****認知障礙的病因及發病機制認知是大腦皮層復雜高級功能的反映，任何直接或間接導致大腦皮層結構和功能慢性損傷的因素均可通過不同機制引起認知障礙，現將其歸納如下：(一)慢性腦損傷1．腦組織調節分子異常(1)神經遞質及其受體異常：大多數神經元之間的信息傳遞是通過神經遞質(neurotransmitter)及其相應的受體完成的。這些神經遞質或受體異常改變均可導致不同類型和不同程度的認知異常。1)多巴胺(dopamine)：多巴胺是以酪氨酸為底物，在酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase)和多巴脫羧酶(dopaminedecarboxylase)的作用下合成的。研究發現：腦中多巴胺含量顯著降低時可導致動物智能減退、行為情感異常、言語錯亂等高級神經活動障礙。例如，在帕金森病(Parkinsondisease，PD)患者黑質多巴胺能神經元減少，酪氨酸羥化酶和多巴脫羧酶活性及紋狀體多巴胺遞質含量明顯卞降。此外，在動物實驗中發現多巴胺過多也可導致動物認知功能的異常改變。多巴胺受體有D1和D2受體兩大家族，精神分裂癥患者與大腦額葉皮層的D1受體功能低下和皮層下結構D2受體功能亢進雙重因素有關，因此有人提出用D1激動和D2阻斷治療精神分裂癥的新概念。2)去甲腎上腺素(nonepinephrine):去甲腎上腺素是最早被發現的單胺類神經遞質，是多巴胺經B羥化酶作用生成的產物。在腦內，去甲腎上腺素通過a1、a2和0受體發揮調節作用。在突觸前，a2受體通過Gi蛋白介導，減少cAMP的生成和cAMP依賴性蛋白激酶的活性，減少蛋白激酶對N-型Ca2+通道的磷酸化，以至Ca2+通道關閉，Ca2+內流減少，從而對去甲腎上腺素的釋放起抑制作甩(負反饋調節)；a2受體激動還可抑制在警醒狀態下的藍斑神經元的放電增加；在突觸后，a1受體激動可引起K+通道開放，K+外流增加，神經元傾向超極化而產生抑制效應。而al受體激活則使K+通道功能降低，K+外流減少，神經元去極化產生興奮效應。一般認為，腦中a2受體激動與維持正常的認知功能有關，而a1受體持續、過度激活可致認知異常。在正常警醒狀態時，腦細胞含適量去甲腎上腺素，a2受體功能占優勢，維持正常的認知功能。在應激狀態下產生大量去甲腎腎上腺素，al受體功能占優勢；這可能是個體長期處于應激狀態更易出現認知障礙的機制之一。3)乙酰膽堿(aeetylcholine):乙酰膽堿由乙酰輔酶A和膽堿在膽堿乙酰轉移酶的作用下生成。神經細胞合成并釋放的乙酰膽堿通過M-受體(M-AchR，毒蕈堿受體)和N-受體(N-AchR，煙堿受體)發揮調節作用,M-AchR是G-蛋白耦聯受體，N-AchR是配體門控離子通道受體。腦內的膽堿能神經元被分為兩類，即局部環路神經元和投射神經元，自Meynert基底核發出的膽堿能纖維投射至皮層的額葉、頂葉、顳葉和視皮層，此通路與學習記憶功能密切相關。阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)患者在早期便有Meynert基底區膽堿能神經元減少，導致皮層膽堿乙酰轉移酶活性和乙酰膽堿含量顯著降低，是AD患者記憶障礙的重要機制之一；精神分裂癥者認知障礙的程度與皮層膽堿乙酰轉移酶活性呈負相關;給AD和精神分裂癥患者使用膽堿酯酶抑制劑或M受體激動劑可改善其記憶缺損。4)谷氨酸(glutamate)：在腦內，氨基酸類遞質含量最高，其中，谷氨酸在人大腦皮層中的含量約為9-1卬mol/g，比乙酰膽堿或單胺類遞質的含量高103數量級，比神經肽的含量高106數量級。