藥品注冊(cè)資料的的準(zhǔn)備一、1～32號(hào)申報(bào)資料審查的要點(diǎn)與體會(huì)二、全套資料的綜合體會(huì)回顧：CTD格式申報(bào)資料與附件2格式的比較

2007年《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2化學(xué)藥物申報(bào)格式項(xiàng)目（仿制藥6類）（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。4.對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（二）藥學(xué)研究資料7.藥學(xué)研究資料綜述。8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。13.原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。（四）臨床試驗(yàn)資料28.國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。CTD格式的申報(bào)資料僅替代（二）藥學(xué)研究資料部分，其余內(nèi)容保持不變。一、1～32號(hào)申報(bào)資料形式審查要點(diǎn)與體會(huì)為便于梳理與闡述，對(duì)同一號(hào)資料分為以下三種情形：A：新藥報(bào)臨床B：新藥報(bào)生產(chǎn)（A、B：包括注冊(cè)分類1~5類）C：仿制藥（注冊(cè)分類6）1號(hào)資料（藥品名稱）：A：包括通用名、商品名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等（見相關(guān)要求）。如果是新劑型、新命名、應(yīng)附上藥典委員會(huì)命名的復(fù)函補(bǔ)充：對(duì)于緩控釋制劑命名統(tǒng)一命名為：緩釋制劑1號(hào)資料（藥品名稱）：B：同AC：同A外，需附上：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)若仿進(jìn)口藥，附上口岸藥檢報(bào)告書即可。（注：不允許申請(qǐng)商品名）2號(hào)資料（證明性文件）：A：1、藥品生產(chǎn)企業(yè)：“三證”（注：GMP與生產(chǎn)許可證的單位名稱和生產(chǎn)地址必須一致），且在有效期內(nèi)；新藥證書申請(qǐng)人：有效的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、研究單位的法人證書及其變更登記證明2、專利查詢報(bào)告、不侵權(quán)保證書（多方合作申報(bào)需多方共同加蓋公章）3、特殊藥品：SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件4、制劑用原料藥的合法來源（一套）①直接向原料生產(chǎn)廠家購(gòu)買：a、原料廠三證（三證與原料的批準(zhǔn)證明文件的單位名稱、地址必須一致），且在有效期內(nèi)b、原料的批準(zhǔn)證明文件（《藥品注冊(cè)批件》、《藥品注冊(cè)證》再注冊(cè)受理單等）c、原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥出廠檢驗(yàn)報(bào)告d、購(gòu)銷合同或供貨協(xié)議e、購(gòu)貨發(fā)票（贈(zèng)送的，提供相關(guān)證明，但報(bào)生產(chǎn)時(shí)不接受贈(zèng)送證明）新增：f、自檢報(bào)告書（全檢）②向原料經(jīng)銷單位購(gòu)買的：除需提供上述文件外，還需提供經(jīng)銷商與原料廠的供貨協(xié)議。③原料與制劑同時(shí)注冊(cè)申請(qǐng)：原料和制劑廠不一致的，應(yīng)提供原料和制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議。對(duì)一個(gè)相同制劑，原料藥只能提供給一個(gè)申請(qǐng)人。④使用進(jìn)口原料的：略5、商標(biāo)查詢單或商標(biāo)注冊(cè)證（可推遲至報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供）6、直接接觸藥品的包裝材料或容器的供應(yīng)商資質(zhì)、包材證或受理通知單（指再注冊(cè)階段）、報(bào)告書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)7、委托試驗(yàn)：應(yīng)提供委托合同，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。8、相關(guān)證明性文件的變更證明文件。9、申請(qǐng)申報(bào)OTC的證明文件等。B：同A，還提供：1、臨床批件2、臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、中檢所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單（原料）4、新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型的，在《生產(chǎn)許可證》上載明相應(yīng)事項(xiàng)的后，方可申報(bào)生產(chǎn)5、補(bǔ)充：如果是用于合成原料（外購(gòu)）的中間體。注意與供應(yīng)商協(xié)商工藝，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等問題。