.-.可修編-《臨床流行病學重點》一．緒論臨床流行病學的研究容：疾病診斷療效評價探討病因循證醫學衛生經濟學評價臨床決策分析探索疾病的病因---描述性研究：A描述性研究(三間分布：時間地點人群；常規資料，臨床)B.

形成假設C檢驗假設(分析性研究和實驗性研究)D病因推斷探索疾病的病因---分析性研究探索疾病的病因---實驗性研究衛生經濟學評價：成本效果分析成本效益分析成本效用分析臨床流行病學研究方法:設計、測量和評價科研設計的容:科研目的和科研假設的確定科研設計方案的確立研究對象的選擇研究因素、研究指標的確定資料收集數據的處理研究質量的控制★科研設計方案:描述性研究分析性研究實驗性研究理論性研究描述性研究:病例分析現況調查分析性研究—病例對照研究隊列研究實驗性研究—臨床試驗理論性研究病因/危險因素的研究備選方案：隨機對照試驗病例對照研究隊列研究描述性研究（其中隨機對照論證強度最高，描述性研究可行性最高）預后研究的研究備選方案：隊列研究病例對照研究描述性研究（其中隊列研究論證強度最高，描述性研究可行性最高）防治性研究的研究方案：隨機對照論證強度最高研究對象的標準：診斷標準、納入標準、排除標準研究對象分組方法：A．臨床試驗研究：采取試驗措施?——實驗組對照組；隨機分組B病例對照研究：患??？——病例組對照組C.隊列研究:暴露？——暴露組和非暴露組研究因素和指標的確定：進行設計時要確定具體研究因素及其強度、單因素或多因素，以及研究因素的不同暴露水平和研究因素的實施方法等容。確定效應指標：發病率死亡率治愈率有效率緩解率復發率毒副作用體征的改變實驗室測定結果等在選用具體指標時要考慮指標的：關聯性特異性客觀性真實性可靠性研究質量的控制：隨機誤差偏倚(選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚)二．描述性研究描述性研究：客觀地描述疾病或某種健康狀態在人群中的分布以及發生、發展的規律。揭示的暴露與疾病間的統計學關聯僅能作為因果推斷的線索,是因果關系探索過程中的第一步，一般事先不設對照組，描述性研究的主要研究類型：現況研究/橫斷面研究縱向研究生態學研究現況研究：在特定的時點或時期，描述疾病或健康狀態在某一特定圍的人群中的分布，探索某些因素與疾病或健康狀態的關系。時間越集中越好；測量指標以患病率為主；現況研究只能為因果聯系提供線索現況研究的目的掌握目標群體中疾病或健康狀態的分布(測量指標以患病率為主)提供疾病的致病因素的線索確定高危人群(普查、篩檢)為防制措施及其效果的評價提供有價值的信息現況研究的種類普查(census)抽樣調查(samplingsurvey)普查在特定時點或時期，對特定圍的全部人群（總體）進行調查。優點：不存在抽樣誤差，確定調查對象容易普及醫學衛生知識缺點：工作量大,工作人員多,工作不易細致,質量難以控制，消耗人力物力財力，不適于患病率低、無簡便易行診斷手段的疾病適用情況：疾病的早期發現、診斷和治療抽樣調查：通過抽樣方法，對特定時間、特定圍人群的一個代表性樣本的調查，以樣本人群的調查結果來推論其所在總體的情況，既：疾病或者健康狀態等的分特征抽樣調查的優點：省時間省人力物力財力工作易于做得細致；缺點：設計、實施、資料分析較普查復雜，重復或遺漏不易被發現患病率太低的疾病也不適合抽樣調查分為：非隨機抽樣和隨機抽樣（如系統抽樣）隨機抽樣：總體中每一個對象都有同等的機會被選中作為研究對象保證樣本的代表性抽樣誤差的大小取決于:隨機抽取的樣本量，觀察個體間的變異程度如：調查某城市初中生的吸煙情況，將全市中學生按質量分為好、中、差三層，每層抽出若干學校，再在抽出的學校中，按年級分成三層，每個年級按整群抽樣抽取若干班進行全部調查。分析：這是一個多級抽樣設計的實例。