局部晚期食管癌免疫治療進展ExpirationDate：2021/05/31本資料由本人獨立制作，內容僅代表個人學術觀點。本資料的內容僅作為科學信息參考，并僅用于醫療衛生專業人士間的學術交流之目的，請勿轉發或用于任何其他用途。本資料可能會出現某些藥品信息，但該藥品/適應癥可能尚未獲得國家藥品監督管理局的注冊批準。醫療衛生專業人士作出的任何與治療有關的決定應根據患者的具體情況并應參照國家藥品監督管理局批準的藥品說明書。對于本資料可能提到的相關診斷、治療方法，請遵守國家衛生和健康委員會以及相關政府部門批準使用的指南或規定。主要內容1局部晚期食管癌概述及治療現狀2局部晚期食管癌免疫治療策略初探3局部晚期食管癌免疫治療的挑戰DisEsophagus.2016,29(7):707-714.食管癌患者大多數是局部晚期食管癌是我國的第四大致死腫瘤局部晚期食管癌(locallyadvancedesophagealcarcinoma)是食管腫瘤局部已侵犯食管外膜(T3)或已侵及鄰近器官(T4),又或是已有局部淋巴結轉移(N+），且無遠處轉移。國際食管癌協作組（WECC）結果顯示，食管癌患者大多數是局部晚期食管癌食管癌患者的治療決策主要是由臨床癌癥分期信息決定的類別鱗癌(n=8,156)No.(%)腺癌(n=13,814)No.(%)cTcT019(0.3)160(1.5)?cTis67(1.1)214(2)?cT1556(8.9)1,469(14)?cT21,327(21)2,346(22)?cT33,297(53)6,094(57)?cT4a1,000(16)385(3.6)?cTX1,8903,146cN?cN02,522(40)5,009(47)?cN+3,785(60)5,725(53)??cN11,520(79)?256(73)??cN2371(19)?82(23)??cN345(2.3)?15(4.2)?cNX1,8493,080cM?cM07,850(96)12,981(94)?cM1306(3.8)833(6.0)★2012年，邀請了79個機構參加六大陸全球食管癌合作組織（WECC），在22123例臨床分期患者中，有8156例患有鱗狀細胞癌，13814例腺癌，分析臨床食管癌類別如下

中國CSCO食管癌診療指南（2020）放射在局晚期食管癌的治療中發揮巨大作用可切除局晚期食管癌的治療策略不可切除局晚期食管癌的治療策略方案：紫杉醇+卡鉑+放療（41.4Gy/23次）SCC:23%;AC:75%R0：92%VS69%pCRrate:29%mOS：81.6mvs21.1m（ESCC）方案：長春瑞濱+順鉑+放療（40.0Gy/20次）SCC:100%R0：98.4%VS91.2%pCRrate:43.2%mOS：100.1mvs66.5mNEnglJMed2012;366:2074-2084；JClinOncol.

2018Sep20;36(27):2796-2803CROSSTrial5010TrialCROSS研究及5010研究：奠定新輔助同步放化療在可切除局部晚期食管癌中的標準治療地位JAMA.1999;281(17):1623-1627

RTOG85-01研究：奠定根治性同步放化療在不可切除局部晚期食管癌中的標準治療地位關鍵入組標準胸段食管鱗癌/腺癌無縱隔和鎖骨上淋巴結轉移氟尿嘧啶：1000mg/m2d1-4順鉑:75mg/m2d1同步放療:5000cGy/25次N=134放療6400cGy/32次N=62中位生存時間14.1月vs.9.3月（P＜0.001）

（鱗癌：12月vs.9.6月，P=0.001）5年總生存率27%vs.0%治療后腫瘤殘留26%vs.37%總復發率46%vs.65%結果表明：相較單純放療，根治性同步放化療可以更好的控制局部病灶和轉移灶、改善OS新輔助/根治性同步放化療治療食管癌的現狀新輔助同步放化療/手術是可手術局部晚期食管癌的標準治療；

能夠接受新輔助同步放化療的患者占比有限療效仍有進一步提升的空間，有待深入研究毒副反應不容忽視根治性同期放化療是不可手術局部晚期食管癌標準治療，療效不容樂觀，5年OS仍徘徊在20-30%多種放化療方案嘗試均告失敗主要內容1局部晚期食管癌概述及治療現狀2局部晚期食管癌免疫治療策略初探3局部晚期食管癌免疫治療的挑戰Aging(AlbanyNY).2015,7(3):144–145.FrontOncol2014;4(325):1-15CaCancerJClin,2017,67:65-85放療改善T細胞抑制狀態免疫治療改善放療引起的免疫耐受放療產生腫瘤表位抗原免疫原性反應細胞死亡增強腫瘤抗原遞呈放療中和了免疫微環境的免疫抑制因素T細胞活化促進CTLA-4表達T細胞活化上調PD1免疫聯合放療：可增強效應T細胞腫瘤殺傷作用及放療遠隔效應CancerCell28,December14,2015免疫治療可以用來抵消某些化療方案的免疫抑制作用。例如，博萊霉素除了有助于激活CD8+細胞毒性T淋巴細胞依賴的免疫應答外，還刺激了轉化生長因子b1（TGFb1）依賴的免疫抑制性CD4+CD25+FOXP3+調節性T（TREG）細胞的擴增，而TGFb1中和抗體可以避免這種擴增。選擇合適的免疫治療措施可以提高化療的免疫刺激作用。例如，吉西他濱本身會消耗腫瘤內Treg細胞，細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）阻斷抗體可用于增強吉西他濱的免疫刺激作用。免疫聯合化療：具有協同作用免疫治療在局部晚期食管癌中探索性研究PERFECT研究（II期）NivoIB期研究PALACE-1研究Checkmate-577PROCEED研究Pembro的Ⅱ期研究Avelumab的Ⅰ/Ⅱ期研究Toripalimab單臂研究Camrelizumab的Ⅱ期研究SKYSCRAPER-07研究Durva的Ⅱ期研究TENERGY研究Keynote-975（III期）Camrelizumab的III期Rational-311研究術前IO術后IO術前+術后IO同步CRT+IOCRT后鞏固IO可切除局部晚期食管癌不可切除局部晚期食管癌新輔助治療手術輔助治療新輔助化療新輔助放療新輔助放化療免疫治療(IO)可切除局部晚期食管癌免疫治療探索——術前新輔助治療Atezolizumab食管癌適應癥尚未在中國大陸獲批2019ASCO,NCT03087864主要終點：完成Atezolizumab治療的患者百分比次要終點：安全性，CRT完成百分比，術后并發癥，

