肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識(全文)前言肝素誘導的血小板減少癥(heparinInducedthrombocytopenia，HIT)是在應用肝素類藥物過程中出現的、由抗體介導的肝素不良反應，臨床上以血小板計數降低為主要表現，可引發靜、動脈血栓形成，嚴重者甚至導致死亡[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"2]。HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型，兩種類型在形成機制、發生時間、臨床處理和結局等方面均顯著不同。HITⅠ型為良性過程，發生率為10%～20%，通常發生在使用肝素后的1～2d，血小板計數可輕度降低，一般不低于100×109/L，不會導致血栓或出血事件，在不停用肝素類藥物的情況下可自行恢復，不需要停藥和特殊處理，但應注意與其他類型血小板減少癥相鑒別(詳見下文鑒別診斷)。HITⅡ型為免疫相關性，其主要特征是血小板計數顯著降低、伴/不伴有嚴重血栓栓塞風險，其中血栓形成及栓塞并發癥是導致HIT患者死亡和病殘的主要原因，盡管現有治療已經明顯改善了臨床結局，但因HIT導致患者截肢及死亡的比例仍高達20%～30%[\t"/CN112137201806/_blank"3,\t"/CN112137201806/_blank"4]。除非特別說明，目前文獻中、臨床上和本共識所指的HIT是HITⅡ型。為更好地規范HIT患者的診斷和治療，中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員組織國內專家，成立《肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識》(2017)(簡稱《共識》)編寫委員會，在參考國際相關指南、共識以及相關研究文獻的基礎上，結合中國HIT的防治現狀，撰寫了本《共識》。期望本《共識》中所提出的指導性建議，有助于提升中國心血管及其他相關學科醫師對HIT的認知、診斷與治療水平，促進HIT臨床干預更加科學與規范。本共識為國內首部。考慮到我國HIT流行情況不詳，相關研究不多，臨床報道比較有限，本共識所有建議均基于國內外相關研究證據、指南推薦及權威專家意見，并經專家組充分討論形成。流行病學由于診斷手段不足，HIT的確切發生率尚不清楚，美國胸科醫師學會(ACCP)《抗栓治療和血栓預防指南》第9版(ACCP9)匯總的數據為<0.1%～5.0%(\t"/CN112137201806/_blank"表1)。研究結果表明，在肝素暴露人群中，HIT混合抗體陽性率可達20%以上，但臨床HIT實際發病率很低。國內目前尚無關于HIT發病率的流行病學資料，2006至2016年間在國內期刊上發表的57篇相關文獻多為個案報道，以普通肝素(unfractionatedheparin，UFH)誘發的HIT為主，少數為低分子肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)，其中僅有少數進行了HIT混合抗體檢測，全部患者均未經確認性試驗(如5-羥色胺釋放試驗或IgG特異性抗體檢測)驗證。表1不同類型患者和肝素暴露情況下HIT發生率[\t"/CN112137201806/_blank"1]相關危險因素HIT發生的風險與肝素類藥物的類型、肝素暴露時間、暴露方式(靜脈/皮下使用、體外循環和各種體外裝置、肝素沖管或封管等)、劑量及治療策略、患者人群、全身性炎癥、創傷程度以及性別等有關(\t"/CN112137201806/_blank"表1)。此外，牛源性肝素高于豬源性肝素，治療劑量可能高于預防劑量，接受UFH高于LMWH，外科患者高于內科患者，其中心外科手術和骨科大手術患者應用UFH時HIT風險(1%～5%)高于內科和產科患者(0.1%～1%)，嚴重創傷接受外科大手術治療患者HIT風險高于其他患者，女性患者高于男性患者。病理生理機制血小板釋放的血小板第4因子(plateletfactor4，PF4)是天然的肝素滅活劑，PF4與肝素分子1∶1結合形成PF4-肝素復合物(PF4-H)后發生構象改變，可刺激免疫細胞產生應答，釋放抗PF4-H抗體(即HIT抗體)。