第二章生物藥物的質量管理與控制思考題:1.生物藥物與化學藥物相比,有哪些特性?2.國家制定GMP,GCP的意義何在?其內容包括哪些?3.生物藥物常用的定量方法有哪些？4.簡述生物藥物開發中的主要程序。2.生物藥物的質量管理與控制藥物是用于預防疾病、治療人的疾病，有目的地調節人的生理功能，并規定有適應證和用法、用量的物質。因此藥物必須要達到一定的質量標準要求，確保病人用藥的安全有效。生物藥物與一般的化學藥物有較大的區別，如：生物藥物大多數為大分子藥物、相對分子質量不是定值、穩定性差等，故其質量控制2.生物藥物的質量管理與控制和對它有效成分的檢測有它自己的特征。如：需做熱源質檢查、過敏實驗、異常毒性等實驗。對有效成分的檢測除了一般的化學方法外，還要對制品的特異性生理效應或專一生化反應擬定其生物活性的檢測。定量的方法也與化學藥物有所不同。2.生物藥物的質量管理與控制第一節生物藥物質量的評價一、生物藥物質量檢驗的程序與方法基本程序：取樣→鑒別→檢查→含量測定→寫出檢驗報告1、取樣：2、藥物的鑒別試驗：3、藥物的雜質檢查：4、藥物的安全性檢查：5、藥物含量（效價）測定：6、檢驗報告的書寫：2.生物藥物的質量管理與控制二、藥物的ADMEA表示吸收（absorption）；

D表示分布（distribution）；M表示代謝（metabolism）；E表示代謝（excretion）。2.生物藥物的質量管理與控制第二節藥物質量的標準為了控制藥品質量，對藥品生產、儲存、供應及使用各個環節應有一個統一的質量標準要求，以便執法部門定期進行監控，使藥品質量的監管工作有法可依。藥品的質量標準是藥品生產和管理的依據，并具有法定的約束力。2.生物藥物的質量管理與控制一、藥典的內容藥典(pharmacopoeia)：是一個國家記載藥品規格、標準的法典。由國家組織的藥典委員會編寫，并由政府頒布實施，具有法律的約束力。藥典中收載藥效確切、副作用小、質量較穩定的常用藥物及其制劑，規定其質量標準、制備要求、鑒別、雜質檢查與含量測定等，作為藥品生產、檢驗、供應與使用的依據。2.生物藥物的質量管理與控制一個國家的藥典在一定程度上反映了這個國家藥品生產、醫療和科學技術的水平。我國最早的藥典是唐顯慶4年(公元659年)頒布的《新修本草》（人又稱《唐本草》），是世界上最早的一部全國性藥典。《太平惠民和劑局方》是我國第一部官方頒布的成方規范。2.生物藥物的質量管理與控制藥典與藥品標準中國1、國家藥典：國家藥典的內容一般分為凡例、正文、附錄三大部分。2、部頒藥品標準：部頒藥品標準的性質與藥典相同，也具有法律的約束力。新批準的藥物符合其質量標準，經過兩年試行期后，方可直接轉為部頒標準。3、地方藥品標準：藥典與部頒藥品標準所收載的品種，往往不能完全滿足各地區對藥品生產、銷售、使用和管理的需要。因此，對藥典以外的某地區的常用藥品、制劑的標準和規格，常制訂地區性的標準。2.生物藥物的質量管理與控制國內生產藥品的質量檢驗一般遵守以上三級質量標準，進口藥品、仿制國外藥品等需要按照國外藥典標準進行檢驗。2.生物藥物的質量管理與控制其它國家藥典世界上大約有38個國家有自己的藥典，此外還有國際和區域性藥典。這些藥典無疑對世界醫藥科學技術交流和國際貿易有極大促進作用。現對主要藥典加以介紹：

