）、（RS）、（DL）

均比表示消旋體。

上述生成的兩種中間體（IV）在甲醇中的溶解度V（V）在甲醇中的溶解

度

-----應（IV）結晶析出而與（V）分別

I

然后，在分別將（IV）、（V）在氨堿性下處理，即得到左旋體（I）和

右旋體（II）

從而達到拆分目的。

4光學拆分劑的種類及所用溶劑

——由于消旋體的種類和化學性質不同，所用拆分劑亦不同

?用于拆分消旋酸的堿類拆分劑

麻黃堿、假麻黃堿、士的寧、馬前子堿、奎寧、辛可尼定等旋光性生物堿

以及合成的。一苯基乙胺、薄荷腦等

?用于拆分消旋堿的酸類拆分劑

樟腦-10-磺酸、酒石酸、蘋果酸等

?非對映異構體拆分所用溶劑

I

一般有水、低級的醇、酮、叫、酯等

5采納非對映異構體拆分法應留意的事項

一一：留意選擇合適的拆分劑

：選擇合適的溶劑

：留意拆分溶液的濃度、溫度、結晶速度、非對映異構體的拆分方法和條件、

以及拆分劑的回收再用等項目

I

★因為它們都干脆與光學異構體的純度和收率有親密關系十

★B種方法——誘導結晶拆分法（也叫播種結晶法）

1定義：在消旋體過飽和溶液中加入其中一種（左旋或右旋）純的單旋體結晶作

為晶種

I

則晶體成長并先析出同種旋光體的結晶

I

快速過濾

I

再往溶液中加入確定量的消旋體，則溶液中的另種對映體（右旋或左旋）

達到過飽和

I

一經冷卻，則單旋體便結晶析出

I

如此反復操作，便可連續拆分交叉獲得左旋體和右旋體

，這種方法就叫誘導結晶拆分法，也稱為交叉誘導結晶法/.