HIT抗體主要類型是IgG，循環血液中存留的時間為50～90d，一般不超過100d。IgG型HIT抗體與PF4-H結合形成大分子復合物IgG-PF4-H，當其血漿濃度顯著增高時，能大量結合在血小板表面特異性IgG抗體的受體(FcγRⅡa)上，引起血小板持續活化形成微血栓，并釋放血小板微粒。血小板栓子可通過HIT抗體與血管內皮細胞表面的硫酸乙酰肝素-PF4復合物結合，固定于血管壁形成附壁栓子，并激活內皮細胞。另一方面，IgG-PF4-H還可通過FcγRⅠ受體結合并刺激單核細胞釋放組織因子，激活凝血途徑，使凝血酶大量生成，最終形成纖維蛋白血栓[\t"/CN112137201806/_blank"5]。除血漿中的HIT抗體外，患者自身合并高凝狀態、血管損傷或血流動力學異常、FcγR基因多態性等，也是導致血栓形成的重要因素。HIT患者血小板計數降低的原因包括抗體結合的血小板被網狀內皮系統吞噬，以及在血栓形成過程中被消耗，但凝血酶產生和纖維蛋白血栓形成也是HIT的主要病理生理變化。臨床表現HIT以血小板計數減低，伴血栓形成(HITwiththrombosis，HITT)或不伴血栓形成(isolatedHIT，孤立HIT)為主要臨床表現，少數患者可出現急性全身反應(詳見本節三)，HIT相關出血少見。一、血小板減少血小板計數減低是HIT患者最主要的臨床表現，常見的變化特征是血小板計數下降至其基線值的50%以上(見于90%的HIT患者)，降低30%～50%的比例不到10%，且最低血小板計數一般≥20×109/L(最低值平均為55×109/L)；應注意基線血小板計數較高的患者，即便血小板下降50%以上仍可在正常范圍[\t"/CN112137201806/_blank"6]。按照血小板計數下降的時間順序可分為三種類型：(1)經典型HIT(60%)，血小板計數明顯降低發生于肝素給藥后的5～10d(肝素給藥的首日定為0d)；(2)速發型HIT(30%)，患者血小板計數在接觸肝素后24h內(最早數分鐘至數小時內)迅速降低，此類患者多于過去的100d內(特別是30d內)曾經使用肝素類藥物，且血液中仍存在HIT抗體，再次接觸肝素類藥物時迅速引發免疫反應；(3)遲發型HIT(10%)，患者血小板數量明顯減低發生于停用肝素后3周之內，可能與患者循環血液中持續存在高濃度HIT抗體有關，在停用肝素后這些HIT抗體仍可激活血小板，通常在出院后數日到數周出現血栓栓塞表現，此型患者如未能及時診斷，病死率較高。二、血栓形成未接受非肝素類藥物替代抗凝治療的HIT患者，血栓形成的風險很高(HITT17%～55%)。HIT患者在靜脈、動脈均可發生血栓，發生比例約為4∶1。臨床多見下肢深靜脈血栓形成(DVT)，可發生致死性肺栓塞，嚴重DVT還可導致靜脈性肢體壞疽，其他臟器及皮下淺表靜脈亦可發生血栓。有2%～3%的HIT患者發生單側腎上腺靜脈血栓形成，表現為腎上腺出血相關的腰腹部和胸部疼痛，如患者發生雙側腎上腺出血性壞死，可引起急或慢性腎上腺功能衰竭。HIT可導致全身多處動脈血管發生血栓栓塞；在心外科手術患者中，HIT還可引發心腔內血栓形成。需注意血小板減少和血栓栓塞的時間并不完全同步。少數患者血栓栓塞事件發生早于血小板計數減低(20%～25%)，使用肝素患者，一旦出現血栓栓塞的臨床表現，應盡早檢查血小板數量。約65%的HIT患者停肝素1周后血小板計數恢復到正常范圍，但在診斷HIT后的4～6周以內都存在血栓形成風險。三、急性全身反應少數患者在靜脈注射肝素30min后出現急性全身反應，表現為肌肉僵直、寒戰、發熱、大汗、呼吸困難、心動過速或血壓升高等，嚴重者可導致心臟、呼吸驟停。特殊情況下，可并發彌漫性血管內凝血(DIC)，造成纖維蛋白原大量消耗和下降。此外，個別患者在使用肝素后發生全身性過敏反應，嚴重者可出現低血壓和喉頭水腫等臨床表現。四、出血HIT導致的自發出血少見[\t"/CN112137201806/_blank"1]。HIT的診斷HIT的診斷首先基于病史及臨床表現，如既往或正在使用肝素、血小板計數明顯下降，伴或不伴血栓栓塞并發癥。