D-二聚體的檢測及其臨

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Ⅱ標)題樣式單擊此處編輯母版副標題樣式*

1一、D-D(FDPs)的生成凝血系統的激活導致凝血酶生成,凝血酶結合于纖維蛋白原的中央結構域,釋放纖維蛋白肽A(FPA)和纖維蛋白肽B(FPB),生成纖維蛋白單體(FM)和多聚體;在活化FXIII的作用下,生成交聯的纖維蛋白。纖溶酶降解纖維蛋白原(Fg)和纖維蛋白單體(FM)生成的終產物稱FgDPs;纖溶酶降解交聯纖維蛋白,生成多種交聯的纖維蛋白降解產物稱FbDPs,其中包括D-D和其它的片段。因此FDPs應包括FgDPs和FbDPs兩組降解產物。2纖溶酶交聯的纖維蛋白降解產物

(FbDPs)D-二聚體生成示意圖纖維蛋白的單體纖維蛋白原降解產物

(FgDPs)交聯的纖維蛋白凝血酶纖維蛋白原外源凝血內源凝血FXIIIaFDPsFPA.FPBFXIII3血液凝固的終產物

:纖維蛋白凝塊FibrinPolymer(soluble)Fibrinclot(not

soluble)CoagulationFibrinmonomersThrombinFibrinogen|2FPA

|2FPBD

E

DXIIIa4

E

D-Dimer纖維蛋白溶解的終產物

:

D-Dimer

sFibr

ino

lysis----------憐Fibrinclot(not

soluble)Plasmin5二、D-D的檢測方法D-D的檢測方法有多種,主要是基于膠乳凝集原理的定性或半定量試驗以及基于ELISA原理的定量測定,也有一些方法采用免疫濁度原理或免疫熒光原理。經典的膠乳法靈敏度低,而經典ELISA法操作費時,都不適合急診使用。現在已經發展了數種快速的、可檢測單份標本的高靈敏度檢測方法,如VIDASD-dimer檢測等。7D-D的檢測方法兩種快速D-D檢測方法與經典檢測方法的比較單份標本檢測快速定量敏感性特異性膠乳法ELISA經典血漿膠乳

法全血膠乳法SimpliRed經典ELISA法快速ELISA法

VIDAS

D-D++—+—+/-++—+—+——————++8方法學的評價D-D檢測方法的四步評估包括:·檢測方法所用的技術；·與標準診斷方法作全面比較，確定新方法的嚴格臨界（采用ReceiverOperatingCharacteristicCurre,ROC曲線分析）以及相應的對確診VTE的敏感性和特異性；·“管理”實驗，即D-D濃度低于臨界值的患者，停服抗凝劑，隨訪三個月以觀察其是否有遲后發病現象，由此判斷新方法的真正診斷價值；·比較新方法的價－效比。9應用的評價對于用于排除診斷VTE的D-D檢測方法而言，下列幾個指標非常重要:①敏感性:某試驗檢測陽性例數的比例，真陽性率；②特異性:某試驗檢測陰性例數的比例，真陰性率；③陰性預測值（NPV）:即當D-D水平低于臨界值或為陰性時，患者確實不患VTE的可能性；④陽性預測值（PPV）:即當D-D水平高于臨界值或為陽性時，患者確實患有VTE的可能性。其中D-D檢測方法對VTE的敏感性和NPV是評價該方法至關重要的指標。10SESPNPVPPVRL-RL+Ⅰ93.344.490.952.80.

151.68Ⅱ96.746.795.554.70.071.81Ⅲ90.040.085.750.00.251.50Ⅳ86.728.976.544.80.461.22Ⅴ90.048.988.054.00.211.75·對75例可疑VTE患者（男41,女34,年齡56±6歲）全部以血管造影作為診斷“金標準”,作5種D-D檢測方法的比較。5種檢測D-D的方法比較（%）11?5種檢測D-D方法在排除VTE中的價值Ⅱ>Ⅰ>Ⅲ>Ⅴ>Ⅳ。故D-D缺乏特異性，不能診斷VTE；有很高的陰性預測值，可用于排除VTE。?5種方法都有極好的相關性。其中:Ⅰ與Ⅱ相關性最好（r=0.9106）；Ⅲ與Ⅳ相關性最差（r=0.3048）；Ⅰ、Ⅱ與Ⅴ的相關性分別為0.8360和0.8764，也較好。12三、D-D檢測的臨床應用1、用于排除DVT，而不是診斷DVT2、用于排除PTE，而不是診斷PTE3、在可疑VTE患者中的其它應用（1）在無癥狀的高危患者中篩選DVT/PTE（2）診斷復發VTE4、在DIC診斷中的意義5、溶血栓治療的監測6.其他13(一)靜脈血栓栓塞

