臨床研究設計類型

主講：胡利人臨床研究設計類型-研究生病例對照研究(case-controlstudy)臨床研究設計類型-研究生

FDA（美國食品藥品管理局）耶魯大學

PPA（苯丙醇氨）

HS（出血性中風）感冒、減肥臨床研究設計類型-研究生

FDA委托耶魯大學RalphIHorwitz大夫等學者進行了為期5年的研究。2000年10月，Horwitz大夫等發表了題為“苯丙醇氨與出血性中風相關性：出血性中風項目的結題報告”臨床研究設計類型-研究生方法：1∶2配比的病例對照研究

病例為1994年12月到1999年7月期間美國Connecticut州/Massachusetts州南部地區醫療網與Ohio州/Kentuky州北部地區醫療網的醫院和康復院(tertiarycarehospital)的全部HS病例,潛在合格的出血性中風患者共1714名,由于各種原因實際被納入研究的對象共有702人;未被納入的對象1012名,其中包括了389名腦中風后30天內死亡者。臨床研究設計類型-研究生主要結果:3天內任何方式服用PPA與HS關聯的調整OR值為1.49(單側95%可信區間的下限LCR=0.93,P=0.084);3天暴露窗口期內服用PPA感冒藥與HS關聯的調整OR值為1.23(LCR=0.75,P=0.245);臨床研究設計類型-研究生3天暴露窗口期內服用PPA減肥藥與HS關聯的調整OR值為15.92(LCR=2.04,P=0.013);女性服用PPA減肥藥與HS關聯的調整OR值為16.58(LCR=2.22,P=0.011);女性首次服用PPA感冒藥與HS關聯的調整OR值為3.31(LCR=1.05,P=0.042)。臨床研究設計類型-研究生研究結論:PPA可增加發生HS的風險。

FDA決策的依據

臨床研究設計類型-研究生

一、定義、分類與特性

◆定義：病例對照研究是選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾病的人群作為對照組，調查兩組人群過去暴露于某種（或某些）可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關聯及關聯程度大小的一種觀察性研究方法。臨床研究設計類型-研究生臨床研究設計類型-研究生

◆分類：

按研究目的：探索性病例對照研究驗證性病例對照研究

按設計類型：成組匹配病例對照研究個體匹配病例對照研究

臨床研究設計類型-研究生◆特性

1、屬于觀察性研究方法

2、設立對照

3、觀察方向由“果”至“因”

4、難以證實因果關系臨床研究設計類型-研究生二、用途

1、探索疾病的可能危險因素

2、用于藥物有害作用的研究

3、探討影響疾病的預后因素

4、評價某種疫苗在現場使用中的流行病學效果臨床研究設計類型-研究生三、設計與實施（一）確定研究目的，提出研究假設（二）病例的選擇

統一診斷標準，規定人口特征和外部特征。◆來源：

醫院病例

社區人群病例

隊列內病例◆類型：

新發病例

現患病例

死亡病例臨床研究設計類型-研究生

（三）對照的選擇

采用與病例相同的診斷標準明確排除的非患者作為對照，并依照病例的人口學特征和外部特征的相同要求選擇對照。

醫院病例或門診病人

一般人口、

鄰居、同事、親屬

防止配比過度(over-matching)臨床研究設計類型-研究生

（四）樣本含量估計（五）暴露因素的確定與資料收集

◆暴露因素的確定：與目的有關的變量絕不可少，且盡量分解、分細。每項變量有明確的規定，盡可能采用國內外統一的標準。◆資料的收集：主要以現場詢問的方式進行，應有專門設計的調查表，要求病例組與對照組均使用同一調查表。盡可能選擇客觀指標。調查人員應統一培訓，對待病例組和對照組均應同樣認真，以同樣的方式詢問。臨床研究設計類型-研究生

（六）資料分析◆成組資料分析

1、資料整理臨床研究設計類型-研究生

2、統計學檢驗

檢驗病例組和對照組的暴露率的差異是否有統計學意義。即a/(a+c)和b/(b+d)的比較。用以下公式臨床研究設計類型-研究生

3、計算暴露與疾病的關聯強度

采用比值比(oddsratio,OR)來估計。比值(odds)是指某事物發生的概率與不發生的概率之比。病例組的比值=

對照組的比值=臨床研究設計類型-研究生

4、計算OR的可信區間臨床研究設計類型-研究生◆1:1配比病例對照研究資料分析

1、資料整理

2、統計學檢驗臨床研究設計類型-研究生3、計算比值比OR

4、計算比值比的可信區間臨床研究設計類型-研究生四、常見偏倚及控制

1、選擇偏倚(selectionbias)

由于選擇研究對象的方法有問題或缺點，造成病例組和對照組缺乏均衡可比性。◆常見的選擇偏倚

入院率偏倚(admissionratebias)

存活病例偏倚(prevalence-incidencebias)

檢出癥候偏倚(detectionsignalbias)

