從一例疑難病認識IgG4相關性疾病

2021/6/271患者，女，49歲因“右頜下腺腫大5年，口干眼干2年，左頜下腺腫大1月”入院

患者5年前無明顯誘因出現右頜下腺腫大，無疼痛，間斷自服抗炎藥無好轉，且腫大逐漸加重，遂于當地醫院行右頜下腺切除術，病理提示右頜下腺淋巴組織增生。未行特殊處理。2年前患者出現口干眼干，進食干性食物需飲水，眼干伴視物模糊，且雙眼瞼外側出現黃豆大小硬結，淚腺彩超提示米庫利茲病，1月前出現左側頜下腺腫大，病程中鼻塞明顯，平素左上腹腹脹不適，偶有胸痛、胸悶、氣短，無發熱，無皮疹、口腔潰瘍、關節疼痛、光過敏、雷諾現象。大小便、體力體重變化不明顯2021/6/272既往體健，否認特殊病史查體：T36.8℃，P80次/分，R18次/分，BP100/70mmHg,淺表淋巴結未觸及，雙眼瞼外側均可觸及黃豆大小硬結，無壓痛，左頜下腺可觸及大小約5cm*3cm腫塊，口腔無潰瘍，無猖獗齒，雙肺呼吸音清晰，未及干濕性啰音，心律齊，無雜音，腹軟，左上腹輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢不腫2021/6/273入院檢查：血常規正常，尿常規基本正常肝腎功電解質、心肌酶譜、淀粉酶正常RF、ASO、CRP正常，IgG14g/L,IgM0.8g/L,IgA3.3g/L，補體正常，ESR26mm/h，乙丙艾梅正常，腫瘤標志物、甲功正常自身抗體（ANA系列、ANCA）抗心磷脂抗體均陰性2021/6/274心電圖正常腹部彩超：膽囊多發息肉，胰腺體尾部低回聲區，心臟彩超無異常，雙側腮腺、頜下腺、頸部淋巴結彩超：右側腮腺多發低回聲，雙側頜下腺多發低回聲，雙側頸部及頜下區淋巴結顯示肺部CT無明顯異常，左側胸腔內限局性增厚伴鈣化胰腺增強CT：胰腺體積增大，建議MRI檢查胰腺MRI：胰腺體尾部增粗伴信號異常。唇腺活檢：間質纖維組織增生，有較多淋巴細胞浸潤形成淋巴濾泡，部分為漿細胞，免疫組化：CD20濾泡（+），CD3部分（+），CD38（+），IgG4陽性漿細胞超過總漿細胞總數50%血清IgG4：9.24G/L2021/6/275

診斷：IgG4相關性疾病2021/6/276治療：給予強的松20mg/d、甲氨蝶呤、羥氯喹口服，2周后患者雙眼瞼外側硬結消失，左側頜下腺腫大較前變小，鼻塞及左上腹不適好轉，1月后左側頜下腺腫塊消失，激素規律減量，病情平穩2021/6/277IgG4相關性疾病