其中采用了單純隨機抽樣、分層抽樣、整群抽樣★現況研究中常見的偏倚：選擇偏倚信息偏倚選擇偏倚：無應答偏倚幸存者偏倚導致研究樣本缺乏代表性，研究結果無法外推信息偏倚：調查對象引起的偏倚調查偏倚測量偏倚現況研究的資料分析：按不同空間、不同時間、不同人群特征、或是否暴露于某個研究因素分組，描述不同組的患病率水平，并進行比較★現況研究的缺點：難以確定暴露與疾病的時間順序；研究某個時點上的患病情況，不能獲得發病率資料；難以調查死亡病例、病程短、已痊愈的病例★現況研究中常見偏倚的控制：嚴格遵照抽樣方法要求，確保隨機化原則提高研究對象的依從性和受檢率正確選擇測量工具和檢測方法培訓調查員，統一標準和認識作好資料的復查復核工作選擇正確的統計分析方法，辨析混雜因素縱向研究：也稱隨訪研究，對一特定人群進行定期隨訪，是無對照研究生態學研究：在群體水平上研究某種因素與疾病之間的關系，以群體為單位，提供病因線索:慢性病病因學研究、探討環境因素與疾病或健康狀態間的關系生態學描述性研究實例：描述胃癌在全國各地區的分布，發現沿海地區的胃癌死亡率較其他地區高。提出沿海地區環境中如飲食結構等可能是胃癌的危險因素之一。煙草攝入與肺癌死亡；飲食攝入與缺血性心臟病、動脈粥樣硬化死亡生態學謬誤：無法將特定個體的暴露與疾病狀態聯系起來。生態學研究的優點：對于個體的暴露劑量無法測量的情況，生態學研究是唯一可供選擇的研究方法；對病因未明疾病的病因學研究可提供病因線索，可對人群(綜合性)干預措施進行評價三．臨床流行病學測量指標1998年，在某鎮新診斷200名糖尿病患者，該鎮年初人口數為9500人，年末人口數為10500人，年初該鎮有800名糖尿病患者，在這一年中有40人死于糖尿病。問題：1.1998年該鎮糖尿病的發病率2.1998年該鎮糖尿病的死亡率3.1998年該鎮糖尿病的病死率4.1998年1月1日該鎮糖尿病的患病率5.1998年12月31日該鎮糖尿病的患病率答：1.1998年該鎮糖尿病的發病率：200/[(9500+10500)/2-800]=2.17%2.1998年該鎮糖尿病的死亡率：40/[(9500+10500)/2]=0.4%3.1998年該鎮糖尿病的病死率40/1000=4%4.1998年1月1日該鎮糖尿病的患病率800/9500=8.42%5.1998年12月31日該鎮糖尿病的患病率(1000-40)/10500=9.14%某鄉2000年末為22000人，2001年末為23000人，2000年留下確診肝癌病例數為20人，2001年新發生病例數50人，該年肝癌死亡人數為35人，計算2002年元旦零時肝癌的現患率，2001年肝癌的發病率、患病率、死亡率及病死率。2002年元旦零時肝癌的現患率=（20+50-35）/23000=0.15%2001年肝癌的發病率=50/[（22000+23000）/2]=0.22%患病率=（20+50）/[（22000+23000）/2]=0.31%死亡率=35/[（22000+23000）/2]=0.16%病死率35/（50+20）=50%某工廠有10000人，2004年底留下的甲型肝炎病人30人，2005年新發生甲型肝炎病人210人，其中9月份因飲用水被污染發生甲型肝炎暴發發病有110人，請問根據上述資料可計算哪些流行病學指標？其結果如何？發病率=210/10000=2.1%患病率=（210+30）/10000=2.4%九月份罹患率=110/10000=1.1%某一居民區共有3000人，原有慢性肝炎患者10人，在一次甲肝流行中，發生了新病人50人。隨后對居民區進行的普查表明：這50人中，有40人是初發病例，10人是續發病例，且在流行期中，接觸者達200人。根據上述資料，請計算患病率、罹患率和續發率?；疾÷?（10+50）/3000=2%罹患率=50/3000=1.67%續發率=10/200=5%四．實驗流行病學必須清楚流行病學的研究方法描述流行病學→現況研究生態學研究→產生假設分析流行病學→病例對照研究隊列研究→檢驗假設實驗流行病學→臨床實驗現場實驗→驗證假設實驗流行病學是以人群為對象的實驗性研究：將來自同一總體的研究人群隨機分為實驗組和對照組，研究者對實驗組人群施加某種干預措施后，隨訪并比較兩組人群的發病(死亡)情況或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預措施效果的一種前瞻性、試驗性研究方法?！