無應答偏倚(non-respondentbias）

臨床研究設計類型-研究生◆選擇偏倚的控制

隨機抽樣保證病例和對照的代表性。

設立對照兩個或多個對照。

嚴格診斷標準明確入組和排除標準。

提高應答率臨床研究設計類型-研究生

2、信息偏倚(informationbias)

是收集資料階段由于觀察和測量暴露或結局的方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產生系統誤差。◆常見的信息偏倚

暴露懷疑偏倚(exposuresuspicionbias)

回憶偏倚(recallbias)

臨床研究設計類型-研究生◆信息偏倚的控制

采用盲法收集資料

收集客觀指標的資料

廣泛收集各種資料

保證研究人員的科學態度臨床研究設計類型-研究生

3、混雜偏倚(confoundingbias)

由于一個或多個既與疾病有關，又與暴露因素有關的外部因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與該病的聯系。◆控制

限制(restriction)

配比(matching)

分層(stratification)

多因素分析(multivariateanalysis)臨床研究設計類型-研究生隊列研究Cohortstudy臨床研究設計類型-研究生實例目的：驗證吸煙在肺癌發病中的作用方法：1951年，用信函調查了3萬多名男性英國醫師的吸煙情況，1956年時調查這些醫師的死亡情況。結果：不吸煙者每千人年肺癌死亡率為0.07,輕度吸煙者為0.47,中度吸煙者為0.86,重度吸煙者為1.66。分別為不吸煙者的6.7,12.3和23.7倍。表明吸煙可以增加肺癌發生的危險性。臨床研究設計類型-研究生一、定義、分類與特性◆定義：是選定暴露和未暴露于某因素的兩種人群，追蹤其各自發病的結局，比較兩者發病結局的差異，從而判斷暴露因素與發病有無因果關聯及關聯大小的一種觀察性研究方法。臨床研究設計類型-研究生

隊列研究的結構模式臨床研究設計類型-研究生◆種類

前瞻性隊列研究

歷史性隊列研究

雙向性隊列研究

臨床研究設計類型-研究生◆特性

屬于觀察性研究方法

設立對照

觀察方向由“因”至“果”

能確切證實暴露與疾病的因果關系臨床研究設計類型-研究生二、用途

1、檢驗病因假設

2、描述疾病的自然史

3、評價自發的預防效果

臨床研究設計類型-研究生三、設計與實施

（一）確定研究目的（二）暴露組的選擇

職業人群

特殊暴露人群

一般居民

有組織的人群團體臨床研究設計類型-研究生

（三）對照組的選擇

內對照按人群內部的暴露情況分為暴露組和非暴露組。

外對照特設對照、總人口對照。

多重對照一個暴露組多個對照組，或多個不同水平的暴露組與一個或多個對照組進行多重比較。臨床研究設計類型-研究生

（四）樣本含量估計（五）基線資料收集

收集一般人口學資料

查閱記錄和檔案：職業史、暴露水平和劑量

詢問調查研究對象或知情人

醫學檢查或檢驗以收集客觀資料

收集家庭、居住、工作、區域環境等環境資料臨床研究設計類型-研究生

（六）隨訪

結局：是觀察人群中出現的預期的結果事件。結局的確定應按國內外公認的統一的疾病標準進行判斷。

觀察終點：研究對象出現了預期結局（出現研究疾病、因該病死亡或進到某水平的檢查指標）則將不再對其進行隨訪，即達到了觀察終點(endpoint)。

終止時間：指全部觀察工作的截止時間。臨床研究設計類型-研究生

（七）資料分析◆率的計算

累積發病率(cumulativeincidence)

累積發病率

發病密度(incidencedensity)

以人時數代替人數來計算的發病率稱發病密度。人時常用單位為人年。臨床研究設計類型-研究生◆暴露人年的計算

大樣本人群暴露人年的計算其原則是從觀察對象中剔除死亡、遷移及失去聯系的人數，補充新加入的人數來折算人年。可以用年末12月31日的人數為終點及起點計算。

小樣本直接計算人年

壽命表法計算暴露人年臨床研究設計類型-研究生◆率的差異統計學檢驗當觀察樣本量較大，發病率較高時，可用u檢驗。

u=

如果發病率比較低，則使用二項分布或Poisson分布檢驗。臨床研究設計類型-研究生◆計算暴露與發病的關聯強度

相對危險度(relativerisk,RR)

歸因危險度(attributiverisk,AR)

歸因危險度百分比(attributiveriskpercent,AR%)

人群歸因危險度(populationattributiverisk,

PAR)

人群歸因危險度百分比(populationattributiveriskpercent,PAR%)臨床研究設計類型-研究生相對危險度RR（relativerisk）

意義暴露組發病或死亡的危險是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應越大，暴露與結局關聯強度越大

Ie：暴露組率Io：非暴露組率臨床研究設計類型-研究生意義

吸煙者因肺癌死亡的危險是非吸煙者的10.7倍吸煙者因心血管疾病死亡的危險是非吸煙者的1.7倍吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）臨床研究設計類型-研究生RR與關聯強度RR關聯強度0.9~1.01.0~1.1

