中藥注射劑安評項目實施與管理的

技術要點和難點探析

中國中藥協會中藥注射劑安評研究課題組北京康派特醫藥經濟技術研究中心主任

李磊中藥注射劑安評項目實施與管理內容提綱一、企業的渴望二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢三、課題組率先開展的幾個項目的經驗和教訓分享四、關于企業開展安評工作的幾個思考和建議中藥注射劑安評項目實施與管理經營決策層

1、安評工作會不會又重蹈指紋圖譜的覆轍，無疾而終2、企業開展安評是應付國家還是解決問題走的更遠3、安評研究投入的成本與最后的結果是否一致4、已經開展的幾個項目能否總結出相應的規律5、通過安評我能淘汰哪些競爭對手

一、企業的渴望中藥注射劑安評項目實施與管理技術操作層

1、現行工藝與“制法”違背應如何處理2、安評藥學研究與藥典會標準提高工作之間的關系3、安全性再評價工作是否需要在本階段開展有效性研究4、安評藥學物質基礎研究應達到的具體標準要求5、安評臨床研究要求與常規l、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的異同6、安評臨床研究的病例數，企業是否可以聯合開展7、處方調研工作的思路和方法8、安評項目的切入點和項目管理思路

一、企業的渴望中藥注射劑安評項目實施與管理二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

部分企業認為安評工作是一筆“糊涂賬”，質疑其合法性；部分企業認為“走過場”、搞“運動”、雷聲大雨點小，采取觀望和等待的態度中藥注射劑安評項目實施與管理理解安評政策，首先了解中藥注射劑的基本情況第一個中藥注射劑（柴胡注射劑）誕生于八路軍時期，是我黨、我軍對中醫藥事業的重大貢獻之一；中藥注射劑是現代藥物制劑技術與傳統中醫藥相結合的創新劑型；目前，中藥注射劑產業年銷售額超過200億元，每年有4億人次使用，市場增長率超過30%，銷售排名前十位中成藥品種中中藥注射劑占60%以上；通過臨床實踐證明，中藥注射劑在心腦血管疾病、抗腫瘤、抗病毒以及一些急癥的治療領域，正在發揮著重要的甚至是不可替代的作用。歷史地位特殊，對于中醫藥的發展具有重要的意義中藥注射劑安評項目實施與管理理解安評政策，首先了解中藥注射劑的基本情況目前共有中藥注射劑品種約140個，其中地標升部標的71個，地標升局頒標的42個；1985年至1998年期間，新藥由衛生部統一審批，僅有12個品種獲批；1998年至2007年共批準中藥新藥注射劑14個品種（17個文號）；魚腥草、雙黃連、刺五加注射液等多個品種近年相繼出現不良反應；前期研究基礎薄弱，亟待開展相對系統全面的研究工作中藥注射劑安評項目實施與管理1、中藥注射劑安全性再評價工作的合法性

《中華人民共和國藥品管理法》

第三十三條國務院藥品監督管理部門組織藥學、醫學和其他技術人員，對已經批準生產的藥品進行再評價。

《中華人民共和國藥品管理法實施條例》

第四十一條國務院藥品監督管理部門對已批準生產、銷售的藥品進行再評價，根據藥品再評價結果，可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產、銷售和使用的措施；對不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷該藥品批準證明文件。