飳嶒灹餍胁W的特點：前瞻干預隨機對照★實驗流行病學研究的三大基本原則：隨機對照盲法隨機化的目的：通過隨機，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，避免主觀安排帶來的偏性；總體的每一個觀察單位都有同等的機會被選入樣本中來，并有同等的機會進行分組必須嚴格遵照隨機安排表隨機化分組方法：簡單隨機分層隨機整群隨機★設立對照的意義是消除非試驗因素干擾而產生的混雜和偏倚．★設立對照的原因：不能預知的結局向均數回歸霍桑效應（Hawthorneeffect）安慰劑效應（placeboeffect）潛在的未知因素的影響霍桑效應：一般，對療效產生正向效應的影響安慰劑效應：某些研究對象，由于依賴醫藥而表現的一種正向心理效應，常用的對照方法：標準對照安慰劑對照交叉對照自身前后對照標準對照：以目前臨床上公認的、效果肯定的標準療法作比較安慰劑對照：不含活性成分的制劑，劑型和外觀盡量與實驗藥物相同。交叉對照：兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。自身前后對照：比較同一組病人用藥前后指標的變化，盲法是為了去除主觀心理因素對研究結果產生的干擾作用．單盲雙盲三盲單盲：避免來自研究對象的偏倚有利于試驗的安全性實驗流行病學實驗的分類：臨床實驗現場實驗社區實驗臨床試驗的研究對象是病人，以個體為單位進行分組的實驗方法，病人包括住院和未住院的病人。隨機化臨床試驗RCT就是此類試驗中應用最廣的一種?，F場試驗是在實地環境下進行，以尚未患所研究疾病的人作為研究對象。常用于評價疾病預防措施的效果。為了提高試驗的效率，通常在高危人群中進行研究。社區試驗，也有人稱為社區干預項目，是以未患所研究疾病的人群作為整體進行實驗觀察，常用于對某種預防措施或方法進行考核或評價流行病學實驗病人退出的原因：不合格（入選后剔除）不依從（自行退出）失訪不依從的原因：原因:副作用、不感興趣、研究對象的情況發生改變（如病情加重；對治療的誤解，參與的不便，花費；提高依從性的方法：選擇易受鼓動的患者對受試者的指導要簡單、易懂縮短干預治療的時間采取鼓勵措施（免費治療及檢查等）與參與者保持頻繁聯系，提醒用藥失訪的原因：研究對象因遷移或與本病無關的其它疾病死亡等造成失訪退出的處理：不合格，保留在原組，進行ITT原則；不依從，不能剔除，應在原組采用ITT分析，應調查不依從的原因與程度并做詳細記錄；失訪，調查失訪的原因，詳細記錄失訪的時間★ITT分析：又叫做項目效應分析，指所有病人被隨機分配到RCT中的任何一組，不管他們是否完成實驗，或者是是否真正接受了該組治療，都保留在原組進行結果分析也就是，雖然在對照組比治療組中有更多的病人沒有堅持完成試驗，但所有的病人都根據最初的分組進行分析優點：保留隨機化分配的優點，即兩組可比性，使結論更可靠。★PP分析：又稱為完成治療分析，是對符合方案集做出的分析總結，符合方案集的受試者均按照方案完成了試驗全過程，且沒有違反入組標準。它只考慮完成了指定治療的病人進行比較，去除實際已改變了原先RCT分組指定的治療容的患者相對效應評價：相對危險度（RR）比值比（OR）相對危險度減少值（RRR）絕對效應評價：絕對危險度減少值（ARR）★流行病學實驗的優點：隨機化分組使兩組可比性強，減少了偏倚；實驗過程標準化強；時間順序合理，可進行因果推斷；缺點：設計實施比較復雜，可操作性不強；選擇對象的代表性有一定的局限；隨訪時間長，會出現不依從現象；有時設計倫理學問題多中心臨床實驗：指由一個或幾個單位的主要研究者總負責,多個單位的研究者合作，按同一試驗方案進行的臨床試驗。它應該注意的問題：多中心要齊心協力合作；有充足的研究資金作為保障；必須有科學、合理和可行的試驗設計方案。