第四講藥品注冊管理第四講藥品注冊管理回顧

1、藥品的概念；

2、藥品標準的概念及分類；

3、藥品的特殊性與藥品質量特性；

4、藥品不良反應的概念與分類；

5、處方藥與非處方藥縮寫及管理規定；

6、國家基本藥物的特點及遴選原則；

7、藥品召回的概念與分類。第四講藥品注冊管理本講內容新藥注冊管理藥品注冊概述藥品注冊檢驗及標準、批準文號補充申請及再注冊第四講藥品注冊管理本堂課知識目標掌握藥品注冊的概念與分類、新藥與藥品注冊標準的概念及藥品批準文號的識別熟悉藥品注冊標準的管理、新藥的技術轉讓、《進口藥品注冊證》、《醫療產品注冊證》、新藥證書號格式了解新藥的申報與審批程序與操作步驟、藥物研究的分類第四講藥品注冊管理一、藥品注冊概述

1、藥品注冊的概念

2、藥品注冊的分類

3、藥品注冊申請的分類

第四講藥品注冊管理一、藥品注冊概述

無相關制度時期全球性藥害事件第四講藥品注冊管理１９５９年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進行了調查，于１９６１年發表了“畸形的原因是催眠劑反應停”，使人們大為震驚。反應停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。由于服用該藥物而誕生了１２０００多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒

第四講藥品注冊管理反應停事件的受害者

◆

短肢畸形

◆第四講藥品注冊管理藥品注冊制度發展期藥品注冊制度立法國際化標準化經濟學第四講藥品注冊管理

美國Hatch-Waxman法案

國際化Hatch-Waxman法案又叫做《藥品價格競爭與專利期補償法》，英文：DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct，由于是美國的眾議員Waxman和參議員Hatch聯合與1984年提出，并被國會批準新藥專利保護由USPTO（美國專利商標署，1836年成立）進行審批，新藥上市要由FDA（聯邦食品藥品署，1927年成立）進行藥品審批。第四講藥品注冊管理2008年，國家藥監局共受理藥品注冊申請3413件，與06年和07年同期相比分別下降75％和18％，其中仿制藥申請分別同比下降了85％和46％。國家食品藥品監督管理局注冊司司長張偉表示，仿制藥申請和簡單改劑型等申請數量呈大幅下降趨勢，這在一定程度上反映出注冊申報數量開始趨于正常，注冊申請人更加趨于理性，藥品研發秩序逐步好轉。

標準化SFDA注冊司司長第四講藥品注冊管理

經濟學意義《藥品注冊辦法》重構知識產權與藥品文號關系醫藥企業應周密部署產品專利網因專利問題引起知識產權糾紛很多，如：萬艾可、阿德福韋酯等。代丁TM是由天津藥物研究院泰普藥品科技發展有限公司采用新的工藝和結晶方法,研制開發的無水新晶型阿德福韋酯,于2005年4月獲得國家食品藥品監督管理局批準生產該國家一類新藥“阿德福韋酯”（商品名“代丁TM”）。并申請了阿德福韋酯無水新晶型（V型）形態及制備方法的專利。代丁TM新一代慢性乙型肝炎一線治療藥物代丁TMSFDA批準的一類新藥第四講藥品注冊管理1、藥品注冊的概念藥品注冊證是指國家食品藥品監督管理局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行系統評價，并決定同意其申請后頒發的批準證明文件。時效為五年。第四講藥品注冊管理

2、藥品注冊的分類

新藥注冊仿制藥品注冊進口藥品注冊補充申請和再注冊申請。第四講藥品注冊管理新藥注冊（臨床）第四講藥品注冊管理新藥注冊（生產）第四講藥品注冊管理仿制藥品注冊第四講藥品注冊管理3、藥品注冊申請的分類新藥申請進口藥品申請仿制藥申請補充申請藥品的再注冊