2.生物藥物的質量管理與控制美國藥典簡稱U.S.P，現行版為XXⅥ版(2003年)。英國藥典簡稱B.P，現行版為2002年版。日本藥局方簡稱J.P，現行版為第ⅩⅣ改正版(2001年)。歐洲藥典簡稱E.P，現行版為第Ⅳ版(2001年)。

2.生物藥物的質量管理與控制國際藥典簡稱Ph．Int，世界衛生組織（WHO）為了統一世界各國藥品的質量標準和質量控制的方法而編纂的。修訂中的國際藥典為第三版，共分5卷出版，第1卷1979年出版，第2卷1981年出版，第3卷1988年出版。《國際藥典》對各國無法律約束力，僅供各國編纂藥典時作為參考標準。2.生物藥物的質量管理與控制

根據生物藥物的性質和特征，它出用于臨床治療和診斷之外，還用于健康人群的預防接種。許多基因工程藥物，特別是細胞因子藥物都可參與人體機能的精細調節。在極其微量的情況下就可以產生顯著的效應，任何性質和數量的偏差都可能貽誤病情，甚至造成嚴重的危害。因此，在藥品的研制、生產、供應以及臨床使用過程中必須的生物藥物及其產品進行嚴格的全面質量控制和科學管理。第三節生物藥物的科學管理2.生物藥物的質量管理與控制一、藥品生產質量管理規范（GMP）GMP是GoodManufacturingPractice的簡稱，即藥品生產質量管理規范。2.生物藥物的質量管理與控制(一)顯著特點：1、藥品與人的健康、疾病和生命有直接的關系，因此在生產和使用過程中，不允許有“萬一”的錯誤。

2、藥品從本質來說，對機體是一種異物，因此在使用方法上必須給予極大的關注。2.生物藥物的質量管理與控制3、藥品是用于疾病的預防和治療為目的，多數是給病人使用的，同正常人比較病人身體較弱，抵抗力不強，對藥品的質量要求較高。4、藥品質量在多數情況下，不能通過外觀進行判斷，這種屬性決定了藥品生產以至使用，必須加強質量上的管理。2.生物藥物的質量管理與控制(二)GMP總要求：所有醫藥工業生產，在投產前，對生產過程必須規定明確，所有必要設備必須經過檢驗，所有人員必須經過適當培訓，要求符合規定的廠房建筑及裝備，使用合格原料，采用經過批準的生產方法，而且還必需具有符合條件的倉儲及運輸設施。2.生物藥物的質量管理與控制1、所有操作方法均應明文規定，且知道達到預期效果。

2、提供一切必要的裝備，包括：經過培訓在合適人員；合適的設備及維修服務；正確的材料、容器標簽；

經過批準的方法；合適的儲存及運輸。

3、操作方法應書寫成文，用詞簡潔明了。

4、操作人員經常培訓，能正確操作。

2.生物藥物的質量管理與控制（三）GMP的三大要素：1、人為產生的錯誤減小到最低；2、防止對醫藥品的污染和低質量醫藥品的產生；

3、保證產品高質量的系統設計。2.生物藥物的質量管理與控制1985年7月1日，我國頒布了《藥品管理法》，根據其規律，我國自1988年開始實施了《藥品生產管理規范》制度。根據規定，自1998年7月1日起，我國未取得藥品GMP的企業，管理部門不與受理生產新藥的申請；不批準藥品的仿制、新藥技術的轉讓和進口藥品的分包裝；未取得藥品GMP認證的新開辦藥品生產企業不發給其藥品生產企業許可證。2.生物藥物的質量管理與控制二、藥品安全試驗規范（GLP）GLP是GoodLaboratoryPractice的簡稱，即藥品安全試驗規范，亦稱藥物非臨床研究質量管理規范。主要內容是在規定試驗條件下，進行藥效、毒性動物試驗的準則：對急性，亞急性，慢性毒性試驗，生殖試驗，致癌，致畸，致突變以及其它毒性試驗等臨床前安全試驗作出規定，是保證藥品安全有效的法規。