一類原因、機制不明的進行性自身免疫病：血清IgG4水平顯著增高，受累組織和器官由于大量淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤，進而組織纖維化發生腫大或增生性/結節性病變，常伴阻塞性靜脈炎。2021/6/278認識歷史1995年由Yoshida提出自身免疫性胰腺炎，并認為該病的發病機制和自身免疫性因素相關。2001年首次介紹AIP與IgG4+漿細胞的關系，提出唾液腺、膽管和腹膜后組織等的類似病變，活檢標本顯示：大量IgG4陽性淋巴細胞浸潤。2003年Kamisawa等首次引入IgG4相關性疾病的概念，又稱為IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征。2010年在AutoimmunRev雜志上宣布該種疾病的誕生。2021/6/279IgG4IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，約占血液中免疫球蛋白總含量的75%。其中40%-50%分布于血清中，其余分布在組織中。IgG：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4（3%-6%）IgG由B細胞合成，CD4+輔助性T細胞（Th）分泌的細胞因子對其有調節作用，有研究指出，影響IgG4合成的主要是Th2細胞分泌的IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和IL-21。一般認為IgG4的產生是慢性抗原持續刺激的結果2021/6/2710好發于中老年男性，激素治療效果顯著日本報道該病發病率：2.8/100萬-10.8/100萬，我國僅為個案報道2021/6/2711發病機制尚不明確遺傳因素：研究稱日本人人類白細胞抗原HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401是該病的易感因子，而在韓國人中無天門冬氨酸的DQβ1-57與疾病復發有關細菌感染與分子模擬：Hp感染參與發病自身免疫2021/6/2712組織病理學大量淋巴漿細胞浸潤纖維化，特征性的形態為席紋狀閉塞性靜脈炎2021/6/2713席紋樣纖維化漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤2021/6/2714嗜酸性血管中心性纖維化閉塞性靜脈炎2021/6/2715IgG4陽性漿細胞浸潤閉塞性靜脈炎2021/6/2716該疾病有以下幾個特點：血清IgG4水平升高；受累器官或組織IgG4陽性漿細胞浸潤；病變組織可形成纖維化或硬化；糖皮質激素治療有效。胰腺和唾液腺（腮腺、淚腺、下頜腺）是最常見的受累器。除此還可累及膽道、后腹膜、腎臟等器官，表現臟器的慢性炎癥性病變2021/6/2717胰腺---AIP淚腺和唾液腺---MD頜下腺---Kuttner’sTumor膽系---硬化性膽管炎腹膜后---腹膜后纖維化腎臟---特發性膜性腎?。╥diopathicmembranousnephropathy,IMN）或小管間質性腎炎有關另外，輸尿管、肺、淋巴結、前列腺、垂體、甲狀腺等均可受累，因此IgG4相關性疾病與多個學科、多個系統相關。

IgG4相關性疾病是一個系統性疾病2021/6/2718相關疾病譜已知疾病影響器官組織已知疾病影響器官組織Mikulicz綜合征唾液腺和淚腺AIPⅠ型胰腺kuttner’s腫瘤下頜下腺硬化性膽管炎膽管嗜酸性血管中心性纖維化眼眶、甲狀腺、腹膜后、縱膈及其他組織非結石硬化性膽囊炎膽囊炎性假瘤眼眶、肺、腎及其他肝內膽管硬化、肝炎、肝硬化等肝臟縱膈纖維化縱膈硬化性乳腺炎乳房腹膜后纖維化腹膜后前列腺炎前列腺主動脈周圍炎主動脈硬化性腦膜炎、垂體炎中樞神經系統炎癥性腹主動脈瘤腹主動脈淋巴結腫大淋巴結特發性低補體腎間質小管腎炎腎間質炎性假瘤、間質肺炎肺臟2021/6/2719臨床表現中老年易患，男性多見、臨床譜廣泛，包括多種疾病發熱、關節痛不常見癥狀因受累器官不同而異，伴器官腫大，較隱匿多系統均能受累，淚腺、唾液腺、胰腺最常見多個器官受累常常不是同時出現2021/6/2720A雙側下頜下腺；B雙側腮腺；C左側淚腺；D胰腺、左腎2021/6/2721AIP是以胰腺彌漫性腫大胰管廣泛狹窄為主要特點的慢性炎癥性疾病多見于老年男性輕微腹痛、周身不適、四肢乏力、惡心、厭食部分患者阻塞性黃疽（多由于胰腺頭部炎癥腫脹壓迫遠端越管導致狹窄所致）AIP（自身免疫性胰腺炎）2021/6/2722AIP的臨床特點總結如下：1）血清r球蛋白或IgG水平升高；2）自身抗體陽性；3）胰腺彌漫性腫大；4）主胰管不規則狹窄；5）胰腺的纖維化并淋巴細胞浸潤；6）無癥狀或輕微癥狀，通常無急性胰腺炎發作7）胰腺鈣化和囊腫少見；8）激素治有效。臨床上極易診斷為胰腺癌，而接受不必要的手術治療。2021/6/2723MD（米庫利次?。?888年，米庫利次報道了1例對稱性淚腺、腮腺和頜下腺腺體腫脹為主要表現的病例，后來研究發現，腫脹的腺體中有大量淋巴細胞浸潤，稱此病為米庫利次病。長期以來，MD被認為是干燥綜合征的1種；發現MD僅在累及器官方面與ss相近，而在臨床癥狀、并發癥、自身抗體、免疫球蛋白／亞類）和組織病理學(纖維化和硬化的IgG4+細胞百分比)及治療方面與SS有很大差異2021/6/2724MD與SS比較(1)中老年，男性、女性均可發病，而ss則較多見于女性；(2)患者有顯著的淚腺、唾液腺腫脹增大，但口干癥、眼干癥及關節痛癥狀相對較輕；(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、過敏性鼻炎等自身免疫性疾病；(4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗體發生率較低；(5)血清IgG4水平顯著升高，組織中有大量IgG4+細胞浸潤；總IgG、IgG1、IgG2、IgE均較ss顯著增高，而lgG3、lgA、lgM則顯著降低；(6)組織具有典型纖維化和硬化；(7)對糖皮質激素治療反應敏感。2021/6/2725RPF（腹膜后纖維化）1905年由法國學者Albarran提出；多見于老年男性，早期無明顯表現，表現為腹膜后組織纖維化、硬化而引起腹腔內空腔臟器受壓發生梗阻癥狀。壓迫腎、輸尿管，可導致腎盂積水，引起腰部酸痛，嚴重時可引起急性腎功能衰竭。壓迫腸管，導致不完全或完全腸梗阻；壓迫下腔靜脈，導致下肢水腫等2021/6/2726病理組織學：IgG4+淋巴細胞廣泛浸潤；多中心淋巴濾泡形成；組織硬化和纖維化。血清學檢查有IgG4淋巴細胞顯著增高。CT可見脊柱兩側具有對稱性軟組織腫塊。B超顯示腎積水敏感性較高，可作為隨診治療效果及測定腎積水變化的手段。腹膜后纖維化患者多合并有AIP或MD，并且多對激素治療反應良好。2021/6/2727垂體IgG4相關性垂體炎；典型特征：垂體組織彌漫性腫大，其間有大量IgG4陽性淋巴細胞浸潤；多見于老年人，男性、女性均有發病；垂體前葉、后葉、垂體柄均可受累；臨床表現無特異性，多表現為倦怠、無力、身體疲憊、體重減輕、厭食，且可有不明原因的尿崩癥2021/6/2728合并其他自身免疫性疾病，如AIP、MD、DM等；急性發作時可導致垂體功能衰竭，病情危重；垂體激素不同程度降低，激發試驗減低、混亂；血清學：血漿IgG4+淋巴細胞顯著增高；