在住院患者中，由于各種原因所致的血小板減少癥和肝素暴露普遍存在，使疑似HIT患者顯著多于確診患者，因此如何準確識別、診斷和及時治療HIT，同時避免過度診斷，是臨床醫生面臨的重要挑戰。目前，國際上對于HIT的主流診斷思路是，在4T′s評分和血小板數量動態監測基礎上，聯合HIT抗體檢測和(或)血小板功能試驗進行排除診斷和確診[\t"/CN112137201806/_blank"7,\t"/CN112137201806/_blank"8]。一、4T′s評分4T′s評分(4T′sHITScore)是由血小板減少的數量特征(thrombocytopenia)、血小板減少的時間特征(timingofonset)、血栓形成類型(thrombosis)，以及是否存在其他導致血小板減少的原因(othercauseofthrombocytopenia)四個要素構成，四項評分相加，根據得分多少確定HIT的臨床可能性：≤3分為低度、4～5分為中度和6～8分為高度臨床可能性(\t"/CN112137201806/_blank"表2)。表24T′s評分[\t"/CN112137201806/_blank"1]建議疑似HIT患者首先使用4T′s評分進行臨床危險度分層，為排除診斷和早期臨床干預提供初步依據。循證證據表明，4T′s評分診斷HIT的敏感性較高，具有較高的陰性預測值，低度臨床可能性患者可以排除HIT，不需進一步行HIT抗體檢測和連續監測血小板計數；對于4T′s評分為中、高度臨床可能性患者，推薦檢測HIT抗體，并持續監測血小板計數[\t"/CN112137201806/_blank"7,\t"/CN112137201806/_blank"8]需注意：(1)4T′s評分診斷的特異性不足，單純依賴4T′s評分易造成過度診斷；(2)4T′s評分對心臟外科手術患者評估不夠準確；(3)4T′s評分應與抗體檢測和血小板功能評價聯合用于確定診斷；(4)4T′s評分可能是動態變化的。二、實驗室檢查HIT的實驗室檢查主要包括血小板計數，血小板功能分析試驗和HIT抗體檢測。功能試驗多采用疑似患者的血漿誘導正常血小板發生功能改變以識別HIT，包括5-羥色胺釋放試驗、肝素誘導的血小板活化試驗等。目前國內有商品化試劑的試驗方法主要是基于免疫比濁、酶聯免疫測定或化學發光技術的HIT抗體檢測方法。(一)血小板計數血小板計數減少是識別疑似HIT患者重要的標志事件，多數情況下醫生是基于血小板計數減少考慮HIT可能性的，因此所有接受肝素治療的患者在用藥前都應常規檢查全血細胞計數，在肝素應用過程中，應復查血常規，及時觀察血紅蛋白含量(評估出血風險)和血小板數量(評估HIT風險)的變化。患者接受肝素治療時，不同HIT危險程度決定了血小板計數的監測頻率。對于接受肝素治療而臨床醫生預測其HIT風險>1.0%的患者(\t"/CN112137201806/_blank"表1)，國外指南建議在用藥4～14d內，至少每隔2～3d進行血小板數量監測；如已發現血小板下降，應增加監測密度至1～2次/d。對接受肝素治療而臨床醫生預測其HIT風險<1.0%的患者(\t"/CN112137201806/_blank"表1)，不建議進行多次血小板數量監測[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"2]。對于靜脈推注肝素后發生急性全身反應(如發熱、寒戰)和循環、呼吸系統癥狀(如高血壓、心動過速、呼吸困難、胸痛或心跳驟停)的患者，強烈提示急性HIT風險，應立即開始血小板計數監測。對于正在接受肝素治療或此前2周內曾經接受肝素治療的患者，當血小板數量降低至基線值的50%或更低時應屬于疑似HIT患者；對于心臟外科手術后患者，基線血小板數量應以術后最高點為準，此后血小板數量降低至基線值的50%或更低時，應結合血栓事件和手術后時間進行聯合評估，以確定是否需要進行HIT抗體檢測。(二)HIT抗體檢測及其適應證可在4T′s評分或其他臨床評估基礎上，在普通實驗室或床旁進行HIT抗體檢測。HIT抗體檢測包括混合抗體(IgG、IgA、IgM)檢測和IgG特異性抗體檢測；HIT混合抗體診斷特異性較低，但敏感性較高，僅可用于排除診斷；IgG特異性抗體診斷的特異性高，在設定合理臨界值的基礎上，結合臨床評估可實現診斷[\t"/CN112137201806/_blank"9,\t"/CN112137201806/_blank"10]。