規定在研究計劃執行前、執行中分階段定期交換信息，統一步調，一旦發現一個分中心發生了偏離，需及時糾正；對測量結果要有質量控制，對于分中心工作人員事先應充分培訓；收集數據的表格必須統一，量化的含義必須明確；必須加強每個分中心人員的工作責任心；對于病例的剔選標準，各分中心工作人員必須有統一的理解。五.診斷實驗診斷試驗的疇：各種實驗室檢查，影像診斷，儀器檢查，病史和體征獲得的臨床資料★診斷試驗的評價就是將待評價的診斷試驗與診斷目標疾病的標準方法——即“金標準”(goldstandard)——進行同步盲法比較，判定該方法對疾病“診斷”的真實性和價值“金標準”指當前臨床醫學界公認的診斷疾病的最可靠的方法，也稱為標準診斷診斷實驗選擇的研究對象：病例組：用金標準確診‘有病’的病例，對照組：用金標準證實沒有目標疾病的其他病例，特別是與該病容易混淆的病例，正常人一般不宜納入對照組4診斷試驗的評價：真實性評價可靠性評價收益評價評價真實性的指標：靈敏度假陰性率特異度假陽性率診斷指數正確指數評價可靠性的指標：符合率、一致性分析-------Kappa分析，用于評價不同醫生之間或同一醫生不同時間對同一結局判斷的一致性程度，K值≥0.75為一致性極好?！颣appa值(K)=實際一致性/非機遇一致性Kappa值四格表數據直接計算法：K=2（ad-bc)/〔(a+b)(b+d)+(a+c)(c+d)〕診斷試驗的收益評價：預測值（陽性陰性預測值、衛生經濟學評價：成本效果成本效益（經濟效益和社會效益）成本效用分析★提高試驗收益的辦法一.選擇患病率高的人群（高危人群）二.選用高靈敏度的試驗三.采用聯合試驗并聯:提高靈敏度串聯:提高特異度并聯試驗同時做幾個試驗,只要其中有一項出現陽性就判為陽性或全部出現陰性時才判為陰性。其負面影響是增加了誤診帶來的負擔。適用于急需做出診斷或現有試驗靈敏度都不太高的情況。串聯：用兩種以上試驗，只有全部結果陽性才定為陽性。先后做幾個試驗,全部結果陽性才判斷為陽性,或只有一項陰性就判斷為陰性,并停止試驗?？商岣咛禺惗仍\斷性試驗評價舉例《心電圖活動平板運動試驗與冠狀動脈造影結果對照分析》摘要：作者以冠狀動脈造影為標準診斷冠心病，并對101例患者進行了心電圖活動平板運動試驗，以評價運動試驗對冠心病的診斷價值。發現運動試驗診斷冠心病的敏感性（敏感度）為85.29%，特異度為82.09%，表明心電圖活動平板運動試驗是目前診斷冠心病較理想的非創傷性檢查方法。診斷標準：冠脈造影發現冠狀動脈管徑狹窄>50%檢測對象：進行活動平板試驗的患者1840例，其中做冠脈造影者101例方法：MECACART大型平板運動心功能檢測系統，Bruce方案運動前及運動停止后每隔1—2分鐘記錄12導聯心電圖，直至6分鐘終止或延遲至ST段開始恢復。陽性判斷標準：運動中或運動后心電圖出現J點后60msST段水平或下斜型下移>=0.1mV或呈損傷型抬高0.2mV或運動誘發典型心絞痛(由心血管?？漆t師判斷)。評價：是否采用盲法將診斷性試驗與標準診斷作過對比研究？不詳。作者采用了目前國際上通用的“金標準”——冠脈造影術，而且將運動心電圖試驗結果與金標準進行了對比。未提及是否用盲法。被檢查的病例是否包括各型病例及個別易混淆的病例？不詳。作者未提到如何納入病人，也未提到病人為什么做運動心電圖或冠脈造影。病例的來源和實驗安排是否做了敘述？沒有診斷性試驗的重復性如何？未報道重復性試驗結果試驗中所確定的正常值是否可靠？較可靠，從試驗結果的假陽性及假陰性率來看，正常值較可靠6.試驗步驟敘述是否明確，能否進行重復試驗？試驗步驟敘述清楚，應該能進行重復試驗7.該試驗的實用性如何？難以評價，可能有一定的實用性。作者應重新設計，以得出可靠結論。★閱讀和評價有關診斷試驗的文獻研究結果是否真實？是否同參照標準進行獨立的盲法比較研究人群是否包括臨床上試驗該試驗的各種病人所評價的試驗結果有沒有影響參照標準檢查的實施診斷試驗的方法描述是否詳細，能否重復研究結果是什么？驗前概率、似然比、靈敏度、特異度研究結果是否有助于我的病人能否改變我對病人的治療，最后給病人獲益，是否可以推廣應用六．