CT/MRI示垂體彌漫性腫大，垂體柄增厚變大；淋巴結活檢：大量IgG4+淋巴細胞組織浸潤；經激素治療后腫脹顯著減小，血漿IgG4陽性淋巴細胞減低；2021/6/2729垂體腫大也見于淋巴細胞性垂體炎（LYH）但LYH多見于年輕女性炎，尤其是產后或懷孕時期;垂體活檢IgG4陽性細胞進行鑒別診斷。2021/6/2730(1)臨床上有單一或多臟器的彌漫性或特征性腫大、腫瘤、結節、肥厚的表現，(2)血清IgG4水平升高≥135mg/dl(3)組織病理有：①有明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化，②IgG4陽性漿細胞浸潤：IgG4/IgG陽性比在40%以上，且IgG4陽性細胞超過10個/HPF滿足：（1）+（2）+（3）確診（1）+（3）擬診（1）+（2）疑診排除：Castleman病、Wegener’肉芽腫、結節病、癌癥、惡性淋巴瘤等2021/6/27312021/6/2732IgG4-RD的鑒別診斷系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征和系統性血管炎和惡性腫瘤患者中有部分血清IgG4升高腫瘤等疾病組織中也可出現IgG4陽性漿細胞浸潤。上述診斷標準的注釋中特別強調診斷IgG4-RD必須除外受累臟器腫瘤（如癌、淋巴瘤），以及臨床類似疾?。ㄈ绺稍锞C合征、硬化性膽管炎、繼發性腹膜后纖維化、肉芽腫性多血管炎、結節病）等。2021/6/2733存在下述任何一項需懷疑IgG4+相關性疾病

對稱性淚腺，腮腺，頜下腺腫大自身免疫性胰腺炎炎性假瘤腹膜后纖維化組織病理提示淋巴漿細胞增生或懷疑Castleman’sdisease2021/6/2734存在下述任何兩項需懷疑IgG4+相關性疾病單側淚腺，腮腺，頜下腺腫大眼部腫瘤樣病變自身免疫性肝炎硬化性膽管炎前列腺炎間質性肺炎間質性腎炎甲狀腺炎或甲減垂體炎炎性動脈瘤硬腦膜炎縱膈纖維化2021/6/2735治療常規治療：激素+免疫抑制劑AZA、MMF、MT