第四講藥品注冊管理藥品注冊主管機關

國家藥品監督管理局主管注冊和受理進口藥品注冊申請；省級藥監局負責對藥品的三性（真實性、完整性、規范性）和受理仿制藥、新藥申請。邵明立局長考察人感染甲型H1N1流感疫苗檢驗工作第四講藥品注冊管理二、新藥注冊管理1、新藥定義及分類2、新藥申報資料項目3、藥物臨床前研究4、臨床研究5、新藥監測期管理6、新藥技術轉讓

第四講藥品注冊管理三、新藥注冊管理

新藥定義：

截止到2006年10月1日，舒尼替尼的銷售額為1．15億美元，所以這種僅上市一年的新藥被業界廣泛看好。該藥在2008年上半年進入中國市場。未曾在中國境內上市銷售的藥品。同時強調已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應證的藥品注冊按照新藥申請程序申報

第四講藥品注冊管理

新藥分類中藥、天然藥物注冊分9類化學藥品注冊分6類生物制品注冊分15類。第四講藥品注冊管理互動：教材P74改變上市產品-復方氨酚烷胺顆粒的劑型為泡騰片，該品處方中所含主藥成分及規格與上市產品相同，復方氨酚烷胺泡騰片屬注冊分類的哪種？依達拉奉注射劑日本上市，目前尚未進口，國內申報應屬注冊分類的哪種？第四講藥品注冊管理2、新藥申報資料項目

例子：復方氨酚烷胺泡騰片資料項目1藥品名稱：包括通用名、化學名、英文名、漢語拼音，并注明其化學結構式、分子量、分子式等。新制定的名稱，應當說明命名依據。第四講藥品注冊管理資料項目2證明性文件：（1）申請人機構合法登記證明文件（營業執照等）、《藥品生產許可證》及變更記錄頁、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件，申請生產時應當提供樣品制備車間的《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件；（2）申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明；（3）麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品需提供研制立項批復文件復印件；（4）完成臨床試驗后申報生產時應當提供《藥物臨床試驗批件》復印件及臨床試驗用藥的質量標準；（5）申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準證明文件、藥品標準、檢驗報告、原料藥生產企業的營業執照、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書、銷售發票、供貨協議等的復印件;（6）直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。第四講藥品注冊管理資料項目3立題目的與依據：包括國內外有關該品研發、上市銷售現狀及相關文獻資料或者生產、使用情況，制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述。資料項目4對研究結果的總結及評價：包括申請人對主要研究結果進行的總結，并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價。資料項目5藥品說明書、起草說明及相關參考文獻：包括按有關規定起草的藥品說明書、說明書各項內容的起草說明、相關文獻。資料項目7藥學研究資料綜述：是指所申請藥物的藥學研究（合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結構確證、質量研究和質量標準制定、穩定性研究等）的試驗和國內外文獻資料的綜述。第四講藥品注冊管理資料項目8原料藥生產工藝的研究資料：包括工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數及階段性的數據積累結果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，尚應包括對工藝驗證的資料。制劑處方及工藝研究資料：應包括起始物料、處方篩選、生產工藝及驗證資料。資料項目10質量研究工作的試驗資料及文獻資料：包括理化性質、純度檢查、溶出度、含量測定及方法學驗證及階段性的數據積累結果等。第四講藥品注冊管理資料項目11藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品：質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據。藥品標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。第四講藥品注冊管理.資料項目12樣品的檢驗報告書：指申報樣品的自檢報告。臨床試驗前報送資料時提供至少1批樣品的自檢報告，完成臨床試驗后報送資料時提供連續3批樣品的自檢報告。資料項目14藥物穩定性研究的試驗資料：包括影響因素試驗、采用直接接觸藥物的包裝材料和容器共同進行的穩定性試驗。資料項目16藥理毒理研究資料綜述：是指所申請藥物的藥理毒理研究（包括藥效學、作用機制、一般藥理、毒理、藥代動力學等）的試驗和國內外文獻資料的綜述。第四講藥品注冊管理.資料項目27非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料：是指所申請藥物的體外和體內（動物）藥代動力學（吸收、代謝、分布、排泄）試驗資料和文獻資料。資料項目28國內外相關的臨床試驗資料綜述：是指國內外有關該品種臨床試驗的文獻、摘要及近期追蹤報道的綜述。資料項目29臨床試驗計劃及研究方案：臨床試驗計劃及研究方案應對擬定的適應癥、用法用量等臨床試驗的重要內容進行詳細描述，并有所報送的研究資料支持。臨床試驗計劃及研究方案應科學、完整，并有對與擬定試驗的潛在風險和收益相關的非臨床和臨床資料進行的重要分析的綜合性摘要。第四講藥品注冊管理3、藥物臨床前研究文獻研究藥學研究藥理和毒理研究第四講藥品注冊管理藥品命名化學藥品、中成藥和中藥材、生物制品通用名稱：法定名稱商品名稱：專利名命名原則命名實踐第四講藥品注冊管理4、臨床研究臨床試驗及最低例數Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期惠氏與協和醫院聯合宣布，由雙方合作建立的早期臨床藥物研究中心第四講藥品注冊管理Ⅰ期在開發新藥過程中，經過（多次）動物實驗證明該藥的安全性和可靠性后，開始在少量目標人群進行實驗，進一步確認該藥在目標人群中的安全性和可靠性的過程。(20-30例)第四講藥品注冊管理Ⅱ期在選定的適應癥患者，主要觀察新藥的治療效果和不良反應。在二期臨床試驗，除了使用受試新藥外，通常還應有已知活性藥物（陽性對照）和無藥理活性的安慰劑（placebo）進行對比試驗。其病例數一般在100人。為艾滋病病毒進入細胞的模式云南治療艾滋病中藥新藥完成臨床試驗

