PH染色體[t(9;22)(q34;q11),BCR/ABL]陽性

的慢性髓系白血?。–ML）

慢性中性粒細胞白血病（CNL）

慢性嗜酸粒細胞白血病/高嗜酸粒細胞綜征

（CEL/HES）

真性紅細胞增多癥（PV）

慢性原發(fā)性骨髓纖維化（伴髓外造血）

（CIMF）

原發(fā)性血小板增多癥（ET）

不能分類骨髓增生性疾病

七類

骨髓增生性腫瘤（MPN）當前1頁，共67頁，星期一。第一頁，共六十七頁。骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤

（MDS/MPN）

是一種克隆性造血干細胞疾病，特點表現(xiàn)為MDS與MPD交疊，有多種“有效”造血及病態(tài)造血存在。

慢性粒-單核細胞白血?。–MML）

不典型慢性髓系白血?。╝CML）

幼年型粒-單核細胞白血病（JMML）

不能分類的MDS/MPD

四類當前2頁，共67頁，星期一。第二頁，共六十七頁。骨髓增生異常綜合征（MDS）

MDS也是克隆性疾病，以無效造血為其特征引起血細胞減少，骨髓及血象一至多系細胞病態(tài)造血。當前3頁，共67頁，星期一。第三頁，共六十七頁。MDS亞型分類亞型外周血象骨髓象

1.難治性貧血貧血；未見或罕見

僅紅系增生異常，（RA）原始細胞原始細胞＜5%，環(huán)形鐵粒幼細胞＜15%

2.難治性貧血伴貧血；未見或罕見

僅紅系增生異常，環(huán)形鐵粒幼細胞原始細胞原始細胞＜5%，（ＲＡＲＳ）環(huán)形鐵粒幼細胞≥15%

3.難治性血細胞減少血細胞減少（二系或二系或多系細胞增生異常伴多系增生異常全系）；未見Auer小體；≥10%；原始細胞＜5%，（RCMD）未見或罕見原始細胞；未見Auer小體；單核細胞＜1×109/L環(huán)形鐵粒幼細胞＜15%4.難治性血細胞減少血細胞減少（二系或二系或多系細胞增生異常伴多系增生異常和全系）；未見Auer小體；≥10%；原始細胞＜5%，環(huán)形鐵粒幼細胞單核細胞＜1×109/L未見Auer小體；（RCMD-RS）環(huán)形鐵粒幼細胞≥15%

當前4頁，共67頁，星期一。第四頁，共六十七頁。

亞型外周血象骨髓象5.難治性貧血伴血細胞減少，一系或多系細胞增生異常；原始細胞增多1型原始細胞＜5%原始細胞5%~9%；（RAEB-1）未見Auer小體；未見Auer小體；單核細胞＜1×109/L6.難治性貧血伴血細胞減少，一系或多系細胞增生異常；原始細胞增多2型原始細胞5%~19%原始細胞10%~19%；（RAEB-2）Auer小體（±）；Auer小體（±）；單核細胞＜1×109/L7.未歸類的MDS血細胞減少，單一髓系細胞增生異常；（MDS-U）未見或罕見原始細胞；原始細胞＜5%；未見Auer小體；未見Auer小體；8.5q-綜合征貧血；少葉核巨核細胞正?；蛟龆啵籟del（5q）]血小板計數(shù)正?；蛟龈?；原始細胞＜5%；原始細胞＜5%；細胞遺傳學檢測僅見

del（5q）異常；未見Auer小體；當前5頁，共67頁，星期一。第五頁，共六十七頁。

AML是髓系原始細胞克隆性增生疾病，WHO分型將AML分為：

1.