HIT抗體檢測的適應證包括：(1)4T′s評分為中、高度臨床可能性患者(不包括心臟外科手術患者)；(2)心臟外科術后5～14d患者血小板計數降至基線值的50%或更低時，尤其伴血栓事件發生的患者。結果評價如下：1.HIT抗體檢測呈陰性，可排除HIT。2.中度臨床可能性(4～5分)患者，IgG特異性抗體呈陽性，可基本確診。3.高度臨床可能性(6～8分)患者，IgG特異性抗體呈陽性，可確診。4.心臟外科術前HIT抗體檢測結果，不能預測術后血栓并發癥或死亡風險。需注意，HIT混合抗體檢測特異性差，僅用于排除診斷。建議有條件的地區，對于中、高度臨床可能性(4～8分)患者，優先檢測IgG特異性抗體。無條件檢測的單位，建議送標本至有條件的單位檢測；臨床高度可能性(6～8分)患者，應在停用肝素的同時，啟動非肝素類藥物進行抗凝治療。已經確診HIT患者，血小板計數下降伴HIT抗體陽性為急性HIT；如果血小板計數恢復正常，HIT抗體仍為陽性，為亞急性HIT。三、鑒別診斷(一)血栓性血小板減少性紫癜血栓性血小板減少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP)以溶血性貧血、血小板計數減低、神經系統癥狀、發熱和腎臟損害(五聯征)為主要特征。該病病因不清，主要發病機制與各種病因所致的微血管內皮細胞損傷有關，表現為循環血液中vWF(血管性血友病因子)多聚體濃度增加且清除不足，血小板顯著激活并聚集，導致多發性微血管血栓形成。該病與HIT的主要鑒別點是，TTP患者血小板嚴重減少伴皮膚、黏膜和內臟明顯廣泛出血，嚴重者顱內出血；而HIT患者少見出血。(二)免疫性血小板減少性紫癜免疫性血小板減少性紫癜(immunethrombocytopenicpurpura，ITP)以往稱為特發性血小板減少性紫癜，是臨床上常見的出血性疾病，患者血漿和血小板表面多存在抗血小板抗體，該病根據病因、發病機制、疾病過程分為急性型和慢性型兩類。急性型ITP發病與多種病毒感染密切相關，常見于兒童，發病前1～3周多有呼吸道或其他病毒感染史，起病急驟，突然發生廣泛而嚴重的皮膚黏膜紫癜，嚴重者可見大片瘀斑和血腫。該病與HIT的主要鑒別點是，ITP患者全身性皮膚瘀點，下肢多見且分布均勻，鼻和齒齦黏膜出血，口腔可見血皰。慢性型ITP常見于年輕女性，起病隱匿，癥狀較輕，出血反復發作，每次出血可持續數日到數月，皮膚紫癜以下肢遠端多見，有鼻、齒齦和口腔出血。該病與HIT的主要鑒別點是，ITP患者出血程度與血小板計數相關，>50×109/L時常為損傷后出血，(20～50)×109/L之間可有不同程度自發性出血，<20×109/L時常有嚴重出血。(三)藥物、感染等所致的血小板減少藥物性因素導致的血小板減少多與藥物抑制骨髓血小板生成、藥物性抗體介導血小板免疫性破壞有關，嚴重者可引起皮膚紫癜，多數患者停藥后血小板計數可恢復。導致血小板減少的藥物包括血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑(GPI)，氯吡格雷，抗生素(磺胺類藥物、氨芐青霉素、哌拉西林、萬古霉素等)，含奎寧的藥物或飲料，化療藥物(如吉西他濱)等。感染性因素導致的血小板減少多與病原體抑制骨髓增殖或免疫復合物介導血小板破壞有關，患者往往合并多種病因，嚴重者皮膚出現大片觸痛性瘀斑，伴出血性大皰和壞死。病毒感染，如免疫缺陷病毒、丙型肝炎、EB病毒，細菌感染，如幽門螺旋桿菌、膿毒癥伴DIC和細胞內寄生蟲(如瘧原蟲、巴貝斯蟲)感染，都可以導致血小板下降。(四)多種混雜因素情況下的血小板減少常見于老年患者，患多種疾病，多個器官功能不全或衰竭，服用多種藥物治療，此類患者一旦發生急性冠狀動脈綜合征，多數需要行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)，圍手術期需要雙聯抗血小板藥物加抗凝藥物治療。因病情需要，一些患者使用主動脈內球囊反搏(IABP)等機械循環支持(MCS)，需要常規給予普通肝素抗凝。