谷氨酸是不能透過血腦屏障的非必需氨基酸，腦內的谷氨酸可分別由谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解或a-酮戊二酸在其轉氨酶的作用下生成。谷氨酸藉N-甲基-D-門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)和非NMDA受體起作用。NMDA受體是配體門控的離子通道型受體；非NMDA受體主要指海人藻酸(kainate,KA)和a-氨基3羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸(a-mino-3-hydroxy-5-methy-4-isoxa-zolep-propionate,AMPA)是Na+-K+通透性離子通道型受體。紋狀體的谷氨酸神經纖維抑制丘腦向大腦皮層發出感覺沖動，當谷氨酸能神經低下時，這種沖動發出增多，大腦皮質單胺活性增強，引起相應的認知功能異常。由于谷氨酸是哺乳動物腦內最重要的興奮性神經遞質，故當谷氨酸含量異常增高時，可引起“興奮性毒性”損傷(見后述)。(2)神經肽異常：神經肽(neuropeptide)是生物體內的一類生物活性多肽，主要分布于神經組織。在腦內，神經肽與神經遞質(neurotransmitter)常常共存于同一神經細胞，但神經肽與經典神經遞質有諸多不同：神經肽比神經遞質分子量大，在腦組織中含量低；神經肽由無活性的前體蛋白加工而成，而神經遞質可在胞體或神經末梢直接合成；神經肽釋放后主要經酶解而失活，神經遞質則主要通過神經末梢重吸收反復利用；神經肽的調節緩慢而持久，神經遞質的調節快速而精確等。神經肽的異常與認知障礙密切相關。有人報道PD患者腦蒼白球和黑質中P物質水平下降30%-40%，在黑質中膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)T降30%，在丘腦下部和海馬區神經降壓肽(neurotensin，NT)含量也下降。血管加壓素(vasopressin，VP)，血管活性腸肽(vasoac-tireintestinalpeptide，VIP)及其受體含量減少與記憶力減退相關，給腦外傷、慢性乙醇中毒及AD病人用VP可改善其記憶力減退。促甲狀腺素釋放激素(thyrotropinreleasinghormone，TRH)是第一個從丘腦下部分離出來的三肽激素，TRH可引起行為改變，如興奮、精神欣快及，I情緒暴躁等。TRH既可以作為一種神經激素通過受體調節其他遞質起作用，又可以作為一種神經遞質直接起作用。腺垂體分泌的促腎上腺激素釋放激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)是一39肽激素，其水平改變影響動物的學習記憶、動機行為等。ACTH影響動物學習和行為的關鍵分子區域是其分子中第4其分子中第4-10位氨焦慮行為。多發性硬化(multiplesclerosis，MS)患者丘腦下部-垂體一腎上腺皮質(hypothalamus-pynear-adrenocorticode，HPA)軸功能紊亂與其反應遲鈍、智能低下、重復語言等認知功能障礙顯著相關。根據絕經期女性AD的發病率高于男性，且經絕后接受雌激素替代療法者的患病率降低，有人提出性激素代謝紊亂也可能參與認知障礙的發病過程。(3)神經營養因子缺乏：神經元和膠質細胞可合成、分泌大量的神經營養因子，如神經生長因子(neurogrowthfactor,NGF)、睫狀神經營養因子(ciliaryneurotrophicfactor,CNTF)、腦源性神經營養因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)和膠質源性神經營養因子(glia-derivedneu-rotrophicfactor，GDNF)等。