伴有特殊染色體的AML

2.伴有病態(tài)造血的AML

3.治療相關(guān)的AML和MDS

※4.不伴特殊細胞遺傳易位的AML

四亞型。

急性髓細胞白血病（AML）當前6頁，共67頁，星期一。第六頁，共六十七頁。1．伴有特殊細胞遺傳易位的AML

（1）伴有t(8;21)(q22;q22)AML,

AML1（CBFα）/ETO的AML

（2）伴有inv(16)(p13;q22)或

t(16;16)(p13;q22),

CBFβ/MYH11的骨髓嗜酸粒細胞增多的AML

（3）伴有t(15;17)(q22;q11-12),PML/RARα

及變異的急性早幼粒細胞白血病（APL）

（4）伴有11q23(MLL)異常增生的AML

當前7頁，共67頁，星期一。第七頁，共六十七頁。2．伴有多系血細胞增生異常的

急性髓細胞白血病

（1）由MDS或MDS/MPD轉(zhuǎn)化而成

（2）發(fā)病前無MDS病史

當前8頁，共67頁，星期一。第八頁，共六十七頁。

3．治療相關(guān)的AML和MDS

（1）與烷化劑相關(guān)

（2）與拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑相關(guān)

（一些可以是淋巴系）

（3）其他當前9頁，共67頁，星期一。第九頁，共六十七頁。

4．不伴特殊細胞遺傳易位的AML

（1）未分化AML

（2）未成熟AML

（3）成熟AML

（4）急性粒-單核細胞白血病

（5）急性單核細胞白血病

（6）急性紅白血病

（7）急性巨核細胞白血病

（8）急性嗜堿細胞白血病

（9）伴骨髓纖維化的急性全髓增生

（10）髓細胞肉瘤當前10頁，共67頁，星期一。第十頁，共六十七頁。當前11頁，共67頁，星期一。第十一頁，共六十七頁。淋系腫瘤：

B系腫瘤和T/NK細胞系腫瘤

又可分為兩大類型：

前體淋巴細胞腫瘤（淋系白血?。?/p>

外周或成熟淋巴細胞腫瘤（淋巴瘤）

前者指淋巴細胞分化的早期階段起源的腫瘤

后者是分化成熟階段來源的腫瘤當前12頁，共67頁，星期一。第十二頁，共六十七頁。B細胞系腫瘤

前體B細胞腫瘤前體B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）

成熟（周圍）B細胞腫瘤

B-慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（B-CLL/SLL）

B-細胞幼淋巴性細胞白血病（B-PLL）淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）

Burkitt淋巴瘤（BL）多毛細胞白血?。℉CL）漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤（PCM/PCL）

脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，±絨毛狀淋巴細胞（SMZL）結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，MALT型（MALT-MZL）結(jié)型邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，±單核細胞樣B細胞（MZL）濾泡性淋巴瘤（FL）套細胞淋巴瘤（MCL）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）當前13頁，共67頁，星期一。第十三頁，共六十七頁。T細胞和NK細胞系腫瘤前體T細胞腫瘤前體T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病（T-LBL/ALL）成熟（周圍）T細胞腫瘤

T-細胞幼淋巴細胞白血?。═-PLL）

T-大顆粒淋巴細胞白血?。═-LGL）侵襲性NK細胞白血病（ANKCL）成人T細胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）腸病型T細胞/淋巴瘤（ITCL）肝脾γδT細胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤蕈樣真菌病/Sezary綜合征（MF/SS）間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）當前14頁，共67頁，星期一。第十四頁，共六十七頁?；羝娼鹆馨土觯ɑ羝娼鸩。┙Y(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤

結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤，1和2級（NSHL）富于淋巴細胞經(jīng)典霍奇金淋巴瘤混合細胞型霍奇金淋巴瘤（MCHL）淋巴細胞消減型霍奇金淋巴瘤（LDHL）當前15頁，共67頁，星期一。第十五頁，共六十七頁。白血病