不但如此，這些患者常常合并或者繼發感染，抗生素使用也很普遍。以上任何一種情況都可能導致血小板計數下降，MCS(如IABP)可以導致機械性的血小板消耗，但也可因長時間持續使用肝素導致HIT的發生。(五)EDTA誘導的血小板聚集"EDTA誘導的血小板聚集"是一種體外現象，可造成對患者血小板計數減低的誤判。鑒別方法是，將血標本同時分別置于EDTA抗凝試管和枸櫞酸鈉抗凝試管中，測定血小板數量，如果EDTA抗凝血的血小板計數減低，而枸櫞酸鈉抗凝血的血小板數量正常，即可確診。無論何種情況、何種原因導致了血小板數量下降，臨床應加強監測血小板計數和凝血功能，必要時檢測HIT抗體和進行其他相關檢查，如針對TTP和DIC的檢測。建議尋找和去除可疑因素，如及時停、換藥，并根據具體情況進行相應處置，必要時請多學科專家協同會診和處理。HIT的治療HIT患者一經診斷或者高度懷疑應立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物治療，特別是HITT或存在繼發血栓風險的患者。研究顯示，孤立HIT患者如果不替代抗凝治療，單純停用肝素而未接受非肝素類抗凝藥物，30d內血栓風險至少為17%，有可能高達55%[\t"/CN112137201806/_blank"11,\t"/CN112137201806/_blank"12]。HIT治療分為初始治療階段和維持治療階段。初始抗凝治療藥物主要是胃腸外給藥的比伐蘆定、阿加曲班和磺達肝癸鈉(\t"/CN112137201806/_blank"表3)，LMWH不能用于HIT治療。維持治療多以華法林替代，個別情況下(如孕婦)可使用磺達肝癸鈉。有多個小樣本研究探討使用新型口服抗凝藥(NOAC)作為HIT的初始抗凝治療和(或)維持用藥[\t"/CN112137201806/_blank"13]。表3非肝素類(胃腸外)抗凝藥物的特點一、比伐蘆定比伐蘆定是直接凝血酶抑制劑。發生HIT時，肝、腎功能均異常的患者可使用比伐蘆定，但應依據肝、腎功能異常程度適當減量。支持PCI圍手術期使用比伐蘆定的證據，主要來自比伐蘆定與肝素±GPI比較的幾個大型隨機對照臨床試驗數據，包括韓雅玲主持的BRIGHT研究[\t"/CN112137201806/_blank"14]，表明比伐蘆定單用與對照組肝素±替羅非班具有相似的缺血事件，但主要出血風險明顯低于對照組。2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》推薦對于HIT擬行直接PCI患者首選使用比伐蘆定(Ⅰ類證據，C級推薦)[\t"/CN112137201806/_blank"15]；《中國經皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》對于穩定性冠心病的HIT患者，PCI圍手術期抗凝建議選擇比伐蘆定(Ⅰ類證據，C級推薦)[\t"/CN112137201806/_blank"16]；2014ESC《心肌血運重建指南》指出，對于有HIT病史的患者，應用比伐蘆定抗凝是最好的選擇[\t"/CN112137201806/_blank"17]；因此，急性或亞急性HIT患者需行PCI治療時建議首選比伐蘆定；既往有HIT病史，如HIT抗體持續陽性，需行心臟導管治療或PCI時也建議使用比伐蘆定[\t"/CN112137201806/_blank"18]。急性或亞急性HIT患者需行緊急心臟手術時，推薦使用比伐蘆定。既往HIT病史患者如HIT抗體仍陽性，擬緊急行心臟手術，也建議使用比伐蘆定[\t"/CN112137201806/_blank"1]。(一)用法、用量及療程非PCI患者不建議靜脈注射負荷量，初始維持劑量0.15mg·kg－1·h－1，維持目標APTT水平于基線的1.5～2.5倍或活化凝血時間(ACT)>300s。肝功能異常的患者建議劑量為0.14mg·kg－1·h－1，腎功能不全患者需調整劑量(\t"/CN112137201806/_blank"表4，\t"/CN112137201806/_blank"表5)，肝、腎功能均異常的患者建議為0.03～0.05mg·kg－1·h－1。