重組人血管內皮抑素與化療聯合

治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察*南京解放軍第八一醫院全軍腫瘤中心劉秀峰秦叔逵34,980paperspublishedonangiogenesisfrom1967–Apr25,20081436asof20080500100015002000250030003500400045005000196719691971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001200320052007YearsNumberofpapers4727in20073in197138in1980198in1990AngiostatinEndostatinAvastinMacugen2008臨床資料存在的問題無生存優勢資料目的

前瞻性觀察國產分子靶向抗腫瘤新藥恩度聯合化療藥物治療多種晚期惡性腫瘤的有效性和安全性。

資料與方法

身體狀況評分≥60分；具有CT或MRI可測量的客觀病灶；血常規、肝腎功能及心臟功能基本正常，預期生存期≥3個月；自愿接受恩度治療。入組標準全組病例均采用恩度+常規化療藥物聯合治療

恩度：7.5mg/m2，d1-14同時，給予既往未使用的或與既往治療無交叉耐藥的化療藥物聯合GEM為主方案的34例聯合HCPT為主方案的16例聯合紫杉類為主方案的11例FOLFOX4方案的11例FOLFIRI方案的7例聯合Alimta為主方案的4例NP方案3例聯合其他細胞毒藥物的5例

每21天為一周期。治療1周期后即評價毒性，2周期后評價療效。對于穩定及有效的病例繼續應用該方案至4~6周期治療方法對于近期客觀療效，按照RECIST標準評價，分為CR、PR、SD和PD，CR+PR=RR，CR+PR+SD=DCR。生活質量（QoL）參考Karnofsky體力狀況評分（KPS）變化，以治療后KPS增加≥10分為QoL改善，變化<10分為QoL穩定，減少≥10分為QoL降低。對于藥物毒性，按照NCICTC3.0版的分級標準評價，分為0~4度。評價標準評價標準PFS定義為自患者接受恩度治療之日至疾病進展的時間；OS為患者接受恩度治療之日至任何原因導致的死亡或末次隨訪的時間。統計學分析所有數據均經SAS9.13軟件處理。按照意向性分析（ITT）統計PFS和OS，Log-Rank分析比較各分層之間的差異，以P<0.05表示有統計學差異。自2006年3月至2008年6月，共治療91例，其中可評價病例73例

總共完成的治療周期數為243個，平均2.7周期/例

91例均可評價安全性結果——簡介結果——近期客觀療效結果——生存分析全組病例91例，隨訪截止日期為2008-6-29，共有77例獲OS隨訪，73例獲PFS隨訪

2007年6月29日前的入組患者共51例，1年生存率為35.2%2007年12月29日前的患者共65例，6個月生存率為70.4%結果——生存分析中位OS為343天（95％CI：273-高值刪失）結果——生存分析中位PFS為154天（95％CI：98-220）結果——生存分析一、二線合并后與三線及以上分層比較一線、二線、三線及三線以上治療分層比較結果——生存分析一線、二線、三線及三線以上治療分層比較一、二線合并后與三線及以上分層比較結果——生存分析按RR、SD和PD進行分層比較結果——生存分析按RR、SD和PD進行分層比較按DCR和PD進行分層比較結果——生活質量評價結果——安全性評價結果——典型病例12007年1月15日開始應用恩度+GH方案化療恩度15mgd1~14吉西他濱1000mg/m2d1、8羥基喜樹堿8mgd1~5每21天重復結果——典型病例1結果——典型病例1治療前治療前2周期后2周期后1周期后胸悶、氣急、進食不暢及疼痛等癥狀逐漸緩解2周期后獲得PR4周期后AFP升高，CT提示病情進展，2007-04-21調整為TF+恩度治療2周期，治療結束后癥狀緩解明顯，但維持時間短，腫瘤進展迅速，家屬因經濟原因無法承受恩度治療，2007-07-05因呼吸衰竭死亡。結果——典型病例1患者，男性，66歲。2005年4月9日發現左肺占位，4cm×5cm，伴同側縱隔淋巴結轉移，胸水涂片病理學檢查提示小細胞肺癌。先后應用EP、NP方案化療6周期，左肺病灶適形放療。2006年2月出現右側小腦轉移，行全腦放療。2006年4月CT提示左下肺復發。結果——典型病例22006年11月13日應用恩度+HLF方案化療恩度15mgd1~14羥基喜樹堿6mgd1~5四氫葉酸鈣200mgd1~55-FU750mgd1~5每21天重復結果——典型病例2結果——典型病例2結果——典型病例3結果——典型病例32007年11月5日應用恩度+FOLFOX4方案化療恩度15mgd1~14Oxi150mgd1、15CF200mgd1、2，15、165-FU2.0civ48hd1、15每28天重復結果——典型病例3結果——典型病例3治療2周期后近期療效評價SD（接近PR）皮膚黏膜黃染消失，一般情況明顯改善。腫瘤指標明顯下降。目前已完成6周期的化療，正在接受局部放療。結果——典型病例42007-11-192007-12-272008-02-21結果——典型病例5結果——典型病例52008年4月29日應用恩度+AD方案化療恩度15mgd1~14EPI40~60mgd1DTIC200mgd1~5

每21天重復結果——典型病例52008-04-212008-05-202008-07-07結果——典型病例51周期后右側上頜竇、篩竇病灶疾病PR鼻塞、右眼脹痛緩解4周期后幾乎完全緩解，目前在進行放療本臨床研究以PFS和OS為第一終點指標，并對治療的時限和客觀療效對生存的影響進行了分層分析，以期為這種新型的抗血管形成抑制劑的臨床應用提供高級別的循證醫學證據。

討論討論RR率為19.2%，DCR為57.5%。一、二線聯合方案的有效率要高于三線及以上方案（由于樣本量不足，尚未得出統計學差異）早期應用有效率如何?討論本組患者均為Ⅳ期患者，具有多器官、多病灶轉移，病期晚，腫瘤負荷高；既往大多接受過多種標準方案化療，存在多藥耐藥現象；平均年齡大，體質較弱，對進一步強烈化療難以耐受，因此我們所采取的聯合化療藥的劑量強度偏低。化療藥物的劑量如何選擇?討論討論討論NSCLC以外的腫瘤是否有效?討論客觀療效對生存期的影響如何?如果按RR、SD和PD進行分層比較，差異無顯著性；而以DCR組與PD組進行分層比較，差異有統計學意義。提示對于分子靶向藥物，不能簡單地套用細胞毒藥物的評價標準，SD患者的生存獲益可能與RR患者同樣具有優勢。討論早期應用對生存期的影響如何?如果按一線、二線、三線及三線以上治療分層比較，各組之間無統計學差異；進一步將一線和二線合并，然后與三線及以上組進行比較，結果出現了統計學差異。討論PFS與OS結果不一致的解釋臨床研究觀察時間短后續治療的選擇各異不同類型腫瘤預后不一有待擴大樣本深入觀察。討論對生活質量的影響如何？在改善和穩定QoL