無0.7~0.81.2~1.4

弱0.4~0.61.5~2.9

中0.1~0.33.0~9.9

強＜0.110~

很強臨床研究設計類型-研究生lnRR的95%CI

RR95%CI反自然對數即為RR的95%CIWoolf法臨床研究設計類型-研究生歸因危險度AR(Attributablerisk)

意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發生數量AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數量越大或臨床研究設計類型-研究生意義RR吸煙對肺癌的病因學意義較大AR戒煙對心血管疾病的預防作用較大，即公共衛生意義較大RR與AR的區別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10萬人年）臨床研究設計類型-研究生歸因危險度百分比AR%意義

暴露人群中的發病或死亡歸因于暴露的部分占全部發病或死亡百分比

或

（病因分值EF）臨床研究設計類型-研究生人群歸因危險度

populationattributablerisk

PAR意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數量越大

PAR=It－I0

It：總人群率Io：非暴露組率臨床研究設計類型-研究生人群歸因危險度百分比PAR%意義

PAR占總人群全部發病（或死亡）的百分比

或

Pe：總人群的暴露比例（人群病因分值）臨床研究設計類型-研究生

標準化死亡比(standardizedmortalityratio,SMR)SMR=

臨床研究設計類型-研究生四、常見偏倚

1、選擇偏倚

2、失訪偏倚

3、信息偏倚

4、混雜偏倚臨床研究設計類型-研究生巢式病例對照研究病例-隊列研究病例-病例研究病例交叉研究多階段復合設計研究臨床研究設計類型-研究生

一．巢式（套式、嵌入式）病例對照研究（nestedcasecontrolstudy）

按隊列研究的方式進行，收集每個隊列成員的暴露信息及有關混雜因素，確定隨訪期內發生的病例作為病例組，對照來自同一隊列，然后進行病例對照研究臨床研究設計類型-研究生資料來源：葉冬青.巢式病例對照研究的設計及分析[J]疾病控制雜志，2001，5（1）：68實例臨床研究設計類型-研究生巢式病例對照研究的類型：

①前瞻性巢式病例對照研究(prospectivenestedcase-controlstudy)：研究開始時根據一定的條件選擇某一人群作為隊列，然后前瞻性地隨訪一定的時間確定病例組和對照組。

②回顧性巢式病例對照研究(retrospectivenestedcase-controlstudy)：研究開始之前的一段特定時間的情況選擇某一人群作為研究隊列，根據現在的情況確定病例組和對照組。臨床研究設計類型-研究生二．病例-隊列研究（case-cohortstudy）病例參比式研究（case-basereferencestudy）原理研究開始時在隊列中隨機選取一組樣本作為對照，觀察結束時，隊列中出現被研究疾病的所有病例作為病例組。特點可以同時研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，對照組是同一組隨機樣本。臨床研究設計類型-研究生基本步驟：①根據研究目的確定合適的人群作為研究隊列(全隊列)；②按照一定的抽樣比例在全隊列中抽取一部分對象作為對照組(子隊列)；③隨訪一段預定的時間，隨訪期全隊列中發生的所有患者組成病例組；臨床研究設計類型-研究生資料分析抽取所有病例和子隊列成員的協變量信息做統計分析：

(1)用病例對照研究的分析方法估計OR值；

(2)用虛擬危險度估計RR值；

(3)用Cox模型進行多因素分析和計算RR值。臨床研究設計類型-研究生兩者的比較相同

對隊列中的每個成員進行觀察與分析不同

①對照是隨機選取，不與病例進行匹配②對照如發生被研究疾病，既為對照又為病例③1個隨機對照組可同時和幾個病例組比較臨床研究設計類型-研究生兩者的優點按隊列研究設計進行，資料收集在發病前，故因果關系清楚，資料可靠，論證強度高資料處理與分析按病例對照研究的方式，省時省力省錢兼有病例對照研究與隊列研究兩者之優點臨床研究設計類型-研究生

巢式病例對照研究的優點：①統計效率高②統計方法常用③收集資料簡便

病例-隊列研究的優點：①對照隨機選擇，代表性好②對照選擇不受時間限制，選擇快③一組對照可同時與幾種病例組比較臨床研究設計類型-研究生三．病例-病例研究（case-casestudy）或稱單純病例研究（caseonlystudy）定義：

探討不同臨床類型或具有某方面標志的病例與無標志的病例危險因素間的關系和交互作用。按病例對照研究的方式處理資料。臨床研究設計類型-研究生不另設未患病的對照組，直接對患病的兩個亞組進行比較。例如出血型腦卒中與缺血型腦卒中、p53突變陽性基因型的食管癌與p53突變陰性基因型的食管癌、食管癌的鱗癌與腺癌的比較研究等

臨床研究設計類型-研究生基本步驟：①確定某一患者群體作為研究對象；