二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

中藥注射劑安評項目實施與管理2、安評標準、法定（藥典）標準、再注冊標準、企業內控標準之間的關系

ISO國際標準

國家法定標準

行業標準

企業內控標準二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

內控標準產品做大的標準安評標準老板睡得著的標準法定標準免刑責的標準

標準逐步提高標準逐步提高中藥注射劑安評項目實施與管理

3、工藝與“制法”違背如何處理

根據安評技術指導原則，中藥注射劑的生產工藝不得與法定質量標準的【制法】相違背，工藝路線、方法、輔料、關鍵參數改變均視為與【制法】違背。

課題組開展的安評項目，體會各產品均存在不同程度的違背：

參麥注射液：紅參、麥冬分、合煎；回流次數、時間；吐溫用量；pH值終點等工藝路線、

方法、輔料、關鍵參數企業間不一致或與制法違背。

清開靈注射液：金銀花水提醇沉或石-硫法；水牛角和珍珠母水解條件及除鋇離子方法；

是否加入吐溫或甘油等關鍵工藝路線或參數企業間不一致或與制法背。

生脈注射液：紅參提取、濃縮、精制工藝方法；吐溫用法用量；五味子和麥冬提取液精

制過程中醇或水沉的條件等關鍵工藝路線或參數企業間不一致或與制法背。二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

中藥注射劑安評項目實施與管理

關于工藝與“制法”違背處理的基本認識二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

140個中藥注射劑品種中，只有26個是獲得新藥審批的品種，由于歷史和現實的原因，多數企業的中藥注射劑品種都存在工藝與“制法”違背；國家主管部門不會為工藝與“制法”違背承擔責任；安評的工作基礎是統一“標準”，安評是管、企往前走一步的最好契機；根據參麥和生脈的經驗，科學、嚴謹地工藝驗證后回歸法定標準是必然，但期間保障安全是完成安評工作的前提。李院士認為，清開靈注射液安全性再評價工作必須是在課題組的牽頭協調下聯合開展，以課題組的形式與國家主管部門對話，才能解決企業目前存在的實際問題，任何單個企業與藥典會溝通不可能解決工藝與制法違背的歷史遺留問題。中藥注射劑安評項目實施與管理4、安評會不會重蹈“指紋圖譜”提高行動的覆轍二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

通過前期工作中與主管部門領導、法規起草專家、大企業老板等的溝通和魚腥草、生脈和清開靈等的項目實施經驗、教訓，我們認為不會。指紋圖譜工作的間斷是由于國家宏觀政策調整、主管部門震動和技術發展水平所限；中藥注射劑存在的基礎研究薄弱，質量標準混沌等是必須解決的現實問題；隨著網絡及社會的飛速發展，將老百姓的血管當“下水道”的日子必須結束，否則主管部門領導睡不著，民憤難平；同時“指紋圖譜”前期的工作基礎在本次安評中將扮演重要角色（所有公示的標準中都增加了指紋圖譜）。中藥注射劑安評項目實施與管理

5、安評與其他相關政策的關系

通過與國家主管部門的領導和專家溝通，以及項目實踐，我們的基本認識是：

安評政策已成為其他相關政策的基礎二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

基本用藥目錄醫保差別定價中保（參芪扶正注射液）科技項目（生脈、清開靈課題）中藥注射劑安評項目實施與管理

二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

麗珠集團參芪扶正注射液中保及安評臨床研究方案論證會課題組承擔的參芪注射液安評臨床有效性研究是目前開展臨床有效性研究最早的中藥注射劑之一邀請中保標準主要起草專家季紹良教授和安評標準主要起草專家胡鏡清共同制定方案中藥注射劑安評項目實施與管理

二、企業擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

課題組承擔的生脈和清開靈安評項目正在實踐與國家科技項目銜接，夯實研究基礎，減少研究投入，降低研究風險。

生脈課題申請科技部重大新藥創制項目標書

清開靈課題獲批科技部重大新藥創制項目中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

1、早合作、享資源、同標準，樹立安評行業的典范

清開靈注射液產品背景特點

由于市場銷量和學術影響，是目前最受行業關注的中藥注射劑之一；前期國家已經投入了一定的科研經費開展基礎研究，據不完全統計發表的清開靈相關文獻

400多篇，北中醫26名研究生以清開靈為對象進行課題研究；藥味多，既含植物藥又含礦物藥和動物藥，目前明確結構的成分只占總固大概40%左右；目前藥典標準與83版的北京標準有一定差異，因此企業間在部分工藝上上存在一定差異；指紋圖譜具備了一定的研究基礎，為本次標準提高奠定了基礎；國家“973”項目等支持了清開靈的關鍵技術研究，提出了綠原酸、梔子苷等可能的過敏原但對過敏原的確認仍然莫衷一是，目前在小分子過敏研究方面初步建立了快速檢測的模型；清開靈的有效性基本得到專家認可，但廣泛的適應癥定位也受到某些專家的質疑。中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