(VTE)?深靜脈血栓(DVT)-西方國家發病率(VanBeek)=

1‰?肺栓塞(PE)-西方國家發病率(Van

Beek)=0.5‰?美國心臟協會-靜脈血栓栓塞-每年二十萬人死與靜脈血栓栓塞14多發性骨折（40%~76%）嚴重創傷（35%~50%）脊髓損傷（50%~

100%）高齡≥80歲（88%）髖部骨折（50%~75%）腹部大手術（15%~30%）腦卒中（30%~60%）VTE的危險因素(預測可能性因素)高度危險因素（預測可能性高）15下肢骨折（3.7%~50%）惡性腫瘤（5%~42%）急性心梗（5%~35%）家族血栓史（5%~

13%）充血性心衰（8%~

12%）冠脈搭橋術（3%~9%）口服避孕藥（3%~

12%）自身免疫病（SLE）VTE的危險因素(預測可能性因素)中度危險因素（預測可能性中度）16低度危險因素（預測可能性低度）制動≥5天吸煙妊娠/產后腎病綜合征經濟艙綜合征血黏度增高疝修補術真性紅細胞增多VTE的危險因素(預測可能性因素)17肢體/腹部疼痛肢體腫脹淺靜脈曲張全身癥狀栓塞后綜合征≥90%80~90%40~50%38~70%20~70%DVT的臨床癥狀和體征18加壓超聲顯像（CUG）磁共振（MRI）靜脈造影（

“金標準

”）~73

97~90

100近10098~90

100近100DVT主要影像檢查敏感性（%）特異性（%）19DVT的診斷程序Wells評分標準判斷DVT臨床可能性1可疑DVT的診斷程序注

:CUS,加壓超聲顯像;DVT,深靜脈血栓

20陰性不治療陽性CUS1無DVT靜脈造影有DVT治療低/中VidasD-D測定無DVT不治療有DVT

治療高CUSPTE的臨床癥狀和體征癥狀呼吸困難及氣促胸痛暈厥咯血咳嗽心悸80

~90%40

~

70%

11

~

20%

11

~

30%

20

~

37%

10

~

18%體征心動過速30

~40%紫癜

11

~

16%發熱43%頸靜脈充盈

12%胸腔積液24

~30%PO2

上升/分裂

23%細濕羅音

18~51%(二)肺血栓栓塞(PTE)21敏感性（%）

特異性（%）核素肺通氣/灌注掃描9287螺旋CT/電子束CT造影~53

89~78

100肺動脈造影98~95

98PTE的主要影像檢查22有DVT臨床癥狀和體征（有水腫和疼痛）3與其他疾病相比,PTE的可能性更大3固定/制動,臥床連續≥3天或4周內曾行手術1.5曾有DVT/PTE史1.5心率>100次/min1.5咯血1癌癥活動期（正在治療/6個月前治療）1注:0~2分:預測可能性低；發病率4%3~6分:預測可能性中度；發病率21%>6分:預測可能性高；發病率67%可疑PTEWells(2000)評分標準（簡化）23可疑PTE的診斷程序注:CUS加壓超聲顯像；V/Q通氣灌注掃描無PEPEV/Q掃描治療或血管造影無DVT

螺旋CTDVT

治療PTE臨床可能性判定1陰性

不治療陽性

CUS中/低度VidasD-D測定無PE不治療PE治療無DVT

DVT

螺旋CT治療1高度CUS24D-dimer

s作為排除靜脈血栓栓塞的診斷方案?