2.生物藥物的質量管理與控制三、藥物臨床試驗管理規范（GCP）GCP是GoodClinicalPractice的簡稱，即藥物臨床試驗管理規范。藥品臨床試驗是指在任何人體（病人或健康的志愿者）進行的藥品系統性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用及不良反應等。制定GCP的目的：保證臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保證受試者的權益并保障其安全。2.生物藥物的質量管理與控制制藥工藝：從發現-藥物上市發現臨床前臨床毒理注冊生產GLPGCPGMP化學藥物生物藥物中藥劑型開發過程開發工業制藥工業制藥技術開發技術開發GLP—藥物非臨床研究質量管理規范GCP—藥物臨床試驗質量管理規范GMP—藥品生產質量管理規范2.生物藥物的質量管理與控制第四節生物藥物常用的定量分析法1、酶法：通常包括兩種類型：一種是酶活力測定法，另一種是酶分析法；2、電泳法：在電解質溶液中，帶電粒子或離子在電場作用下，以不同的速率向其所帶電荷相反的方向遷移，基于溶質在電場中的遷移速率不同，達到分離的目的2.生物藥物的質量管理與控制3、理化檢測法：包括重量分析法、滴定分析法、分光光度法、高效液相色譜法等。4、生物檢定法：利用藥物的生物體的作用以測定其效價和生物活性的一中方法。其應用范圍包括如下幾項：2.生物藥物的質量管理與控制（1）藥物的效價測定（2）微量生理活性物質的測定（3）某些有害雜質的限度檢查2.生物藥物的質量管理與控制第五節新藥開發的主要過程一、新藥研究開發的主要過程：1、確定研究計劃；2、準備化合物；3、藥理篩選；4、化學實驗；5、臨床前Ⅰ期；6、臨床前Ⅱ期；2.生物藥物的質量管理與控制7、Ⅰ期臨床；8、Ⅱ期臨床；9、Ⅲ期臨床；10、注冊申請上市；11、監測。2.生物藥物的質量管理與控制

NewDrugResearchandDevelopment新藥研究藥品有效性藥品安全性多種生物醫學研究技能人的健康質量管理規范特殊商品獨創性有競爭力R&D風險大費時多耗資巨化學機械設備醫藥材料生物

新藥研究開發的系統工程新藥研究開發的系統工程2.生物藥物的質量管理與控制

NewDrugResearchandDevelopment1、藥品(pharmaceuticalproduct):指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能，并規定有適應癥、用法和用量的物質。2、新藥(Newdrug):指(我國)未生產過的藥品。已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥或制成新的復方制劑，亦按新藥管理。3、新藥分類：中藥chineseherbalmedicineorTCM

化學藥品chemicalpharmacon

生物制品biotechproducts.

新藥研究開發的基本概念新藥研究開發的基本概念2.生物藥物的質量管理與控制

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中藥新藥的分類第一類：1、中藥材的人工制成品：根據該藥材的特性和主要組分用人工方法制成的產品。人工牛黃、麝香