基因檢測當前16頁，共67頁，星期一。第十六頁，共六十七頁。

基因突變是指由于DNA分子中發(fā)生堿基對的_________________而引起的___________的改變。┯┯┯┯

ＡＴＧＣ

ＴＡＣＧ

┷┷┷┷┯┯┯┯┯

ＡＴＡＧＣ

ＴＡＴＣＧ

┷┷┷┷┷┯┯┯

ＡＧＣ

ＴＣＧ

┷┷┷┯┯┯┯

ＡＣＧＣ

ＴＧＣＧ

┷┷┷┷增添替換缺失（D）（d1）（d2）（d3）增添、缺失或替換基因結(jié)構(gòu)基因突變一定會導致生物性狀的改變嗎?當前17頁，共67頁，星期一。第十七頁，共六十七頁。mRNA:GAA甲乙丙丁DNA堿基對替換，不一定引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。結(jié)論:堿基對替換一定會導致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變嗎?氨基酸:天冬氨酸天冬氨酸谷氨酸纈氨酸GAUGACGUA當前18頁，共67頁，星期一。第十八頁，共六十七頁。1、二戰(zhàn)時，美國在日本的廣島、長崎投下兩顆原子彈，導致白血病患者出生率增加。

2、蘇丹紅進入人體可產(chǎn)生致癌作用。3、乙肝病毒使肝細胞進一步變異，肝細胞不凋亡，而且不斷地再生，就形成了肝癌。內(nèi)因：DNA復制時自身也偶爾發(fā)生錯誤物理因素化學因素生物因素基因突變原因：當前19頁，共67頁，星期一。第十九頁，共六十七頁?；蛲蛔兊奶攸c

大多數(shù)基因突變對生物體是有害的，只有少數(shù)是有利的，有些既無害也無益。多數(shù)有害當前20頁，共67頁，星期一。第二十頁，共六十七頁。結(jié)果：增殖過度，分化阻斷，凋亡受抑當前21頁，共67頁，星期一。第二十一頁，共六十七頁。白血病的分子檢測SouthernblotNorthernblotWesternblotFISHPCR測序芯片當前22頁，共67頁，星期一。第二十二頁，共六十七頁。白血病的分子檢測PCR方法優(yōu)點快速靈敏特異PCR方法缺點假陽性假陰性！當前23頁，共67頁，星期一。第二十三頁，共六十七頁。白血病的分子檢測PCR：僅適用于染色體斷裂點叢集于相對小的范圍內(nèi)（<2kb），如T-ALL中SIL-TAL1。

RT-PCR：可用于染色體斷裂點跨越很大的區(qū)域的融合基因。

巢式RT-PCR：可顯著提高反應的特異性，增加擴增效率。RQ-PCR：可定量擴增產(chǎn)物。當前24頁，共67頁，星期一。第二十四頁，共六十七頁。白血病分子檢測的臨床應用白血病的分子生物學檢查對白血病診斷分型及預后判斷有以下幾方面意義：補充MIC檢查的不足發(fā)現(xiàn)新的亞型監(jiān)測白血病的微小殘留病灶（MRD）為研究白血病的發(fā)病機制打下基礎(chǔ)當前25頁，共67頁，星期一。第二十五頁，共六十七頁。白血病分子檢測的臨床應用PCR方法檢測MRD常用的分子標志

當前26頁，共67頁，星期一。第二十六頁，共六十七頁。當前27頁，共67頁，星期一。第二十七頁，共六十七頁。當前28頁，共67頁，星期一。第二十八頁，共六十七頁。當前29頁，共67頁，星期一。第二十九頁，共六十七頁。AML1-ETOt(8;21)(q22;q22)6~8%原發(fā)性AML，在M2中的陽性率為20~40%，在M2b中陽性率為90%少見于M4和M1，極少見于MDS和骨髓增生綜合癥AML1-ETO+白血病細胞有一定程度的分化能力，能分化至較成熟的嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，且對化療反應較敏感

AML1-ETO+患者對大劑量阿糖胞苷治療效果好，具有較高的緩解率，無病生存期長，預后較其他AML亞型（M3除外）好當前30頁，共67頁，星期一。第三十頁，共六十七頁。第六十四頁，共六十七頁。第五十四頁，共六十七頁。第四十六頁，共六十七頁。此融合蛋白p190刺激細胞增殖的能力比p210要強。MLL基因涉及五十余種染色體易位，產(chǎn)生不同的融合蛋白，且每種融合蛋白都與特定的白血病表型相關(guān)。肝脾γδT細胞淋巴瘤易位使HOX11L2基因處于CTIP2調(diào)控元件的控制下，而CTIP2基因在T淋巴細胞分化時高度表達慢性粒-單核細胞白血?。–MML）

