JAKIs時(shí)代骨髓纖維化的治療(zhìliáo)與選擇

（TreatmentandselectionofmyelogibrosisintheeraofJAKinhibitors）河北(héběi)醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科

邢麗娜共二十一頁(yè)共二十一頁(yè)

眾所周知，TKIs時(shí)代曾開創(chuàng)了CML治療的先河，將一個(gè)惡性(èxìng)血液病變成了有治愈傾向的慢性病。蘆可替尼（Ruxolitinib）的問世也將會(huì)給MF（骨髓纖維化）帶來(lái)突破性的變革。所以，有人將“EinsteinandRuxolitinib”并列。2011年11月和2012年8月，美國(guó)FDA和歐盟分別批準(zhǔn)蘆可替尼用于MF患者。共二十一頁(yè)一、COMFROT1/2：Ruxolitinib隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究(yánjiū)納入標(biāo)準(zhǔn)：

PMF、PPV-MF和PET-MF。按IPSS標(biāo)準(zhǔn)分為(fēnwéi)中危2和高危患者。共二十一頁(yè)研究分組：隨機(jī)對(duì)照分成如下兩組。COMFORT1：納入309例患者，按1:1比例(bǐlì)分成：Ruxolitinib/placebo。Ruxolitinib的劑量，根據(jù)PLT（100～200或>200×109/L）分別為15mg或20mgBid。COMFORT2：納入患者219例，按2:1比例分成：Ruxolitinib/BAT（bestavailabletherapy）。（Bialogics：TargetsandTherapy2013；7:189～198）一、COMFORT1/2：Ruxolitinib隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一頁(yè)結(jié)果(jiēguǒ)與分析：縮脾效果：MF癥狀改善：生存分析（survivalanalysis）一、COMFROT1/2：Ruxolitinib隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一頁(yè)縮脾效果：根據(jù)MRI檢測(cè)脾臟體積縮小≥35%為量化有效指標(biāo)(zhǐbiāo)。COMFORT1：觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)24周（半年）縮脾率，Ruxolitinib41.9%vsplacebo0.7%，p<0.0001。COMFORT2：觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)48周（1年）縮脾率Ruxolitinib,28.5%vsBAT0%，p<0.0001。

兩組縮脾的有效率為69%和79.9%，而且較持久。縮脾的效果與JAK2V617F突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。一、COMFROT1/2：Ruxolitinib隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一頁(yè)MF癥狀改善：分體質(zhì)(tǐzhì)性癥狀和脾大壓迫癥狀的改善，代之生存質(zhì)量的提高。COMFORT124周MF癥狀改善率，Ruxolitinib45.9%vsplacebo5.3%，p<0.001。中位隨訪102周，整個(gè)健康狀況和生存質(zhì)量有提高，其他功能狀況改善。一、COMFROT1/2：Ruxolitinib隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一頁(yè)生存(shēngcún)分析（survivalanalysis）：COMFORT1：中位隨訪51周，Ruxolitinib優(yōu)于placebo。Verstovsek等報(bào)道隨訪2年結(jié)果，Ruxolitinib組（27例）持續(xù)生存者多于placebo（41例）。（Blood2012；120（21）：800）COMFORT2：中位隨訪112周（2年8月），長(zhǎng)期總生存的優(yōu)勢(shì)Ruxolitinib>BAT。一、COMFROT1/2：Ruxolitinib隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一頁(yè)共二十一頁(yè)二、其他JAKInhibitors臨床(línchuánɡ)應(yīng)用的研究

Fedratinib（SAR302503；TG101348，Sanofi，F(xiàn)rance）：

是一種(yīzhǒnɡ)選擇性JAKIs，除對(duì)JAK1/2有抑制作用外，對(duì)FLT3和REX也有抑制活性。

共二十一頁(yè)Ⅱ期研究納入(nàrù)31例中、高危MF患者，劑量隨機(jī)300mg、400mg或500mg/天。3個(gè)療程后，按脾臟容積縮小≥35%為量化標(biāo)準(zhǔn)，上述三個(gè)劑量縮脾率分別30%，50%和64%。追蹤6和12個(gè)療程分別為39%和47%。此外，體質(zhì)性癥狀亦有改善和JAK2V617等位基因負(fù)荷有減低。最近有幾例患者用Fedratinib后出現(xiàn)韋尼克腦瘤癥狀（Wernickencephalopathy），因而叫停。（BialBloodMarrowTransplant2014；20（9）：1274～81）二、其他(qítā)JAKInhibitors臨床應(yīng)用的研究共二十一頁(yè)Momelotinib（CYT387，USA）屬第二代JAK1/2抑制劑，多中心Ⅱ期研究(yánjiū)納入MF患者166例。以脾臟容積縮小≥50%為量化標(biāo)準(zhǔn)，縮脾率為37%，體質(zhì)性癥狀改善明顯，輸血依賴率從44%降至<10%（至少維持40周）。存在不足：①?zèng)]有對(duì)照組；②缺乏與Ruxolitinib隨機(jī)比較。二、其他(qítā)JAKInhibitors臨床應(yīng)用的研究共二十一頁(yè)P(yáng)acritinib（SB1518，USA）第二代JAKIs，除對(duì)JAK2有抑制外，對(duì)FLT3亦有抑制活性。Ⅱ期納入34例MF患者，劑量400mg/d。24周時(shí)，縮脾率44%（按脾容積縮小≥50%）體質(zhì)性癥狀改善(gǎishàn)明顯毒副作用輕微有兩組研究患者正進(jìn)入Ⅲ期評(píng)價(jià)。二、其他(qítā)JAKInhibitors臨床應(yīng)用的研究共二十一頁(yè)三、JAKIs副反應(yīng)非血液系統(tǒng)(xìtǒng)副反應(yīng)：

主要為胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹瀉，個(gè)別有帶狀皰疹和結(jié)核復(fù)燃的報(bào)道，提示有免疫受抑制的現(xiàn)象。共二十一頁(yè)血液系統(tǒng)的副反應(yīng)：

主要為貧血，血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，分全部和≥3級(jí)兩種。貧血和血小板減少導(dǎo)致停藥或終止治療(zhìliáo)者不足1%。服藥3個(gè)月后血液學(xué)副反應(yīng)（sideeffecs）或不良事件（adversevents）降至最低點(diǎn)。現(xiàn)有四種JAKIs的副反應(yīng)基本相似，患者耐受性尚好。三、JAKIs副反應(yīng)共二十一頁(yè)共二十一頁(yè)四、JAKIs研究(yánjiū)任重道遠(yuǎn)以Ruxolitinib為代表的JAKIs的藥效學(xué)集中為：縮脾、改善體質(zhì)(tǐzhì)性癥狀、延長(zhǎng)生存期。但能否清除MPN或JAK1/2突變克隆和逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化研究的甚少。僅有個(gè)別研究提及蘆可替尼可降低JAK2V617F等位基因負(fù)荷，及使骨髓纖維程度減輕（Haematologica2015；100（4）：409～11）。

共二十一頁(yè)不言而喻，JAKIs的研究和TKIs相比還有很大距離。諸如何以經(jīng)濟(jì)減負(fù)，叫患者服得起藥，深入的分子學(xué)機(jī)制的研究；加強(qiáng)患者的依從性教育與管理等。總之(zǒngzhī)，曙光在前，任重道遠(yuǎn)。四、JAKIs研究(yánjiū)任重道遠(yuǎn)共二十一頁(yè)謝謝(xièxie)！共二十一頁(yè)內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)JAKIs時(shí)代骨髓纖維化的治療與選擇

（Treatmentandsel