1、早合作、享資源、同標準，樹立安評行業的典范

課題組開展的相關工作

清開靈注射液安評研究課題組頂層設計專家組項目實施工作組項目管理協調組政策技術溝通組A、由亞寶、太行、明興發起，協會課題組牽頭成立了以張世臣教授為組長的清開靈注射液安評研究課題組，并與2010年12月29日在北京召開了成立大會；B、為了保障課題的系統頂層設計，高效分工實施，分別設立了由院士牽頭的方案頂層設計專家組和有中青年教授組成的項目實施工作組；C、為了保障充分保障企業的權益和項目的順利實施，設立由課題組秘書和企業研發副總為主體的項目管理協調組；D、為了保障對國家相關政策和技術標準的充分領會和理解同時設立了政策技術溝通組。中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

課題組開展的相關工作D、已經對400多篇文獻、26個北中醫研究生論文和7個相關課題的清開靈研究情況進行了梳理

安評研究內容（124項）研究標準目前完成情況剩余研究內容

第一階段梳理：第二階段梳理：a、由于技術研究水平，無法攻克的“剩余研究內容”——如：清開靈的物質基礎研究b、由于前期研究經費不充足，暫不系統的研究內容——如：綠原酸等小分子過敏研究c、由于資源整合不足，暫研究不夠深入的研究內容——如：省所抽檢的各廠質量差異d、由于前期研究不重視，暫未加大投入的研究內容——如：珍珠母和水牛角的水解工藝第三階段梳理：

采用META分析、發表偏倚、效應量選擇等方法對清開靈前期工作基礎進行更系統的定性和定量研究。中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

課題組開展的相關工作E、定于本月由課題組牽頭，清開靈標準起草單位（北京所）和藥典委領導及專家將參與組織清開靈注射生產企業工藝及質量標準溝通會，統一制法、相對統一工藝，為安評工作奠定基礎；F、統一制法、相對統一工藝和清開靈前期研究工作基礎梳理完成的前期下，年后將組合召開清開靈注射液安全性再評價頂層設計（第一輪）專家論證會

G、采用循癥醫學系統評價的方法，開展清開靈“處方調研”為優化適應癥，臨床有效、安全性研究，過敏研究提供基礎依據

中藥注射劑安評項目實施與管理納入研究納入對象干預措施

結局指標質量評價治療組對照組治療組對照組隨機序列產生盲法分配隱藏數據完整選擇性報道結果其他偏倚控制文獻或病例篩選思路納入對象的基本特征表及質量評價清開靈注射液處方調研的基本思路偏倚風險評估定性定量分析結果與討論中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

清開靈注射液安評工作的啟示A、行業組織牽頭，聯合原研單位科研資源，整合標準起草單位、審定單位和樣品抽檢單位多方的研究和管理資源是清開靈注射液目前工作順利開展的保證；B、亞寶、明興等企業的國家科技項目支柱與本次清開靈安評工作的結合，既整合了前期散布的科研成果，又降低了企業投資的風險；C、提前準備，梳理前期研究工作基礎，一體化系統設計是保障安評質量的有效方法。

中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

2、捐前嫌、謀共贏、求統一，促成安評研究的基礎生脈注射液產品技術特點：

質量：已經具備一定的研究基礎，可檢測的大類成分的含量，如總無機鹽、氨基酸、總糖、總皂苷、總有機酸、總木脂素等，接近總固體量的80％；明確結構的成分接近總固體量的50％.