不典型慢性髓系白血?。╝CML）

幼年型粒-單核細胞白血?。↗MML）

不能分類的MDS/MPDRT-PCR檢測PML-RARα是敏感且特異的APL診斷方法，還能用于治療后MRD監(jiān)測。為集落刺激因子1，控制單核-巨噬細胞生長、分化及功能具有CBFβ-MYH11的患者對化療敏感，預后較好，故提高檢測率尤具臨床意義由于該融合基因累及的2個基因的斷裂點變異性較大，因此PCR應包括所有斷裂點以免產(chǎn)生假陰性結(jié)果T細胞和NK細胞系腫瘤第四十六頁，共六十七頁。第三十六頁，共六十七頁。AML1-ETO對初發(fā)患者進行t(8;21)和AML1-ETO融合基因的檢測對其預后判斷及治療方案的制定相當重要AML1-ETO定性結(jié)果不能用于評價患者MRD情況RQ-PCR能實時反映體內(nèi)AML1-ETO水平。連續(xù)定量AML1-ETO轉(zhuǎn)錄本水平可判定有高復發(fā)風險的患者，以便及早治療干預以防血液學復發(fā)當前31頁，共67頁，星期一。第三十一頁，共六十七頁。當前32頁，共67頁，星期一。第三十二頁，共六十七頁。PML-RARαt(15;17)(q22;q21)，98%M3患者陽性繼t(15;17)之后，又先后發(fā)現(xiàn)4種M3特異的累及RARα的變異性染色體易位：t(5;17)(q35;q21)，t(11;17)(q13;q21)，dup(17)(q21.3;q23)，t(11;17)(q23;q21)

分別產(chǎn)生NPM-RARα，NuMA-RARα和PLZF-RARα，

STAT5b-RARα融合基因臨床上，具有PLZF-RARα或STAT5b-RARα融合基因患者對ATRA治療不敏感，其余三種染色體易位患者經(jīng)ATRA治療可獲完全緩解

當前33頁，共67頁，星期一。第三十三頁，共六十七頁。PML-RARαAPL累及的RARα基因及其伙伴基因結(jié)構(gòu)示意圖

當前34頁，共67頁，星期一。第三十四頁，共六十七頁。PML-RARα由于PML基因斷裂點不同，產(chǎn)生3種不同的PML-RARα異構(gòu)體

約55%的M3患者為L型，40%為S型，5%為V型，且每位患者只表達一種PML-RARα融合蛋白形態(tài)學上S型白血病細胞常為低分化的并且這些患者可見繼發(fā)細胞遺傳學異常，V型APL患者的白血病細胞體外對ATRA的敏感度低

當前35頁，共67頁，星期一。第三十五頁，共六十七頁。當前65頁，共67頁，星期一。當前27頁，共67頁，星期一。常規(guī)遺傳學方法檢測不到這一異常，而SIL-TAL1融合處特異的序列能作為這類患者特異的分子標志用于PCR檢測第四十二頁，共六十七頁。少葉核巨核細胞正?；蛟龆?；RT-PCR可在所有t(4;11)患者初發(fā)時檢測到MLL-AF4融合基因。MLL基因涉及五十余種染色體易位，產(chǎn)生不同的融合蛋白，且每種融合蛋白都與特定的白血病表型相關(guān)。inv(16)(p13;q22)及t(16;16)(p13;q22)由于該融合基因累及的2個基因的斷裂點變異性較大，因此PCR應包括所有斷裂點以免產(chǎn)生假陰性結(jié)果當前39頁，共67頁，星期一。累及MLL基因的分子異常見于5.成熟（周圍）B細胞腫瘤當前32頁，共67頁，星期一。del（5q）異常；（RCMD-RS）環(huán)形鐵粒幼細胞≥15%PML-RARαRT-PCR檢測PML-RARα是敏感且特異的APL診斷方法，還能用于治療后MRD監(jiān)測。PML-RARα陽性提示的分子復發(fā)常早于臨床復發(fā)3-6個月，為臨床采取進一步治療措施提供了保障RQ-PCR能有效反映患者在發(fā)病、治療、緩解、復發(fā)整個過程的白血病細胞負荷，在MRD監(jiān)測中比RT-PCR具有更高價值