第四講藥品注冊管理Ⅲ期III期臨床試驗是獲得更多的藥物安全性和療效方面的資料，對藥物的益處/風險進行評估。一般需要幾百甚至上千人，且大多為世界范圍的多中心試驗。溫醫附二院藥物臨床試驗機構接受現場檢查（圖）第四講藥品注冊管理Ⅳ期第四階段試驗即上市后監視，繼續進行大規模與長期的追蹤評估監測藥物的副作用（2000例）第四講藥品注冊管理5、新藥監測期管理為什么不給首家在中國注冊上市進口藥品監測期？是否違背了國民待遇原則？答：監測期是針對國內藥品生產企業生產首次批準生產的新藥而設立的技術性監測制度，目的是根據維護公眾健康的要求，對新藥的安全性和質量可控性繼續進行監測。“首家在中國注冊上市進口藥品”實際上在國外已經上市了，因此不再設立監測期。第四講藥品注冊管理6、新藥的技術轉讓新藥技術轉讓：新藥證書持有者將新藥生產技術轉給藥品生產企業并由該企業申請生產該新藥的行為轉讓方條件：1次性轉給1個藥品生產企業受讓方條件：藥品生產許可證、GMP、證書載明生產范圍一致第四講藥品注冊管理三、補充申請及再注冊1、補充申請變更適應癥、藥品標準和藥品輔料的補充申請：向省級藥品監督管理局提出，由國家藥品監督管理局審批。變更藥品包裝、企業名稱的補充申請：由省級藥品監督管理局審批。2、藥品再注冊生產藥品向省級藥品監督管理局提出進口藥品向國家藥品監督管理局提出不能再注冊的范圍（教材P78）第四講藥品注冊管理四、藥品注冊檢驗及標準、藥品批準文號1、藥品注冊檢驗對申請注冊的藥品進行樣品檢驗和藥品標準復核。2、藥品注冊標準定義：SFDA批準給申請人特定藥品的標準，生產該藥品的企業必須執行