工藝：各生產企業在紅參、麥冬、五味子提取方法、溶劑、時間及次數，醇沉次數、濃度，吐溫-80加入量、方式、配液順序和滅菌條件等方面存在極大差異或與制法相違背，特別是原研企業；主治：本產品獲批主治為心肌梗塞，心源性休克，感染性休克等具有上述證候者；而臨床多用于腫瘤的輔助治療，導致獲批適應癥與臨床應用不完全相符的事實。中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

課題組開展的相關工作各環節的工藝參數比較研究，為統一制法奠定基礎中藥注射劑安評項目實施與管理關于生脈注射液建議“制法”的討論逐句研究中藥注射劑安評項目實施與管理以上三味，將紅參粉碎成細粒，用倍量乙醇浸漬后回流提取次，1、乙醇用量：“安評”指導原則要求需明確用量，參麥公示標準已明確用量，企業也希望明確用量。3、4、5、6量？2、乙醇濃度：指95%的乙醇，太行提出意見95%的乙醇提取皂苷的提取率低。3、浸漬時間：“安評”指導原則要求需明確時間，但參麥公示標準未明確時間，遵循會議和企業的建議，此處不明確時間。4、回流提取：華西采用的索氏提取（有廖老的實驗論文依據）。單獨說明？5、提取次數：

“安評”指導原則要求需明確次數，參麥公示標準已明確次數，部分企業也希望明確次數保障終點，部頒標準是4-5次，此處是否需要明確次數。4次？建議制法中藥注射劑安評項目實施與管理

每次2小時，用薄層層析法控制終點，合并提取液，冷藏，濾過，濾液濃縮至每1ml含生藥

g，加入注射用水至ml，攪勻、冷藏、濾過，1、薄層層析法：目前企業均未使用該法；參麥使用提取次數控制終點；生脈可否？2、冷藏：參麥是在濃縮后冷藏；企業提出濃縮后冷藏除雜效果佳，且提取液冷藏設備變化大。該環節是否保留？3、濃縮終點：“安評”指導原則要求需明確終點，參麥公示標準已明確終點0.3-0.4，企業也希望明確終點。

該表述妥否？量定在？4、注射用水的量：按部頒標準400ml計算，每1ml含生藥0.25g，目前多數企業是在

0.4-1g之間。此處減少用量？量是？5、企業多次醇沉：6、調PH沉淀（試劑及堿性）建議制法中藥注射劑安評項目實施與管理

加活性炭，煮沸30分，冷藏，濾過，濾液供配液用，配液前加量的聚山梨酯80；1、活性炭處理：根據協調會議，多數企業的存在該工藝環節；參麥炭用量確定；是否補充該步驟？量？0.1、1、0.32、聚山梨酯80：根據協調會議，為了保障紅參油溶解，降低總量增加該工藝環節；參

麥炭用量和加入環節確定；該環節是否增加？先開展實驗再定？加入量？

最大擔心，初配前加入把雜質也溶了。建議制法中藥注射劑安評項目實施與管理四、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

2、捐前嫌、謀共贏、求統一，促成安評研究的基礎課題組下一步工作安排

生脈注射液的質量標準已經公示，但為了達到安評標準一致還應開展10多項工藝方面基礎研究工作；根據安評技術指導原則，生脈注射液各生產企業還應補充完成相應的藥學研究工作；為了解決生脈臨床應用與功能主治之間的現實矛盾，擬近期啟動處方調研工作，為整個安評臨床研究奠定基礎。中藥注射劑安評項目實施與管理四、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

生脈注射液安評工作的啟示A、工藝差異大，甚至與制法相違背是多數企業面臨的難題，生脈注射液屬其中典型例子之一，通過本次安評工作生脈注射液基本解決了工藝與“制法”違背的問題，值得其他各企業借鑒；B、獲批功能主治與臨床實際應用不完全匹配也是目前中藥注射劑面臨的尷尬之一，各企業可借鑒生脈注射液的經驗迅速開展處方調研，為適應癥優化提供研究依據；

中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

3、想投機、買資料、終難成，鼓勵有志者事竟成

魚腥草注射液產品的背景特點企業眾多，思路不一，各懷“鬼”胎，難以抱團取暖生產工藝千差萬別，制法、質量統一難以實現原料基原和干、鮮入藥差異，導致質量標準難以統一致敏原因復雜，假陰性結果難判斷，致敏機理尚需深入停用社會反響強烈，產品信任度降低，臨床實施困難中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