2、新發現的中藥材及其制劑：指無國家藥品標準的中藥材。含新的菌類藥材。

3、中藥材中提取的有效成分及其制劑：指提取的單一化學成分（純度在90%以上），須按中醫理論指導臨床用藥。

4、復方中提取的有效成分。

新藥研究開發—新藥分類新藥研發——新藥分類（中藥新藥第一類）2.生物藥物的質量管理與控制第二類：1、中藥注射劑：其組分可以是有效成分、單方或復方。

2、中藥材新的藥用部位及其制劑：藥用部位指歷代本草有記載。

3、中藥材、天然藥物中提取的有效部位及其制劑。有效部位指提取的非單一化學成分。總黃酮、總生物堿。

4、中藥材以人工方法在動物體內的制取物及其制劑。如培植牛黃，引流熊膽。

5、復方中提取的有效位群。

第二類2.生物藥物的質量管理與控制第三類：1、新的中藥復方制劑：法定標準未收載的制劑。其處方中的組分均應符合法定標準。

2、以中藥療效為主的中藥和化學藥品的復方制劑。

3、從國外引種或引進養殖的習用進口藥材及其制劑。第四類：1、改變劑型或改變給藥途徑的制劑。

2、國內異地引種或野生變家養的動植物藥材。第五類：增加新主治病癥的藥品。第三、四、五類2.生物藥物的質量管理與控制

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生物制品第一類：國內外尚未批準上市的生物制品。第二類：國外已批準上市，尚未列入藥典或規程，我國也未進口的生物制品。第三類：1、療效以生物制品為主的新復方制劑。

2、工藝重大改革后的生物制品。第四類；1、國外藥典或規程已收載的生物制品。

2、已在我國批準進口注冊的生物制品。第五類：增加適應癥的生物制品。

新藥研究開發—新藥分類生物制品第一、二、三、四、五類2.生物藥物的質量管理與控制

NewDrugResearchandDevelopment（一）、臨床前研究與IND任務：系統評價新的侯選藥物，確定是否進入臨床試驗。這一階段國外統稱為Investigationalnewdrug,IND.這一階段的研究工作按GLP標準主要在實驗室內進行。

1、藥學研究：化學原料藥要確證藥物的化學結構；多組分藥物，確定其主要藥效成分的結構。在此基礎上研究：制備工藝、制劑處方、藥物理化常數、純度檢查、含量測定、質量穩定性研究。

新藥研究開發—研究過程研究過程（一）臨床前研究與IND（1.藥學研究）2.生物藥物的質量管理與控制

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新藥研究開發—新藥研究過程2、臨床前藥理學與毒理學評價任務：藥物的主要藥效學、一般藥理學、藥物代謝動力學研究，以闡明藥物作用的靶器官、主要藥物作用特征、對機體重要系統（神經、心血管、呼吸系統）的影響，并研究機體對受試藥物的處置規律。新藥毒理學研究包括全身性用藥的毒性試驗、局部用藥的毒性試驗、特殊毒性試驗和藥物依賴性試驗等。目的：是保證臨床用藥的安全有效。

2.臨床前藥理學與毒理學評價2.生物藥物的質量管理與控制

一般毒性試驗

(1)急性毒性試驗：動物一次經口接受單劑量或24h內接受多次劑量受試物，動物在短期內出現毒性反應的試驗。LD50(2)重復給藥毒性試驗（長期毒性試驗）：血液學、生化學、組織學，解剖、電子顯微鏡等。特殊毒性試驗

(1)遺傳毒性試驗：機體遺傳物質在受到外源性化學物質或其它環境因素作用時，對機體產生的遺傳毒性作用。

(2)生殖毒性試驗：揭示一種或多種物質對哺乳動物生殖的影響。交配前--①--懷孕-②---著床--③--硬腭閉合--4--懷孕末期--5--出生----斷奶-6--性成熟。

(3)致癌毒性試驗藥物依賴性試驗

addiction:toleranceanddependence毒物代謝動力學試驗

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新藥研究開發—新藥研究過程2.生物藥物的質量管理與控制

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新藥研究開發—新藥研究過程（二）、新藥藥理研究的基本內容與要求

1、藥效學研究意義

基本要求：安全，有效、可控和穩定，其中有效性或療效確切是新藥治病救人的首要條件。

新藥有效性評價方法：實驗部分（藥效學試驗）和臨床部分

重要性和局限性：

A.發現研制新藥及對藥物進行再評價；

B.為新藥的臨床研究奠定基礎；

C.補充臨床研究的不足；

D.揭示藥效的物質基礎，開展作用機制及配伍規律研究；

E.藥效學研究的局限性（二）新藥藥理研究的基本內容與要求2.生物藥物的質量管理與控制2、藥效學研究的基本內容（1）試驗設計：根據與原則、設計方案（2）試驗方法：體外實驗和體內實驗（3）藥效學實驗的動物模型（4）藥效學實驗的指標：特異性、敏感性、重顯性、客觀性、指標的量化（定性，半定量，定量）（5）藥效學研究的動物選擇：種類、品系、動物等級和健康、實驗設施、年齡、性別（6）對受試藥物的要求