比伐蘆定可部分被血液透析濾出(\t"/CN112137201806/_blank"表3)[\t"/CN112137201806/_blank"18,\t"/CN112137201806/_blank"19]。表4非PCI的HIT或HITT患者比伐蘆定應用[\t"/CN112137201806/_blank"18,\t"/CN112137201806/_blank"19,\t"/CN112137201806/_blank"21]表5比伐蘆定應用于行PCI的HIT或HITT患者[\t"/CN112137201806/_blank"6]需行PCI治療的HIT或HITT患者，建議首先靜脈推注負荷劑量比伐蘆定0.75mg/kg，然后以1.75mg·kg－1·h－1靜脈滴注至PCI后3～4h，應用比伐蘆定5min后監測ACT，維持ACT>300s[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"20]。之后如需繼續應用，減量至0.2mg·kg－1·h－1靜脈滴注20h。(二)與其他藥物的轉換與銜接應用比伐蘆定前常規測定基礎INR水平，當病情穩定及血小板計數≥150×109/L或恢復至基線水平情況下，應逐漸過渡到使用華法林。華法林初始劑量2.5～3.0mg/d，必須與比伐蘆定重疊5d以上，每日監測INR，INR符合要求(目標INR與基礎INR水平相關，見\t"/CN112137201806/_blank"表6)，可停用比伐蘆定，繼續使用華法林。停比伐蘆定4～6h后再次監測INR和APTT：(1)若復測INR未達標，繼續兩種藥物聯合應用，24h后復測；(2)若INR達標，且APTT≤40s，繼續華法林抗凝治療；(3)若INR達標，且APTT>40s，考慮比伐蘆定藥物代謝延長所致，4h后復測INR和APTT。也可在轉換為華法林之前，先從比伐蘆定轉換為磺達肝癸鈉作為過渡(該藥對INR影響小)。表6比伐蘆定聯用華法林的INR目標值二、阿加曲班阿加曲班是一種合成的肽類小分子凝血酶抑制劑，能可逆地與凝血酶活性位點結合(\t"/CN112137201806/_blank"表1)。阿加曲班不依賴腎臟清除，因此不增加腎功能不全患者的大出血風險。證據表明，肝、腎功能均異常的患者建議使用阿加曲班或比伐蘆定，并依據肝、腎功能異常程度減量[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"22]。(一)用法及用量阿加曲班初始給藥時，不建議靜脈推注負荷量，肝功能正常者輸注的速率為2μg·kg－1·min－1。阿加曲班主要從肝臟代謝，肝功能異常患者需減量。對于肝臟功能異常(如血清總膽紅素>25.6μmol/L)、心力衰竭、嚴重全身水腫或心臟外科術后患者，建議初始輸注速率為0.5～1.2μg·kg－1·min－1，隨后每4小時根據APTT水平調整輸注速率，目標APTT水平為基線的1.5～3.0倍。僅有腎功能異常的患者無需調整劑量。對于多臟器功能異常的危重患者合并HIT時維持劑量為0.2～0.5μg·kg－1·min－1。調整劑量需充分考慮個體差異[\t"/CN112137201806/_blank"23,\t"/CN112137201806/_blank"24]。需行PCI治療的HIT或HITT患者，PCI術中使用阿加曲班多為經驗性治療，首先靜脈推注負荷劑量350μg/kg，繼之以25～30μg·kg－1·min－1靜脈滴注，術中監測和維持ACT300～450s，至手術結束[\t"/CN112137201806/_blank"25]。(二)藥物監測1．APTT：維持APTT于基線值的1.5～3.0倍，不超過100s。劑量調整后應每4小時監測APTT，連續2次監測結果達標后，可每日監測1次。肝功能正常患者，APTT<1.5倍基線值，輸注的速率增加0.5μg·kg－1·min－1(在初始速度基礎上)；APTT>3倍基線值，輸注的速率減少0.5μg·kg－1·min－1。中度肝功能受損患者(ChildPughB級或總膽紅素>34.2μmol/L)，APTT<1.5倍基線值，輸注的速率增加0.25μg·kg－1·min－1；APTT>3倍基線值，輸注的速率減少0.25μg·kg－1·min－1。2．