當前36頁，共67頁，星期一。第三十六頁，共六十七頁。當前37頁，共67頁，星期一。第三十七頁，共六十七頁。FLT3基因突變Fms-relatedtyrosinekinase3FLT3為III型受體酪氨酸激酶家族（還包括c-FMS，PDGFRβ和c-KIT）成員之一，該類受體因在造血過程中造血細胞的增殖和存活中發(fā)揮重要調(diào)控作用據(jù)報道，F(xiàn)LT3-ITD和D835突變在AML中陽性率分別為24%(385/1585)和7%(30/429)，總陽性率超過30%，使其成為AML中最普遍發(fā)生突變的靶基因許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3突變還與臨床預后密切相關(guān)，尤對60歲以下的AML患者，F(xiàn)LT3突變患者預后較差，且可獨立于核型之外當前38頁，共67頁，星期一。第三十八頁，共六十七頁。CBFβ-MYH11inv(16)(p13;q22)及t(16;16)(p13;q22)主要見于M4Eo，10%不伴異常嗜酸細胞M4，少見于M2CBFβ-MYH11融合蛋白通過干擾核心結(jié)合因子（corebindingfactor,CBF）的轉(zhuǎn)錄激活作用而致病具有CBFβ-MYH11的患者對化療敏感，預后較好，故提高檢測率尤具臨床意義

當前39頁，共67頁，星期一。第三十九頁，共六十七頁。CBFβ-MYH11CBFβ-MYH11具有多種變異型，其中最常見的為A型，占80%RT-PCR檢測CBFβ-MYH11進行MRD監(jiān)測顯示，大部分患者在完全緩解時PCR轉(zhuǎn)陰，但仍有小部分長期存活者PCR仍為陽性最新研究采用RQ-PCR檢測CBFβ-MYH11轉(zhuǎn)錄本水平來評價M4Eo患者MRD情況，預示復發(fā)

當前40頁，共67頁，星期一。第四十頁，共六十七頁。當前41頁，共67頁，星期一。第四十一頁，共六十七頁。DEK-CANt(6;9)(p23;q34)主要見于M2或M4，也見于M1，MDS-RAEB伴DEK-CAN的患者年齡一般較輕，且預后較差此類患者進行分子監(jiān)測有助于判斷患者預后，調(diào)整治療方案

當前42頁，共67頁，星期一。第四十二頁，共六十七頁。MDS也是克隆性疾病，以無效造血為其特征引起血細胞減少，骨髓及血象一至多系細胞病態(tài)造血。盡管在治療反應上，有TAL1重排患者和無TAL1重排患者無顯著差異，但伴TAL1重排患者4年無事件生存率（EFS）高于不伴TAL1重排的患者，分別為59±11%和44±7%，提示伴TAL1重排患者預后較好成熟（周圍）B細胞腫瘤為集落刺激因子1，控制單核-巨噬細胞生長、分化及功能當前6頁，共67頁，星期一。1p32缺失，SIL-TAL1融合基因當前11頁，共67頁，星期一。┯┯┯┯┯