C：同A；但無商品名、商標(biāo)的查詢單有臨床研究的同B3號(hào)資料（立題目的與依據(jù)）：則：藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容）包括：合成工藝劑型選擇處方篩選結(jié)構(gòu)確證質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定穩(wěn)定性研究國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述7號(hào)資料（藥學(xué)研究資料綜述）：B：如果在臨床階段，藥學(xué)某些方面作了修改，本號(hào)資料需重新提供，增加修改的內(nèi)容,同時(shí)還應(yīng)增加穩(wěn)定性后續(xù)研究的結(jié)論C：同A、B8號(hào)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）：A：詳見相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則原料應(yīng)包括：1、工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式（多條合成路線的比較、取舍的原因），取舍的原因不能描述得太簡(jiǎn)單。2、起始原料和有機(jī)溶媒等3、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）4、操作步驟（確定關(guān)鍵工藝步驟）5、精制方法6、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累及文獻(xiàn)資料7、對(duì)環(huán)保的影響及其評(píng)價(jià)（對(duì)三廢的處理）8號(hào)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）：新增：①工藝驗(yàn)證資料（報(bào)生產(chǎn)時(shí)提交）請(qǐng)關(guān)注過渡期品種集中審評(píng)《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不予批準(zhǔn)》中“三”的相關(guān)內(nèi)容。②強(qiáng)調(diào)對(duì)雜質(zhì)溯源，清楚該產(chǎn)品的雜質(zhì)譜？其限度是多少？③有關(guān)物質(zhì)是中間體質(zhì)控的重要指標(biāo)。8號(hào)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）：制劑包括：1、處方依據(jù)（多個(gè)處方取舍必須有處方篩選的過程）2、劑型選擇理由3、規(guī)格依據(jù)4、工藝流程（文字＋流程圖）5、工藝參數(shù)的確立依據(jù)（包括工藝條件）6、相關(guān)圖譜（如凍干曲線圖等）7、原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù)輔料的型號(hào)必須交待明確表示，如何控制原輔料的質(zhì)量？（例）尤其需重視用于注射劑的輔料來源與質(zhì)量控制提示：注射劑中對(duì)輔料吐溫80要進(jìn)行研究。8、影響因素試驗(yàn)：光照、高溫、高濕（省去某項(xiàng)應(yīng)說明原因）；結(jié)果提示了什么？尤其需關(guān)注“有關(guān)物質(zhì)”與“含量”值的變化，兩者若不能平衡，表明“方法學(xué)研究”有隱患！或者操作中有問題。（例）9、工藝驗(yàn)證應(yīng)包括：起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝、設(shè)備等驗(yàn)證資料（藥審中心網(wǎng)上已有部分“驗(yàn)證”的技術(shù)指導(dǎo)文章及“工藝驗(yàn)證的一般原則和方法”可供參考）8號(hào)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）：B：本號(hào)資料涉及報(bào)生產(chǎn)需要提交大生產(chǎn)規(guī)模的研究情況（尤其需緊扣“藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則”的要求），在中試基礎(chǔ)上，繼續(xù)關(guān)注放大過程中的各步驟和參數(shù)的變化。即要求提供完整的規(guī)模化生產(chǎn)工藝，同時(shí)要說明臨床研究期間生產(chǎn)工藝的研究資料；說明臨床研究樣品的生產(chǎn)情況和檢驗(yàn)情況。（例）8號(hào)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）：C：同A，注意相關(guān)研究項(xiàng)，應(yīng)與被仿品（一批）平行對(duì)比研究，以此說明與上市產(chǎn)品的“等同性”（一般不可能有相同性，除非：集團(tuán)內(nèi)或合資企業(yè)才有條件保持工藝、處方的相同性）。8號(hào)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）：體會(huì)1：在工藝研究過程中與生產(chǎn)車間的應(yīng)以團(tuán)隊(duì)的方式進(jìn)行工藝驗(yàn)證體會(huì)2：這一環(huán)節(jié)申報(bào)的工藝是后期生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查所依據(jù)的內(nèi)容，至關(guān)重要！！9號(hào)資料（確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）；委托研究的，注意簽定委托合同，報(bào)告書及圖譜上蓋章，試驗(yàn)單位的資質(zhì)證明；委托人（一般是申請(qǐng)人）要特別注意真實(shí)性問題，因《辦法》第13條明確是申請(qǐng)人對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。B：無補(bǔ)充內(nèi)容，可不提供（一類藥除外）C：同A（仿原料時(shí)）10號(hào)資料（質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：A：參照以下“技術(shù)指導(dǎo)原則”：《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄10號(hào)資料（質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：新增：①雜質(zhì)分析②對(duì)照品提示：注重細(xì)節(jié)，例如：“過濾”，用什么材質(zhì)與型號(hào)，依據(jù)是什么？均應(yīng)有試驗(yàn)的過程與結(jié)果作支持；如果是膠囊劑，對(duì)膠囊殼要有研究。