INR：應用大劑量阿加曲班及轉換為華法林時，必須同時監測INR。(三)與其他藥物的轉換與銜接初始治療使用阿加曲班的患者，當病情穩定，血小板計數≥150×109/L或恢復至基線水平，應逐漸過渡到使用華法林，兩者必須重疊5d以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，繼續使用華法林。首先降低阿加曲班輸注速度，維持APTT>1.5倍基線值，華法林初始劑量2.5～3.0mg/d，并同時監測INR。若連續兩日INR>4，且聯合治療≥5d，阿加曲班可以停藥，并在停藥后4～6h內再次檢測INR。如果停阿加曲班后INR檢測反復不達標(目標INR2.0～3.0)，則應恢復之前的阿加曲班用量，并每日監測INR，直到INR達標為止。也可在轉換為華法林之前，先從阿加曲班轉換為磺達肝癸鈉作為過渡(該藥對INR影響小)。如果直接從阿加曲班過渡到NOAC維持抗凝，應在停止輸注阿加曲班2h內開始口服NOAC。三、磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉主要從腎臟排除，腎功能不全時應根據CrCl調整劑量。磺達肝癸鈉微量通過胎盤屏障，對胎兒一般無危害。磺達肝癸鈉用于既往有HIT病史的患者可能是安全的。雖證據不足，在妊娠合并急性或亞急性HIT患者仍建議使用磺達肝癸鈉。既往有HIT病史，合并血栓形成(與HIT無關)，且CrCl>20ml/min患者也可使用磺達肝癸鈉，直到成功向華法林過渡。腎功能正常伴或不伴有肝功能異常的患者，可使用治療劑量的磺達肝癸鈉[\t"/CN112137201806/_blank"1]。如果停用磺達肝癸鈉后改用NOAC維持，NOAC應在預期下次注射磺達肝癸鈉時開始口服。(一)用法、用量及療程治療劑量一般5～10mg/d皮下注射，應根據腎功能和體質量進行調整：1．依據體重建議的劑量為：體質量<50kg，5.0mg皮下注射，1次/d；體質量50～100kg，7.5mg皮下注射，1次/d；體質量>100kg，10mg皮下注射，1次/d。2．依據腎功能給予的建議劑量為：CrCl>50ml/min時，正常劑量應用；CrCl20～50ml/min時，慎用磺達肝癸鈉；CrCl<20ml/min時，禁用磺達肝癸鈉。磺達肝癸鈉無有效的拮抗劑。(二)與其他藥物的轉換與銜接若血小板計數恢復≥150×109/L或者恢復至原基線水平，可以啟動華法林治療。磺達肝癸鈉聯合華法林應用至少5d，且INR達標后(連續2d或者連續2次INR在2.0～3.0之間)，可停用磺達肝癸鈉。(三)藥物監測不建議常規監測，如需監測，建議調整劑量至抗Ⅹa活性峰值為1.5U/ml。四、新型口服抗凝藥尚未見大的前瞻性對照研究公布，僅見小型研究及病例報告，初步結果表明：NOAC(如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等)用于HIT患者的治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且是有效和安全的。根據國內外小型臨床研究，在發生HIT的人群中，利伐沙班可減輕HIT后血小板進一步降低，并可減少血栓事件發生。建議的利伐沙班初始用量為15mg,3次/d；血小板計數恢復正常或發生急性血栓栓塞事件21d后，減量至20mg,1次/d。NOAC用于治療HIT仍需更多臨床研究數據驗證[\t"/CN112137201806/_blank"13]。五、華法林華法林是維生素K拮抗劑。華法林起效緩慢，至少需要3～5d才能起到抗凝作用。HIT患者使用華法林初期不但起不到抗凝作用，反而可能會因抑制蛋白C和蛋白S活性，導致皮膚壞死、靜脈性肢體壞疽，甚至導致肢體喪失或者截肢，但華法林可以在后續維持治療中發揮作用。若患者診斷HIT時沒有服用華法林，需要立即停用肝素類藥物，給予非肝素類抗凝藥，待血小板計數升高至150×109/L或恢復至基線水平，給予華法林與非肝素類抗凝藥物重疊至少5d，待華法林起效后停用非肝素類抗凝藥物，繼續口服華法林。如果診斷HIT時已經使用了華法林，在啟動初始抗凝治療的同時，建議使用維生素K中和華法林的作用，以免增加靜脈性肢體壞疽的風險。