ＡＴＡＧＣ

ＴＡＴＣＧ

┷┷┷┷┷伴DEK-CAN的患者年齡一般較輕，且預后較差ras癌基因的活化，尤其是N-ras的激活可在約35%的MDS患者中發(fā)生Southernblot第六十一頁，共六十七頁。第二十四頁，共六十七頁。當前61頁，共67頁，星期一。彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）WT-1基因高表達Wilmstumor1是無特異分子異常的急性白血病患者理想的MRD檢測指標伴此基因高表達者預后差，且表達程度與預后相關(guān)當前43頁，共67頁，星期一。第四十三頁，共六十七頁。BCR-ABLt(9;22)(q34;q11)15~30%成人ALL及3~5%兒童ALL9號染色體的斷裂點與CML相同，但22號染色體斷裂點具有異質(zhì)性

此融合蛋白p190刺激細胞增殖的能力比p210要強。在轉(zhuǎn)基因試驗中觀察到p190誘發(fā)的白血病具有起病早、發(fā)展快和惡性程度高的特點BCR-ABL+ALL患者預后差，5年存活率<20%，因此這些患者在緩解后需進行骨髓移植治療

當前44頁，共67頁，星期一。第四十四頁，共六十七頁。BCR-ABL對于自體或異體移植ALL患者，移植前后BCR-ABL的有無以及BCR-ABL的轉(zhuǎn)錄本類型與預后有關(guān)當前45頁，共67頁，星期一。第四十五頁，共六十七頁。當前46頁，共67頁，星期一。第四十六頁，共六十七頁。E2A-PBX1t(1;19)(q23;p13)5~6%兒童ALL和3%成人ALL此類患者具有高的白細胞計數(shù)，高的血清乳酸脫氫酶及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，預后差，平均無病生存期（DFS）僅6個月，3年DFS為20%，需給予這些患者強化治療才能獲得較好的預后核型和E2A-PBX1檢測對此類患者的診斷和治療方案的選擇至關(guān)重要E2A-PBX1的預后價值需更多的臨床研究證實當前47頁，共67頁，星期一。第四十七頁，共六十七頁。TEL-AML1t(12;21)(p13;q22)25%兒童ALL，是兒童ALL中最常見的分子異常目前為止尚未在T-ALL，AML或NHL中發(fā)現(xiàn)t(12;21)，在嬰兒白血病中極少報道，在成人白血病患者中頻率很低（<2%）此類患者發(fā)病年齡?。?歲~10歲），WBC計數(shù)低（<50000/L），免疫表型為前B-ALL此類患者對治療反應佳，完全緩解時間長，預后好當前48頁，共67頁，星期一。第四十八頁，共六十七頁。TEL-AML1由于12p和21q末端在常規(guī)顯帶中很相似，因此常規(guī)細胞遺傳學方法檢出率僅0.05%，需應用FISH或RT-PCR方法提高檢測陽性率TEL基因重排是獨立預后因素，RT-PCR檢測TEL-AML1融合基因能將低危險度與高危險度的ALL患者區(qū)分開來。因此早期檢測TEL-AML1融合基因?qū)εR床預后，確定合適的治療方案都有重要意義當前49頁，共67頁，星期一。第四十九頁，共六十七頁。MLL相關(guān)融合基因累及MLL基因的分子異常見于5.2%AML，22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤，還可見于治療相關(guān)白血病，尤接受topoisomeraseII抑制劑治療的患者MLL基因涉及五十余種染色體易位，產(chǎn)生不同的融合蛋白，且每種融合蛋白都與特定的白血病表型相關(guān)。最常見的有：

t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4融合基因ALLt(9;11)(p22;q23)MLL-AF9融合基因AMLt(11;19)(p13;q23)MLL-ENL融合基因AML及ALL當前50頁，共67頁，星期一。第五十頁，共六十七頁。MLL相關(guān)融合基因MLL相關(guān)融合蛋白的致病性還不清楚，推測其可能具有雙重作用：

——融合蛋白可能獲得新的功能，促使細胞轉(zhuǎn)化

——MLL發(fā)生斷裂后，缺失鋅指結(jié)構(gòu)域的MLL不能與DNA結(jié)合，失去其轉(zhuǎn)錄活化功能，使受MLL調(diào)節(jié)的靶基因（HOX基因）表達異常，也影響造血細胞的發(fā)育