D-二聚體定量分析有兩個主要方案共同診斷靜脈血栓栓塞

:·第一方案:D-dimer

s作為獨立診斷實驗·第二方案:D-dimer

s與臨床預評估結合應用25臨床驗證的方法可用于深靜脈血栓和肺栓塞的排除（

n>5000

,NPV>95%）

26D-dimer

s<0.5ug/ml排除血栓癥D-dimer

s>0.5ug/ml進一步檢查第一方案:D-dimer

s作為獨立診斷實驗懷疑靜脈血栓栓塞的門診病人臨床輔助檢查不需治療無血栓癥血栓癥血栓D-dimer

sBucekRA.,thrombosisresearch

;2002PaludL.,Archivesdesmaladiesducoeuretdesvaisseaux

;2004GhanimaW.,JournalofThrombosisandHaemostasis

;2005GhanimaW.etat.-BritishJournalofhaematology.2006第二方案:D-dimer

s與臨床預評估結合使用臨床輔助檢查臨床預評估經驗證可用于排除深靜脈血栓/肺栓塞（NPV~99%）D-dimer

s>0.5ug/ml進一步檢查D-dimer

s<0.5ug/ml

排除血栓癥D-dimer

s低,

中度可疑高度可疑懷疑靜脈血栓栓塞的門診病人不需治療無血栓癥血栓癥治療27(三)彌散性血管內凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）傳統概念是由多種致病因素,導致全身微小血管內皮細胞損傷和血液凝固亢進,形成以血小板和纖維蛋白為主要成分的微血栓。在此過程中消耗了大量的血小板和凝血因子,并通過內激活途徑激活了纖維蛋白溶解（纖溶）系統。因此,DIC不是一個單獨的疾病,而是一種復雜的病理生理過程和嚴重的獲得性血栓出血綜合征。若不及早診斷和有效治療病死率極高。28彌散性血管內凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）現有概念DIC是由多種致病原素,導致全身微小血管內皮細胞和微循環體系損傷,血小板和纖維蛋白形成微血栓造成全身多器官缺血、缺氧引起多器官功能障礙綜合征（multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)。2930DIC病有引起DIC的基礎疾病存因在1、感染性疾病（占25%~40%）細菌性感染:①革蘭陰性菌敗血癥:腦膜炎雙球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）、沙門菌屬等；②革蘭陽性菌敗血癥:肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等病毒感染:腎綜合征出血熱、乙型腦炎、流感A族等原蟲感染:惡性疾、腦型瘧等2、惡性腫瘤（79%）前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、大腸癌等3、白血病（14%27%）各種類型白血病、尤其是早幼粒細胞白血病4、組織損傷和手術（6%~23%）體外循環、廣泛性根治術、嚴重燒傷、擠壓傷綜合征、復合骨折、器官移植排斥反應等5、病理產科（5%12%）羊水栓塞、胎盤早期剝離、前置胎盤、宮內死胎、妊娠中毒癥、產后敗血癥、葡萄胎、感染性流產等6、肝臟疾病（5%~12%）重癥肝炎、肝硬化失代償期、原發性肝癌、肝葉切除、門脈高壓、~同種原位肝移植術等7、其它（10%26%）免疫性疾病、系統性紅斑狼瘡、結節性多動脈炎、血栓性血小板減少性紫癜、血管內溶血、異型輸血、自身免疫性溶血性貧血、蛇咬傷、巨大血管瘤等31特征注射出血,創面滲血難治性休克,血壓降低累及器官功能障礙溶血表現表現廣泛出血循環衰竭微循環形成微血管性溶血發生率（%）~80

90~50

60~45

50~7

33DIC

的臨床表現32診斷DIC的實驗評價（1）?一般實驗:常用、簡便,但是:不特異,不敏感–90%病例血小板:減少–70%病例PT不正常–50%病例APTT不正常–FIB:<50%病例降低–TT:急性DIC時延長,慢性DIC時正常并與病情不相關33國內標準

:*<100;ΔAPTT延長>10s;

ΔΔ<60%;SC;破碎紅細胞診斷DIC實驗的評價（2）診斷效率（%）70檢測指標敏感度（%）特異度（%）57658751AT:A（

%）異常指標705780914067PT（s）9127Fg（

g/L）FDP（mg/L）SC（

%）<75△△67100221002373單個實驗PTT（s）TT（s）D-D

(μg/L）916891428360延長>3Plt

(×109/L）<1.5>2>104897>0

.25延長>3延長>3△<130*34特異度(%)敏感度(%)診斷效率(%)診斷DIC實驗的評價（3）檢測指標串聯試驗(幾個試

驗均為陽性)941191958351FDP+D-DPT+PTT+TT1002265719186PT+PTT+FgPT+PTT+FDP35顯性DIC非顯性DIC原發疾病存在2分2分不存在0分0分Plt(×109/L）>1000分>100

0分<100

1分<100

1分<50

2分動態觀察

:升高-

1分,穩定0分,

降低為1分SFMC/FDP不升高

0分不升高

0分中度升高2分升高

1分高度升高

3分動態觀察

:升高-

1分,穩定0分,

不升高為1分表1顯性和非顯性DIC的積分診斷標準

36特殊檢查

:AT:正常-

1分,

降低為1分

;PC:正常-

1分,

降低為1分

;TAT:正常-

1分,

降低為1分

;PAP:正常-

1分,

降低為1分

;F1+2:正常-

1分,

降低為1分

;TAFI:正常-

1分,

降低為1分

;判注斷

C可溶性纖維積蛋分5

體,為復顯合性

IC;