另外，華法林還會通過延長APTT，使得根據APTT調整的直接凝血酶抑制劑應用的劑量偏低。作為后續維持抗凝治療藥物，華法林應與初始治療的非肝素類抗凝藥物重疊至少5d，初始劑量建議≤3mg/d，不建議從大劑量開始。口服華法林期間必須常規監測INR，目標范圍為2.0～3.0。考慮到HIT后血栓栓塞風險，對于孤立HIT患者，建議應用非肝素類抗凝藥物至少1個月，并且血小板數量恢復并穩定于基線水平；而HITT患者，建議抗凝治療至少3個月。特殊臨床情況處理一、經皮冠狀動脈介入干預多個證據顯示，比伐蘆定和阿加曲班可以安全和有效地用于PCI術中抗凝。比伐蘆定是PCI圍手術期主要推薦的胃腸外藥物，有數萬例用藥經歷和成熟的使用方法[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"6,\t"/CN112137201806/_blank"26]。對于PCI術前發生急性HIT或亞急性HIT的患者，建議PCI術中使用比伐蘆定或者阿加曲班，不可使用肝素或者LMWH。由于磺達肝癸鈉對接觸性血栓作用不佳，所以不適于PCI術中應用[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"6]。HIT患者PCI術后需要繼續抗凝(孤立HIT1個月，HITT3個月)，短期內可以考慮繼續使用比伐蘆定或阿加曲班；后續維持可以使用磺達肝癸鈉，并逐步過渡到華法林，或從胃腸外給藥(比伐蘆定或阿加曲班)直接過渡到華法林，或考慮使用NOAC[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"6]。對于既往發生過HIT、HIT抗體檢測已經轉為陰性的患者，如果擬行冠狀動脈造影和PCI，建議術中使用比伐蘆定或者阿加曲班。如果比伐蘆定或者阿加曲班不能得到，術中可審慎使用普通肝素，并注意嚴密觀察；PCI術后需要繼續抗凝者，應使用非肝素類抗凝藥物[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"6,\t"/CN112137201806/_blank"27]。二、心臟及血管外科手術心臟外科手術后患者更易產生HIT抗體，但發生HIT者只有1%～2%。總體上，體外循環結束后即刻血小板計數下降大約38%，術后1～2d有可能繼續下降，此后持續回升甚至超過術前水平。如果血小板計數于術后4d開始顯著下降，并持續4d以上，應考慮HIT可能[\t"/CN112137201806/_blank"1]。心臟外科或體外循環手術前不建議進行HIT抗體檢測。但如術后(5～14d)血小板計數下降50%左右時，無論是否伴有血栓事件，均應進行HIT抗體檢測[\t"/CN112137201806/_blank"1]。急性或者亞急性HIT患者行心臟或者血管外科手術時，推薦使用比伐蘆定[\t"/CN112137201806/_blank"1]。急性HIT患者，如無緊急心臟或血管外科手術適應證，應盡量推遲手術時間，直到HIT痊愈，且抗體檢測轉為陰性(100d左右)[\t"/CN112137201806/_blank"1]。有HIT病史，并且HIT抗體檢測陽性的患者，行心臟或者血管外科手術時，推薦使用非肝素類抗凝藥物如比伐蘆定[\t"/CN112137201806/_blank"1]。有HIT病史但HIT抗體檢測陰性的患者(肝素暴露通常在100d以上)，術中仍可使用普通肝素或者換用非肝素類抗凝藥物；術前和術后如需抗凝，建議使用非肝素類抗凝藥物[\t"/CN112137201806/_blank"1,\t"/CN112137201806/_blank"27]。包括體外循環和非體外循環心臟手術的5項隨機臨床試驗顯示，使用比伐蘆定替代肝素，患者病死率和病殘率，包括血栓和出血未見明顯增加，提示比伐蘆定用于HIT患者心臟手術是安全可行的[\t"/CN112137201806/_blank"1]。三、腎臟替代治療腎臟替代治療包括間斷血液透析、連續性靜脈-靜脈血液濾過、連續性靜脈-靜脈及連續性動脈-靜脈血液透析等，抗凝的目的是防止在過濾裝置和體外通路中形成血栓，肝素是最常用的抗凝藥物[\t"/CN112137