B：若有修改完善之處，逐一闡述，注意前后的銜接性，別自相矛盾！C：同A，附上國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)研究必須與被仿品平行研究。當(dāng)某藥品同時(shí)有進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，要求參考進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)定項(xiàng)目與其指標(biāo)要求，充實(shí)自己的研究，最后擬定出高質(zhì)量的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。10號(hào)資料（質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：小竅門：進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)正常程序見不到全文，但在醫(yī)藥公司可以拿到進(jìn)口藥品全檢報(bào)告，報(bào)告書上有標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)、全部指標(biāo)和其限度要求補(bǔ)充：對(duì)于注射劑中加入絡(luò)合劑、抗氧劑等需進(jìn)行含量控制并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，且穩(wěn)定性試驗(yàn)中需考察其變化。11號(hào)資料（藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明）：A：詳見相關(guān)“技術(shù)指導(dǎo)原則”及《中國(guó)藥典》：1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計(jì)量單位。有不同的，應(yīng)詳細(xì)說明在新舊版即將交替前，盡量提前參照新版藥典的格式。2、提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料說明：來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測(cè)定方法和數(shù)據(jù)3、起草說明所依據(jù)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)至少應(yīng)加上中試三批樣品的結(jié)果及臨床用樣品的結(jié)果，或者應(yīng)加上做驗(yàn)證的多批樣品的數(shù)據(jù)。11號(hào)資料（藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明）：B：有修改內(nèi)容，需在此逐一簡(jiǎn)述C：參考A、B，需要明確說明，在研究過程中對(duì)標(biāo)準(zhǔn)是否有提高？理由與依據(jù)什么？現(xiàn)行要求，仿制時(shí)必須對(duì)原有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有提高。11號(hào)資料（藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明）：體會(huì)：這一環(huán)節(jié)，也是生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的核心！！應(yīng)與《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》有機(jī)銜接。12號(hào)資料（樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書）：A：指申報(bào)樣品的自檢報(bào)告書（1～3批）（有選擇權(quán)）B：三批（必須），B的三批樣品生產(chǎn)符合GMP條件即可C：三批（在臨床結(jié)束報(bào)生產(chǎn)時(shí)，本號(hào)內(nèi)容無變化也需提交并附上藥檢所的三批復(fù)核報(bào)告書復(fù)印件，方便審評(píng)）12號(hào)資料（樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書）：C的三批樣品必須是GMP車間里的生產(chǎn)規(guī)模的樣品（“辦法”第77條）總之，以自己的生產(chǎn)設(shè)備為前提，后期生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查也會(huì)緊扣“設(shè)備的匹配性”來進(jìn)行檢查的。12號(hào)資料（樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書）：體會(huì)1：有條件的做該設(shè)備的最小至最大生產(chǎn)能力研究，即范圍研究。優(yōu)點(diǎn)：上市后在此設(shè)備能力區(qū)間生產(chǎn)，生產(chǎn)者有自由度！體會(huì)2：申請(qǐng)人要注意藥檢所報(bào)告的結(jié)果與自檢的結(jié)果是否接近，若相差較大在寄出復(fù)核報(bào)告書前查明原因，否則在審評(píng)時(shí)會(huì)遭遇不必要的麻煩！（例）13號(hào)資料（原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書）：A：原料合法來源證明文件一套（第2次）