這些神經營養因子對神經元的存活和神經元突起的生長具有重要作用。已發現在多種神經退行性疾病中均有神經營養因子含量的改變，例如，在PD患者黑質NGF、BDNF和GDNF的含量明顯降低，離體和在體實驗均證明BDNF、GDNF和CNTF對吡啶類衍生物1-甲基4一苯基l，2,3,6—四氫吡啶(MPTP)造成的多巴胺能神經元損傷具有很強的保護作用。2．腦組織蛋白質異常聚集腦組織中蛋白質異常聚集可見于一大類腦神經細胞退行性變性疾病中，如AD、PD、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、海綿狀腦病(CreutzfeldtJokobdisease，CJD)等。蛋白質的異常聚積與基因變異、蛋白質合成后的異常修飾、腦組織慢病毒感染、腦老化和環境毒素中毒等多種因素有關。(1)基因異常：已發現多種基因異常參與神經細胞的退行性變性。例如，在PD患者有ot-synuclein，parkin和park3基因突變，a-synuclein基因第209位的核苷酸發生了G-A錯義突變，使其蛋白質第53位的丙氨酸(Ala)變成了蘇氨酸(Thr)，變異的蛋白質是PD患者神經細胞胞漿中特征性嗜酸性包涵體，即路易(Lewy)小體的重要成分；已發現有30多種不同parkin基因缺失和點突變與早發性PD有關，改變的parkin蛋白可導致依賴泛素的蛋白降解過程異常，促使parkin蛋白聚集。在AD患者，已發現5個相關基因突變，所編碼的蛋白質依次為淀粉樣前體蛋白(amy-loidprecursorprotein，APP)、早老蛋白-1(presenilin-1，PS-1)、PS-2、載脂蛋白E(apolipoproteinE，apoE)和a2-巨球蛋白(a2-macro谷氨酸bumin)。其中，APP、PS基因突變和ApoE基因多態性可導致APP異常降解，產生大量B淀粉樣多肽(AB)，過量產生的Ap不斷在神經細胞間聚集形成老年斑，同時可導致過氧化損傷(損傷生物膜、破壞細胞內鈣離子穩態、抑制星形膠質細胞、使一些關鍵酶失活)、炎癥反應和神經細胞死亡。(2)蛋白質合成后的異常修飾：正常時，蛋白質合成后的不同加工修飾賦予蛋白質不同的結構和功能，是蛋白質結構和功能多樣性的基礎。蛋白質的異常修飾導致其結構異常、功能降低或喪失。在AD患者，發現細胞骨架蛋白tau被異常磷酸化(phosphorylation)、異常糖基化(glycosylmion，酶促反應)、異常糖化(glycmion，非酶促反應)和異常泛素化(ubiquitilation)修飾，異常修飾的tau蛋白沉積在神經細胞中形成神經原纖維纏結。關于tau蛋白異常糖基化、異常糖化和異常泛素化的機制尚不清楚，目前認為AD患者tau蛋白被異常磷酸化可能與蛋白磷酸酯酶(proteinphosphatase)和蛋白激酶(proteinkinase)調節失衡有關。蛋白磷酸酯酶催化蛋白質去磷酸化，AD患者腦中蛋白磷酸酯酶的活性明顯降低，使tau蛋白去磷酸化減弱，導致AD患者腦中tau蛋白異常過度磷酸化。蛋白激酶催化蛋白質磷酸化，在AD患者，大腦顳葉皮層多種蛋白激酶的表達量或活性比對照者顯著增強。上述磷酸化系統失衡導致tau蛋白異常過度磷酸化，異常修飾的tau在神經細胞內聚集是AD患者神經細胞退化的重要機制。(3)腦組織慢病毒感染：最常見的由慢病毒感染引起的人類中樞性疾病為CJD，是由一種具傳染性的朊蛋白(prionprotein，PrP)所致。