F天I凝重分的,纖

動態觀察溶積抑分制≥<;分1+,2提凝示血非酶顯原性I

,

需

重復測定記分,動態觀察.37延長>62分動態觀察

:縮短-1分,穩定0分,延長

為1分<1.01分延長3~61分≥1.00分未延長或延長<3

0分延長>31分未延長或延長<30分PT（s）Fg（

g/L）（四）D-D檢測的應用評價(1)D-D檢測(+)/水平↑,見于:靜脈血栓(DVT/PTE)動脈血栓(心/腦血管病)過去7天內溶栓治療過去4周內行外科手術/創傷出血史，大出血史惡性腫瘤、敗血癥、肺炎圍生期/妊婦、肝硬化、高齡38D-D檢測的應用評價(2)D-D檢測(-)/水平↓,雖有血栓形成，但見于:抗凝治療(UFH/LMWH、口服抗凝劑)≥24h小血管內血栓(肢體遠端和肺栓塞)上肢靜脈血栓D-D檢測時間與血栓發生時間間隔過長(＞14d)纖溶活性↓兒童靜脈血栓(DVT/PTE)39D-D檢測的應用評價(3)VTE患者對D-D檢測具高度敏感性(82%~100%),但特異性不高(32%~52%),故不能單憑D-D水平升高來診斷VTE。然而,D-D水平正常或低于預設定的截斷范圍(ELISA法500μg/L),患VTE的可能性極小,D-D檢測的價值就在于其有高度陰性預測值(NPV),可安全排除VTE的存在。40D-D檢測的應用評價(4)41Palareti

G(2003)

106

KabrhelC(2003)

140

Kru

i

pM(2002)

234

DunnkL(2002)1106

FunfsinnN(2001)

965

JolicoeurM(2002)

782VTE

(1999~2003)~

~448599

100

33

52.5VTE作者(年份)例數

NPV(%)特異性(%)DVTPTEPTEPTEPTEDVT及PTE

DVT及PTE

DVT及PTED-D檢測的應用評價(5)1001009999.610099.710099deMoer

looseP(2001)918

Perrier

A(1999)

23452.53552523844.4335142D-D檢測的應用評價(6)國內吳俊等（2005）報道:以臨床評分（PCP）、ELISA法測D-D水平、螺旋CT和下肢加壓超聲顯像（CUS）診斷40例PTE。D-D檢測的cut-off值定為500μg/L時:D-D值<500μg/L時，排除PTE的可能性為92.8%D-D值>500μg/L時，診斷PTE的可能性為39.5%因此，D-D值對排除PTE有重要價值，且對危險度低者更有價值。43D-D檢測的應用評價(7)D-D檢測與VTE臨床評分結合應用更具合理性。它對排除中度/低度可能性(危險性)的VTE更有價值,而對高度可能性(危險性)的VTE意義較小。44D-D檢測的應用評價(8)D-D檢測與影像學診斷的比較:Corwin(2009)認為在診斷PTE中，D-D的敏感性95%，陰性預測值99%。在D-D(+)的PTE中，MDCT確認PTE9%(139/1628)，D-D確認PTE2%(12/826)，故MDCT優于D-D。45D-D檢測的應用評價(9)腹部手術后D-D水平↑與VTE的關系:術后D-D水平↑與手術類型、持續時間、術前D-D水平相關。Dindo(2009)認為D-D在術后第7d達峰值。術后連續檢測D-D水平，其以每天6%的速度↓,中等手術D-D25d恢復正常，大型手術D-D38d恢復正常，不會產生VTE；若術后D-D水平不減低/持續↑,提示有VTE的風險。46D-D檢測的應用評價(10)關節整形術后D-D水平↑與VTE的關系:Sodu(2009)認為，關節整形術后D-D水平↑。若術后第1dD-D＜7000μg/L或者術后第4d，D-D仍＜7000μg/L可排除DVT。然而作者又指出，關節整形術發生DVT的風險＞35d，D-D檢測需持續3個月，防止DVT的復發。47SEN(%)SPE(%)PPV(%)NPV(%)急性冠脈疾病※75553885先天性肺動脈高壓37461279D-D檢測的應用評價(11)Tokita(2009)和Arunthari(2009)研究D-D檢測在診斷冠脈疾病中的價值。※

急性冠脈綜合征、急性主動脈夾層瘤等。48D-D水平達峰時間

(h)峰值維持

時間(h)開始降低溶栓前

顯著↑溶栓后有效組

顯著↑3

24