例此法已勝利的用于氯篋素的中間體一氨基醇和?-氨葦基

青霉素的拆分

2誘導結晶法的適用范圍

——僅適用于兩種對映晶獨立存在的消旋混合物的光學拆分

應明確的問題：首先應探討好消旋體的構成和性質，只有確定消旋體為消旋

混合物時才能采納此法拆分

為此，可實行下列一些探討方法：

①測定熔點并繪制熔點曲線一一消旋混合物的熔點低于任一純單純體的熔

/占八、

②測定溶解度并繪制溶解度曲線一一消旋混合物的溶解度通常較任一單旋

體的為大

相反，消旋化合物的溶解度卻較任一單旋體的為小

③若消旋體含有結晶水時，較為簡便的方法是分別測定消旋體和相應單旋

體中結晶水含量及密度，均相同者為消旋混合物，均不相同者為消旋化

合物

④測定紅外光譜一一消旋化合物的紅外光譜不同于任一單旋體，用這種特

性可以將之與

消旋混合物和固溶體加以區分

⑤結晶學方法一一利用X射線衍射的方法測定消旋體晶格單位，消旋混合

物的品格單位僅由i種分子的對映體，而消旋化合物則含有兩種等分子

數的對映體

3此法所用溶劑

一水、水一鹽酸、水一甲酸錢、水一甲醇、水一異丙醇等

4此種拆分法的特點

一一①不須要光學拆分劑，成本低，原料消耗少

②操作較簡潔，所需設備少，生產周期短

③母液可套用多次，損失較少，拆分收率高

缺點是：拆分條件的限制較麻煩，所得旋光異構體的光學純度不高。

★C種方法一一微生物或酶作用下的拆分法

1、定義：又稱微生物或酣作用卜的不對稱分解法。它利用酶對光學異構體具有

選擇性的廨解作用，使外消旋體中一個光學異構體優先酶解，另一個因難被酶

解而被保留，進而達到分別，這個過程，也稱為“不對稱分解作用二

2、舉例：

采納L-a—氨基酰化酶對乙酰氨基酸進行選擇性酶解特別勝利

在工業生產中為了克服用酶拆分氨基酸的缺點（拆分前需先將氨基酸乙?；?，耗用大

量的乙酸、堿液等），通常改為對氨基酸的前體進行酶解。

如（土）一蔡普生酯應用脂肪酶選擇性催化酶解，可干脆得到（+）—蔡普生，收率

78%,光學純度大于98%。

★D種方法——色譜分別法

1、定義：用非對稱化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉和（+）-或（-）-石英粉

等作為色譜柱的吸附劑，有可能使一個外消旋體被拆分成單一的旋光體。

因為非對稱的吸附劑，如（一）-Ads與一個被拆分的外消旋體（土）-X分子和

（一）-X分子

I

將分別形成（一）-Ads-（+）-X和（一）-Ads?（―）-X兩種吸附物

I

它們具有非對映立體異構的相互關系，所以穩定性有差別，即其中之一吸附的比較堅

固，而另一個松弛。因此，在洗脫、萃取過程中，后者比較簡潔通過吸附柱而先被洗脫，從

而達到拆分的目的。

2、舉例

如（土）-蔡普生酰胺經高效液相色譜分別，拆分率接近定量。

三不對稱合成的概念

1概念

-手征性的藥物分子或前手征性的藥物分子在合成新的手征性的藥物反應過程中，占

優勢的生成某一立體構型產物，而其非對映異構體的生成量卻很少，這就是不對稱

合成

詳細含義：

為了進行不對稱合成，必需在反應系統中引入某些手征性的因素

2引入不對稱因素的方法

①利用反應物木身存在的手征性結構

②利用手征性物質

③利用手征性試劑

-----^前手征性的分子在手征性試劑作用下，進行不對稱合成，可以占

優勢地生成一種手征性化合物

前手征性分子是指：?；⑻继茧p鍵、碳氮雙鍵等

如醛、酮、a一世基竣酸、烯燒、席夫堿等

手征性試劑很多如：手征性格氏試劑、手征性醉、手征性醇鋁、軟基酸（如

L一氨基酸）、手征性朋??化物等

④利用手征性催化劑

——?上世紀七十年頭以來，在利用手征性催化劑進行不對稱合成方面有

了顯著的進展，主要是新型手征性催化劑過渡金屬絡合物的探討有了突破性

進展，能獲得相當高的光學收率，而僅消耗少量的催化劑。

——對于氨基酸及藥物的不對稱合成具有特別重要的意義。

⑤利用微生物的手征性合成

---在藥物合成的某些氯化、還原反應中，往往可以利用微生物的高

度選擇性，采納生物合成方法以實現用化學方法比較難于做到的不對稱合

成。

——這方面突出案例：

☆口服避孕藥18一甲基狹諾酮的不對稱合成

18一甲基快諾酮分子中有6個手征性中心，而僅1）一型的左旋體（I）有效。因

自然界中幾乎沒有18一甲基（或13一乙基）的笛體原料

I

因此一般都是以B—蔡酚為起始原料用全合成方法制的。

I

目前我國生產的18—甲基煥諾是消旋體，如為光學活性體，則其劑量還

可減半，有些副作用也可相應減輕

I

對于18—甲基煥諾酮的不對稱合成已經完成了工藝探討

I

?1、以合成18一甲基塊諾酮的中間體一一前手征性二酮（II）為起始原料，

用一般方法還原時，其分子中的二個臻基都可能被還原，故理論上可能產生四個

異構體（HI?VI）,而17—羥基物（III,V）可以環合成為自然構型物，14—羥基

物（IV,VI）環合生成的是不須要的13a一型異構體。

?2、當應用卡爾伯斯酵母或啤酒酵母發醋進行不對稱還原時，則（II）中的默

基只有一個能立體專一的還原成羥基，而不使CM的?；l生消旋化，所以只得到

一個C13及Cu的手征性中心屬于自然笛體構型的光學活性物（IH）收率可達90%,

（m）接著合成最終可得產物18—甲基米諾酮（I）。

2.p-CHiGH166H

CH,O-CH,0

第三節藥物工藝路途的評價與選擇

為什么要進行工藝路途的評價與選擇

I

通過文獻調查——可以找到藥物的多條合成路途，它們各有自己的優點和缺點，必

需找出一條生產上可用的并且有希望的合成路途，并制定詳細的試驗探討支配。

文獻上若找不到現成的合成路途或雖有但不志向時，則需依據前面講的方法和原則

自行設計。

下面就工藝路途選擇時應考慮的問題進行探討:

一、化學反應類型的選擇

1、一個反應往往有多條合成路途，每條合成路途中又有不同的化學反應來組合

(1)、如布洛芬的合成路途有25條之多，SMZ的合成路途常用的也有兩條。

(2)、在芳環上引入醛基(或稱甲酰基)，就有多個化學反應可以采納。

如由二氯甲基犍類作甲酰化試劑，進行FriedeLCrafts反應，收率約在60%左右

ArH+Cl2CHOCH3->ArCH()+CH3cl+HC：1

?2應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅為30%—35%,緣由是由于所

得產物對羥基苯酚易聚合的原因.

C1,CCHO,甲靜的

,CH

HO,XXX

?3、利用Vilsmeier反應,收率70%—80%

0

ArCHO收率70%?80%

ArH+HC-N(CH3)

另外，還有其它多個反應可以利用。

上述說明在含有不同取代基的苯核上引入同一個功能基，各有不同的取代方式。

2、相問的化合物引入同一個功能基，問時還存在兩種極端的反應類型，即“平頂型

和“尖頂型”

“平頂型”和“尖頂型”反應見下圖:

?佳條件

一條件變化f

條件變化f

圖2-5平頂型反應示意圖

國2?6尖頂型反應示意圖

兩種反應類型的比較:

?1“尖頂型”反應

副反應多，反應條件苛刻，收有出入就會使收率下降；還關系到平安生產技術、“三廢”

防治、設備條件等。

很多試驗室工藝（小試）的操作多屬“尖頂型”反應，對操作細微環節要求嚴格。

如上述,2的反應，應用三氯乙醛在苯酚上引入醉基，副反應多、收率低、產品易于聚

合，生成大量樹脂狀物又須要處理，且反應時間需2