這種PrP類似于病毒可傳播疾病，但與已知病毒不同是，它沒有任何可檢測到的核酸序列。人類PrP蛋白有兩種異構體，分別是存在于正常細胞的PrP(PrPc)和引起朊蛋白病的PrPsc(PrPscrapie)。兩種異構體的序列并無差別，但蛋白質的空間構型不同。PrPc是一種細胞內膜結合蛋白，PrPsc不僅存在于細胞內膜，還存在于朊蛋白病患者神經細胞外的淀粉樣蛋白纖絲和斑塊中；prpsc可促進PrPc轉化為PrPsc。在人體內，PrPsc的增殖是通過一分子PrPc與一分子PrPsc結合形成雜二聚體，此二聚體再轉化成兩分子PrPsc,PrPsc便依此呈指數增殖。有朊蛋白基因突變時，細胞中的PrPc。更易從a-螺旋轉變成%片層，此時更容易與PrPsc結合，導致PrPsc增殖和聚集。3．慢性腦缺血性損傷神經元能量儲備極少，對缺血、缺氧非常敏感，完全缺血5分鐘即可導致神經元死亡。腦缺血造成大腦皮層損傷是引起不同類型認知障礙的常見原因。統計資料表明：腦卒中患者在發病后出現癡呆的危險性較同齡對照組明顯增高；有腦卒中史的老年群體的認知水平亦低于無卒中史的同齡老人。腦細胞缺血引起認知異常的機制可能與下述因素有關。(1)能量耗竭和酸中毒：在缺血、缺氧狀態下，細胞的能量代謝轉為無氧酵解。無氧酵解生成ATP的效率低，使細胞出現能量耗竭。無氧酵解引起腦組織缺血性乳酸酸中毒，細胞Na+-K+泵功能損傷，K+大量外溢，同時Na+、Cl-及Ca2+大量流人細胞內引起細胞損傷；缺血區乳酸堆積還可引起神經膠質和內皮細胞的水腫和壞死，加重缺血性損害。(2)細胞內Ca2+超載：腦缺血時，神經細胞膜去極化，引起大量神經遞質釋放，興奮性遞質(如谷氨酸)的釋放激活NMDA受體，使鈣通道開放，Ca2+內流增加；如激活非NMDA受體使Ca2+從內質網釋放至細胞漿內；膜去極化本身也啟動了電壓依賴性鈣通道，加重Ca2+內流。神經細胞Ca2+超載可通過下述機制導致細胞死亡：①Ca2+超載時，大量Ca2+沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化，使能量產生障礙；②激活細胞內Caz+依賴性酶類，其中Ca2+依賴的中性蛋白水解酶過度激活可使神經細胞骨架破壞；③激活磷脂酶A和磷脂酶C,使膜磷脂降解；產生大量游離脂肪酸，特別是花生四烯酸，后者在代謝過程中產生血栓素、白三烯，一方面通過生成大量自由基加重細胞損害；另一方面可激活血小板，促進微血栓形成，在缺血區增加梗死范圍，加重腦損害；④腦缺血時，腦血管平滑肌，內皮細胞均有明顯Ca2+超載，前者可致血管收縮、痙攣，血管阻力增加，延遲再灌流，使缺血半暗帶內側支循環不能形成，從而腦梗死灶擴大；后者可致內皮細胞收縮，內皮間隙擴大，血腦屏障通透性增高，產生血管源性腦水腫。(3)自由基損傷：在急性腦缺血時，自由基產生和清除平衡狀態受到破壞而引起腦損傷。其機制為：①缺血腦細胞能量衰竭，谷氨酸、天門冬氨酸的0增多，此時電壓依賴性鈣通道和NM.DA受體操縱的鈣通道開放，鈣離子大量內流，使黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶，后者催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤并同時產生氧自由基；鈣離子大量內流還可激活磷脂酶A，造成血管內皮細胞和腦細胞的膜磷脂降解，花生四烯酸產生增加，后者代謝產生自由基;②缺血區腦細胞線粒體內鈣離子增多，三羧酸循環發生障礙，不能為電子傳遞鏈的細胞色素氧化酶提供足夠的電子將02還原成H2O,從而生成氧自由基，并漏出線粒體；③急性腦缺血時，NO增多，NO能與氧自由基相互作用形成過氧亞硝基陰離子，后者又分解成羥自由基(OH-)和二氧化氮自由基(NO2-);④梗死灶內游離血紅蛋白和鐵離子與存在于細胞內的H202發生反應，產生OH-和氧自由基。