輔料的來源（補(bǔ)充：2010版將膠囊轉(zhuǎn)變?yōu)檩o料）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（？）新要求：同時(shí)提交原輔料廠商及申請(qǐng)人（自檢）的報(bào)告書研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得《進(jìn)口注冊(cè)證》的，必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)13號(hào)資料（原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書）：B：無變化，可不提供（一類藥除外）。制劑用的原料此時(shí)必須獲得《進(jìn)口許可證》才有可能獲批準(zhǔn)。C：同A、B體會(huì)：為方便審評(píng)，建議再完整的提供一次。14號(hào)資料（藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：A：詳見相關(guān)的“技術(shù)指導(dǎo)原則”及《中國(guó)藥典》采用直接接觸藥物的包材共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)（加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)兩部分）資料中必須有：品名批號(hào)規(guī)格包裝來源（生產(chǎn)地點(diǎn)）試驗(yàn)儀器考察的方法考察的項(xiàng)目考察的結(jié)果相關(guān)圖譜對(duì)考察結(jié)果的初步評(píng)價(jià)（含對(duì)包材相關(guān)性的評(píng)價(jià)）新增：生產(chǎn)日期14號(hào)資料（藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：B：增加長(zhǎng)期試驗(yàn)考察后續(xù)的內(nèi)容和結(jié)果（三批）；明確提出有效期暫定幾年，依據(jù)是什么？同時(shí)評(píng)價(jià)藥品與包材的相容性。如果接受臨床批件轉(zhuǎn)讓，上臨床的樣品必須是在本企業(yè)生產(chǎn)的，故應(yīng)將這批樣品列入穩(wěn)定性考察，無論時(shí)間長(zhǎng)短，在此號(hào)資料中需報(bào)告。C：同A（有臨床同B）新增：上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案，如果正常，再注冊(cè)時(shí)提交；如果有異常，及時(shí)報(bào)告藥監(jiān)局。15號(hào)資料（直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）：A：結(jié)合穩(wěn)定性考察的結(jié)果及前面影響因素試驗(yàn)結(jié)果或已上市同類藥品的包材，明確提出選擇藥品包材的理由及依據(jù)，附上包材的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中心提出：對(duì)于注射劑，特別需要關(guān)注密封性試驗(yàn)是否符合要求。15號(hào)資料（直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）：B：用穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月后續(xù)結(jié)論，幫助說明報(bào)臨床時(shí)選擇的包材是否合理C：同A、B，還可增加參考上市同品種的包材作為選擇包材的依據(jù)之一16～27號(hào)資料：A：多數(shù)申請(qǐng)人是委托研究機(jī)構(gòu)完成試驗(yàn)或自己提供有關(guān)文獻(xiàn)資料，注意：1、簽訂委托試驗(yàn)合同（仔細(xì)檢查，避免存在漏洞）2、提供的樣品批號(hào)一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品之一16～27號(hào)資料：3、合格的全檢報(bào)告書4、對(duì)照樣品（陽性藥）、報(bào)告書、購(gòu)買的發(fā)票（復(fù)印件）5、申請(qǐng)人依據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，仔細(xì)驗(yàn)收試驗(yàn)報(bào)告（動(dòng)物種類、數(shù)量、重量、飼養(yǎng)要求、解剖的照片等）6、若未進(jìn)行某項(xiàng)研究，一定要說明原因7、申請(qǐng)人驗(yàn)收?qǐng)?bào)告時(shí)，試驗(yàn)內(nèi)容除文字部分一定要查對(duì)相應(yīng)的圖片和圖譜，且圖片向試驗(yàn)單位索要一式三套以上，貼在紙上，圖示說明正確，以保證準(zhǔn)確性！B：無變化，可不提供（一類藥除外）C：同A、B關(guān)注：藥審中心近期啟動(dòng)了部分藥理毒理研究技術(shù)指導(dǎo)原則的修訂工作28號(hào)資料（國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述）：A：指國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，摘要及近期追蹤報(bào)道的綜述（注：不是自己研制產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)內(nèi)容，是他人的）。研制產(chǎn)品是否可以免臨床，在本號(hào)資料中提出并闡明依據(jù)。B：同A，此時(shí)要加入自己完成臨床研究的情況綜述C：同A、B29~32號(hào)資料：內(nèi)容具體參考《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》注意：除原要求提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告外，還需提供數(shù)據(jù)庫(kù).要求：對(duì)于人體生物利用度研究，資料中必須提交全部研究(含方法學(xué)）的全部圖譜。補(bǔ)充：對(duì)于仿制藥物，均應(yīng)當(dāng)在空腹給藥生物等效研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行餐后給藥的生物等效性試驗(yàn)。重點(diǎn)提示：對(duì)16～32號(hào)資料，對(duì)于委托他人完成的試驗(yàn)研究，申請(qǐng)人要仔細(xì)檢查相關(guān)的資料內(nèi)容，最常見的問題是：資料中的藥品名稱或委托申請(qǐng)人張冠李戴，易造成真實(shí)性問題。仔細(xì)查對(duì)16～32號(hào)資料的日期是否正確。認(rèn)真驗(yàn)收臨床研究報(bào)告（例）二、全套資料的綜合體會(huì)《辦法》附件二中對(duì)各類藥不同階段報(bào)送資料有具體要求，本處