當前51頁，共67頁，星期一。第五十一頁，共六十七頁。MLL-AF4t(4;11)(q21;q23)t(4;11)的發(fā)生率在不同年齡段是不同的，在嬰兒ALL中最多見，為50~70%，而在兒童和成人中較低，分別為2%和3~6%此類患者發(fā)病年齡低（通常<2歲），白細胞計數(shù)高，常伴有內(nèi)臟巨大并累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)此類患者病情兇險，預后差?；颊邔藴手委煼桨负芸赡軣o效，需給予強化治療。目前應用高劑量Ara-C治療，使這些患者預后有所提高

當前52頁，共67頁，星期一。第五十二頁，共六十七頁。MLL-AF4對≤2歲的嬰幼兒急性白血病患者應常規(guī)進行MLL-AF4融合基因的檢測以篩選出高?；颊撸o予強化治療提高生存率RT-PCR可在所有t(4;11)患者初發(fā)時檢測到MLL-AF4融合基因。由于該融合基因累及的2個基因的斷裂點變異性較大，因此PCR應包括所有斷裂點以免產(chǎn)生假陰性結(jié)果

當前53頁，共67頁，星期一。第五十三頁，共六十七頁。TAL1基因重排（1）

t(1;14)(p32;q11)，TAL1-TCRδ融合基因

3%T-ALL

易位使TAL1基因與TCRδ位點并置，其5′端正常轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)被TCRδ5′部分所取代，而后者在T細胞中有高表達

當前54頁，共67頁，星期一。第五十四頁，共六十七頁。TAL1基因重排（2）1p32缺失，SIL-TAL1融合基因

16~26%T-ALL，該重組僅見于T-ALL，是T-ALL的一個有用的克隆標志缺失部分可能為TAL1基因的調(diào)控序列，使TAL1基因表達失控，導致與染色體易位相似的表型常規(guī)遺傳學方法檢測不到這一異常，而SIL-TAL1融合處特異的序列能作為這類患者特異的分子標志用于PCR檢測當前55頁，共67頁，星期一。第五十五頁，共六十七頁。TAL1基因重排（3）TAL1異常僅見于T-ALL，尚未見于B-ALL，AML和T細胞NHL，是兒童T-ALL中最常見非隨機遺傳缺陷，是監(jiān)測大多數(shù)T-ALL的侯選基因伴TAL1異常的患者血象表現(xiàn)為高白細胞計數(shù)，高血紅蛋白含量，免疫表型為CD2+/CD10–盡管在治療反應上，有TAL1重排患者和無TAL1重排患者無顯著差異，但伴TAL1重排患者4年無事件生存率（EFS）高于不伴TAL1重排的患者，分別為59±11%和44±7%，提示伴TAL1重排患者預后較好

當前56頁，共67頁，星期一。第五十六頁，共六十七頁。HOX11基因異常表達

t(10;14)(q24;q11)，t(7;10)(q34;q24)7%的T-ALL易位使HOX11基因受控于TCRδ和TCRβ基因調(diào)控序列，導致其異常表達另有部分HOX11高表達患者核型正常伴有此種異常的患者對聯(lián)合化療反應好，預后也較其他T-ALL患者要好，完全緩解率為100%，平均無病生存期為46個月，3年無病生存率為75%當前57頁，共67頁，星期一。第五十七頁，共六十七頁。HOX11L2基因異常表達t(5;14)(q35;q32)20%的兒童T-ALL易位使HOX11L2基因處于CTIP2調(diào)控元件的控制下，而CTIP2基因在T淋巴細胞分化時高度表達在隨訪患者中檢測到高水平HOX11L2說明白血病細胞的存在，強烈預示復發(fā)，而完全緩解患者HOX11L2表達水平迅速降低，并維持在一個低水平?？梢奌OX11L2的表達水平可作為MRD檢測的標志

當前58頁，共67頁，星期一。第五十八頁，共六十七頁。NOTCH1基因突變NOTCH1信號對CLP(commonlymphoidprogenitors)向T細胞定向