兒茶酚胺等物質亦可發生氧化反應生成氧自由基。⑤缺血灶由于趨化因子增加，在血管內皮表面吸附大量中性粒細胞和血小板，前者通過細胞色素系統和黃嘌呤氧化酶系統產生O氧自由基和H202,后者通過血小板活化因子引起細胞內Ca2+濃度升高，促進自由基生成。(4)興奮性毒性：中樞神經系統中大部分神經遞質是氨基酸類，包括谷氨酸、天冬氨酸、Y-氨基丁酸。人8對和甘氨酸。其中，谷氨酸和天冬氨酸對神經元有極強的興奮作用，故稱為興奮性氨基酸(excitat。ryaminoacid,EAA),GABA和甘氨酸對神經元行使抑制作用，故稱為抑制性氨基酸(冶八七讓?！癮minoacid,IAA)?！芭d奮性毒性(excitatorytoxicity)”指腦缺血缺氧造成的能量代謝障礙直接抑制細胞質膜上Na+-K+-ATP酶活性，使胞外K+濃度顯著增高，神經元去極化，EAA在突觸間隙大量釋放，因而過度激活EAA受體，使突觸后神經元過度興奮并最終死亡的病理過程。￡人人通過下述兩種機制引起“興奮性毒性”：一

是AMPA受體和KA受體過度興奮引起神經細胞急性滲透性腫脹，可在數小時內發生，以Na+內流，以及CI一和H20被動內流為特征；另一種是NMDA受體過度興奮所介導的神經細胞遲發性損傷，可在數小時至數日發生，以持續的Cd2+內流為特征。(5)炎癥細胞因子損害：在腦缺血損害發生后，產生多種多效性細胞因子。在致炎細胞因子占主導地位時，加重腦缺血損害，在抗炎因子占主導時，對腦缺血產生保護作用。如白細胞介素-邛(IL-邛)和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)加重腦缺血損害，轉化生長因子B1(TGF01)對腦缺血有保護作用。此外，在缺血損傷的神經元釋放的細胞因子激發下，缺血區吞噬細胞明顯增加，吞噬細胞既能釋放細胞因子刺激修復過程，又可釋放神經毒素殺傷存活神經元。致病因蠢基因異常 慢病毒感染慢性腦缺血神經遞質、受體-神經肽『神經營養因子含量異常慢性腦缺血ATP減少，.酸中毒，腦代謝異常?慢性腦損傷?C臺武工自由基、炎癥腦代謝異常?慢性腦損傷?腦功能異常認知障得腦功能異常認知障得認知障礙的病因及發病機制■4.環境、代謝毒素對腦的損害對絕大多數50歲以后發病的典型散發性神經退行性疾病而言，環境和代謝毒素對腦的損害起主要作用，這些風險因素包括毒品、藥物、酒精或重金屬中毒等。各種慢性代謝性或中毒性腦病時，如心肺衰竭、慢性肝性腦病、慢性尿毒癥性腦病、貧血、慢性電解質紊亂、維生素B：缺乏、葉酸缺乏等，其主要表現為認知異常。.腦外傷腦外傷對學習記憶和智力有不同程度的影響。輕度外傷者可不出現癥狀；中度外傷者可失去知覺；重度者可導致學習記憶嚴重障礙，乃至智力喪失。例如，一些“被打得昏頭轉向”的拳擊手，腦反復損傷可出現構語障礙（口吃），心不在焉，好爭辯，注意力渙散，近期記憶減退，步態僵硬、痙攣等。.腦老化認知功能一般隨年齡增高（約60歲以后）而下降。研究發現，PD患者黑質多巴胺能神經元、酪氨酸羥化酶和多巴脫羧酶活力、紋狀體多巴胺遞質自30歲以后隨年齡增長而逐年減少或降低。老年人腦巾血液供應減少，臺成和分解代謝以及對毒素的清除能力均降低，這些都是造成老化腦神經細胞死亡，認知功能降低的主要因素。（二）慢性全身性疾病心血管系統病變，如高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病