3、想投機、買資料、終難成，鼓勵有志者事竟成

課題組開展的相關工作A、從2007年起，中國中藥協會長期支持、幫助魚腥草注射液恢復生產的工作；B、在李院士的牽頭下湖南正清和雅安三九一直在進行了臨床前系統研究工作；C、魚腥草生產資質的企業近100家，恢復2ml肌注的魚腥草注射液生產企業10多家，由于要求2010年12月底提交藥學研究資料和非臨、臨床研究方案，部分企業想投機，通過課題組購買上報資料；D、按照課題組房書亭組長，提出的“早行動、先投入、多收益”的原則，房會長親自主導開展了“魚腥草注射液安全性再評價四川湖南兩省局聯審會”

中藥注射劑安評項目實施與管理

中國中藥協會中藥注射劑安全性再評價研究課推動

中藥注射劑再評價暨靜脈用魚腥草注射液安全性

再評價四川湖南兩省局聯審會在北京召開中藥注射劑安評項目實施與管理

近日，四川、湖南兩省食品藥品監管局在北京組織召開了“中藥注射再評價暨靜脈用魚腥草注射液安全性再評價”聯審會。會議由四川省食品藥品監管局陳勇副局長主持，王永炎院士、李連達院士、錢忠直、林瑞超、翁維良、侯世祥等16位專家參會，國家藥監局安監司蘭奮處長、審評中心周躍華副主任、中國中藥協會房書亭會長、湖南局饒健副局長、四川省局吳銳處長等相關領導參加了會議。評審結論：雅安三九藥業有限公司、湖南正清制藥集團股份有限公司對魚腥草注射液從原料、輔料、生產工藝、物質基礎、質量標準、臨床試驗方案等方面進行了系統的研究，并明確了安全用藥的保障措施，符合中藥注射劑安全性再評價技術要求。建議國家食品藥品監督管理局批復雅安三九藥業有限公司、湖南正清制藥集團股份有限公司的魚腥草注射液靜脈臨床使用進入臨床安全性再評價工作。中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

魚腥草注射液安評工作的啟示A、安評工作一定是遵循“早行動、先投入、多收益，不參與，不收益”的原則；B、國家主管部門明確支持，企業開展安評研究，對想投機、低成本、應付了事的企業和產品進行打壓；C、行業協會為主導，企業為主體，科研院所和行業專家共同積極參與的安評項目實施方式受到國家主管部門的認可。

中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

4、不研究、亂投入、各干各、導致前期投入的尷尬

鴉膽子注射液產品背景特點

整個鴉膽子油乳注射液產品和生產企業規模和影響力有限，未獲得足夠支持，目前安評探索研究工作開展如履薄冰；三家生產企業針對本次安評的訴求和定位不統一；鴉膽子油乳注射液物質基礎、指標成分含測方法等前期研究基礎薄弱，急需補充、夯實；企業已開展的研究工作，與國家主管部門和行業權威專家溝通不夠中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

4、不研究、亂投入、各干各、導致前期投入的尷尬

項目面臨的尷尬在未完成前期藥學研究，統一標準的前提下，某企業投資200多萬開展了非臨和臨床研究非臨研究已經基本結束未正視中藥注射劑已經上市多年的現實，按新藥開展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床投入部分成本進行臨床文獻系統評價

騎虎難下中藥注射劑安評項目實施與管理三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

4、不研究、亂投入、各干各、導致前期投入的尷尬

課題組的工作建議藥學部分

1、主要生產企業間合作是前提，否則多敗俱傷；

2、控制標準起草單位，為企業占得先機；

3、建立符合法規要求匹配生產工藝的制法，相對統一工藝，解決制法“違背”；

4、深入開展鴉膽子油乳注射液的大類物質成分研究，含量測定方法研究和指紋圖譜研究

著實提升產品內涵，匹配國家技術要求，滿足安評初衷；