偏倚及其控制偏倚：隨機誤差以外的，可導致研究結果與真實情況差異的系統誤差。偏倚或偏向正方向,使原來的真實值被夸大，或偏向負方向，使真實值被縮小，偏倚的種類1、選擇偏倚2、信息偏倚3、混雜偏倚選擇偏倚在病例對照研究與現況研究中為常見。A入院率偏倚；B現患-新發病例偏倚，也稱奈曼偏倚，某些病人在患病后，有可能會改變其原來的某些因素的暴露狀況，這樣用于研究的病例類型（現患病例）與隊列研究或實驗研究的病例不同，C無應答偏倚：觀察性研究或實驗性研究中均可發生，如：研究對象不了解研究的目的，調查容不當，對象不能正確理解研究容D．志愿者偏倚E.失訪偏倚:前瞻性隊列研究以及臨床試驗中★選擇偏倚的控制慎重進行研究設計，明確病例和對照的定義，隨機的原則，嚴格納入標準和排除標準,設立對照、配對（Matching），提高應答率和隨訪率信息偏倚:又稱觀察偏倚，是指在研究的實施階段從研究對象獲取研究所需的信息時所產生的系統誤差。信息偏移的種類：回憶偏倚，報告偏倚，診斷懷疑偏倚暴露懷疑偏倚,★信息偏倚的控制:盲法收集客觀指標的資料制定明確的判斷結果或暴露因素的方法培訓研究人員，統一研究方法，反復測量的方法混雜偏倚或稱混雜(confounding)，是指在流行病學研究中，由于一個或多個潛在的混雜因素(confoundingfactor)的影響，掩蓋或夸大了研究因素與疾?。ɑ蚴录┲g的聯系，從而使兩者之間的真正聯系被錯誤地估計?！锘祀s偏倚的控制:限制匹配隨機化七．預后研究★影響疾病預后的因素：疾病本身的特點，早期診斷早期治療，患者本身情況，依從性，醫療條件按，社會家庭因素預后研究的最佳研究方案是隊列研究，包括回顧性隊列研究和前瞻性隊列研究。疾病預后評定研究包括描述疾病的治愈率、病死率、緩解率、復發率、致殘率、生存率等，其基本設計方案是縱向的描述性研究隊列研究設計應用于預后研究的優缺點優點：可以追蹤一個或多個隊列在觀察多種類型疾病轉歸可同時論證多因多果的聯系記錄客觀，論證力強缺點：隨訪時間很長要對沒一個研究對象全程隨訪失訪的問題疾病預后研究設計應注意事項隊列研究的起始點亦即零點時間研究對象的來源與分組隨訪與失訪生存率：常用于評價長病程致死性疾病的預后,如評價腫瘤的預后常用5年生存率。生存分析又稱時間效應分析。生存分析的基本概念：（一）失效事件（二）截尾值符號“＋”表示（三）生存時間符號"t"表示（四）生存率符號"nP0"表示生存分析單因素分析常用的方法有：直接法間接法——壽命表法Kaplan－Meier法直接法：臨床上評價癌癥的治療效果常用5年生存率，其意義為“癌癥患者經治療后,能存活5年的概率”。間接法進行生存分析，首先要對病例進行前瞻性隊列研究，隨訪觀察要以某一規定的起始點開始,如發病日期、確診日期、治療開始(或手術)日期，每一對象隨訪觀察的起始點務必相同。隨訪觀察的終止目標和終止日期也務必要有統一規定，如隨訪觀察到某月末或某年末截止，以死亡時間為終點。實際操作時隨訪結果可能有四種情況:(1)死于或復發于本病;(2)死于其他疾病;(3)觀察到規定截止時間尚存活(未復發);(4)失訪。預后研究中的常見偏倚：失訪偏倚零時刻不當的偏倚★預后研究中偏移的控制：隨機化限制匹配分層標準化多因素分析法（COX回歸：比例風險模型）★疾病預后研究的評價原則：1.被研究的對象是否都處于疾病的早期或處于疾病的同一階段；2.研究對象的來源是否作了詳細說明；3.是否訪問了全部納入的病例；4.是否采用了客觀的預后指標；5.判斷結局是否采用了盲法；6.是否校正過影響預后的其他因素。關于病例對照研究病例對照研究是一種用于分析暴露和疾病（或臨床事件）之間因果關系的分析性研究設計方案。它選擇具有所研究疾?。ɑ蚺R床事件）的一組病人組成病例組與一組無此?。ɑ蛟撆R床事件）的對照組，調查他們過去的暴露情況然后比較兩組的暴露比或暴露水平的差異，以研究該疾?。ɑ蛟撆R床事件）與暴露的關系。如果病例組的暴露比或暴露水平明顯高于對照組，