處方固定、制備工藝、藥品質量標準基本穩定、給藥途徑2.生物藥物的質量管理與控制（7）藥效學實驗的劑量：臨床等效劑量、劑量的設置（8）給藥途徑和方法

給藥容量、不同劑量的體現、給藥方式（9）藥效學研究的對照

A.正常（空白）對照、

B.模型對照、

C.標準陽性藥物對照、

D.

治療措施對照。2.生物藥物的質量管理與控制

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新藥研究開發—新藥研究過程3、一般藥理學研究：指對新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。

A、精神神經系統：觀察給藥后動物的外表、毛發、姿勢、步態等行為活動。有無麻醉、催眠、鎮靜、體位變化等。

B、心血管系統：給藥后動物心率、心律、血壓、心電圖等有無變化。

C、呼吸系統：給藥后呼吸頻率、幅度和節律變化。

D、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。4、復方藥理學研究：通過實驗確定復方組成的依據及其合理性，明確復方組成藥物在藥效作用上的相互關系。2.生物藥物的質量管理與控制

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新藥研究開發—新藥研究過程5、藥代動力學研究（吸收、分布及排泄動力學）（1）采用臨床應用的給藥途徑，在治療劑量范圍內用三種劑量做藥物濃度-時間曲線。明確是否有線性關系。（2）提供初步數學模型及吸收速率常數、消除速率常數、Cmax、Tmax、清除率、t1/2

等參數。（3）測定血漿蛋白結合率；2.生物藥物的質量管理與控制（4）分布試驗至少測定心、肝、脾、肺、腎、腦、胃腸道、生殖腺、體脂、骨骼肌等組織中的分布。（5）排泄試驗至少做尿、糞、膽汁中的排泄量。（6）應寫明化合物純度。應用放射性標記者，要寫明標記部位。應結合層析等方法證明所測定的化合物是原型藥物或代謝產物。2.生物藥物的質量管理與控制（三）、臨床研究與NDA

主要任務：

A、按照GCP的要求和規定是在人體上確證新藥的療效和毒性。

B、臨床研究是評價侯選藥物能否成為一個新藥的最終的標準，這一階段稱為

Newdrugapplication,NDA.

新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。（三）臨床研究與NDA2.生物藥物的質量管理與控制

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新藥研究開發—新藥研究過程1、Ⅰ期（phaseⅠ）:初步臨床藥理學及人體安全評價試驗。觀察人體對新藥的耐受程度和藥物代謝動力學（pharmacokinetics）,為制定給藥方案提供依據。2、Ⅱ期（phaseⅡ）：是隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。3、Ⅲ期（phaseⅢ）：是擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性。4、Ⅳ期（phaseⅣ）：是新藥上市后監測。注意罕見不良反應。2.生物藥物的質量管理與控制

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新藥研究開發—新藥研究過程（四）、臨床研究的基本條件

1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員；

2、建立各單位的倫理委員會(ethicscommittee);3、試驗前獲得病人的知情同意書(informedconsent);4、制定符合GCP要求的臨床試驗方案(protocol)；

5、建立標準化的Standardoperatingprocedure,SOP;6、進行正確的數據處理與統計分析

7、建立臨床試驗質控監督體系。（四）臨床研究的基本條件2.生物藥物的質量管理與控制

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新藥研究開發—新藥研究過程（五）、新藥的申報與審批

1、新藥的申報：完成Ⅲ期臨床試驗后經國家藥品監