pCR，R0切除率，PFS和OS結果：至2017年7月共入組40例，截止至報道時39例完成治療，30例接受了手術，4例計劃手術；10例患者發生進展（5例術前進展，5例術后進展），6例患者死亡（5例由于疾病進展，1例由于肺栓塞)由于隨訪時間有限，中位OS和PFS均未達到；研究結果證明該方案有可行性，且局部療效良好，有關biomarker研究正在進行PERFECT研究（荷蘭）:Atezolizumab聯合新輔助放化療治療可切除食管腺癌的II期研究術前新輔助放化療+IO2019ASCOGINivolumab術前新輔助具有有限的副作用，沒有導致手術延遲或增加手術并發癥/死亡率，pCR40%主要終點次要終點Nivolumab術前輔助治療具有可接受的毒性且與手術延遲無關pCR為4/10(40%)毒性包括類固醇反應性3級皮炎(1/16)，3級肝炎(1/16)有10例腺癌患者已行了食管癌根治術腫瘤床T細胞受體序列和外周血T細胞序列顯示腫瘤相關T細胞的高外周表達Nivolumab食管癌適應癥尚未在中國大陸獲批同步放化療化療

卡鉑AUC2，紫杉醇50mg/m2

放療41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天Nivolumab240mgQ2W

1、3、5周，3周期關鍵入組標準根據AJCC7版分期II/III期食道癌ECOGPS0或1計劃進行手術切除N=16切除術（最后一次Nivolumab后6-8周）Nivolumab240mgQ2W2周期NCT03044613:Nivolumab聯合同步放化療新輔助治療II/III期食管/胃食管交界處癌的IB研究術前新輔助放化療+IO主要終點：安全性和可行性次要終點：pCR；OS；TCR克隆型的動態變化化療卡鉑（AUC=2）+白蛋白紫杉醇（50mg/m2）1關鍵入組標準：食管鱗癌ECOG：0-1AJCC8thII-IVA期Pembrolizumab2mg/kg放療41.4Gy/1.8Gy*23f1228152229手術4-6周內HechengLi.AATS2020.OralPresentationPALACE-1研究：新輔助Pembrolizumab+同步放化療在局部進展期食管鱗癌患者的IB期單臂臨床研究（NCT03792347）術前新輔助放化療+IO2019年1月份啟動入組，共入組了20例患者19例（95%）患者完成術前所有新輔助治療方案18例（90%）患者接受了手術研究終點：安全性和可行性研究設計Pembrolizumab食管癌僅二線適應癥在中國大陸獲批特征例數（%）年齡，歲平均62區間42-66性別男19（95）女1（5）ECOG評分03（15）117（85）BMI，kg/m2平均23.2區間15.31-29.06腫瘤位置上段5（25）中段11（55）下段4（20）臨床T分期cT316（80）cT4a4（20）臨床N分期cN02（10）cN15（25）cN210（50）cN33（15）臨床分期II2（10）III13（65）IVA5（25）不良反應：3級及以上不良反應發生率為65%白細胞減少（10%）中性粒細胞減少（5%）淋巴細胞減少（60%）食管出血（5%）療效：完成手術的18例患者中，病理完全緩解率（pCR）為55.6%（10/18）探索性分析：pCR患者有更顯著的腫瘤CD8+淋巴細胞浸潤HechengLi.AATS2020.OralPresentation研究結果術前新輔助放化療+IOPALACE-2（NCT04435197）II期多中心研究啟動計劃入組143例Pembrolizumab食管癌僅二線適應癥在中國大陸獲批新輔助治療手術輔助化療輔助放療輔助放化療輔助治療免疫治療(IO)切除局部晚期食管癌的治療——術后輔助治療術后病理檢查為pN0的患者，也有約40%的患者發生淋巴結轉移Nivolumab食管癌適應癥尚未在中國大陸獲批安慰劑Q2W×16

周期隨后Q4W主要入排標準II/III

期EC/GEJC腺癌或鱗癌新輔助CRT+手術切除（R0，在隨機分組前4-16周內進行）存在殘留病理≥ypT1或≥

ypN1ECOGPS

0–1主要終點:DFSe次要終點:OS1,2,and3

年OS率R2:1納武利尤單抗240mgQ2W×16周期

隨后480mg

Q4WN=

794n=

532n=

262分層因素病理學(鱗癌vs腺癌)病理性淋巴結狀態(≥ypN1vs

ypN0)腫瘤細胞PD-L1表達水平(≥1%vs<1%c)總治療時間最長達1

年dKellyRJ,etal.2020ESMO.OralLBA9.CheckMate-577研究:新輔助放化療后Nivolumab輔助治療食管或胃食管交界處癌術后輔助IO全球、III期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中位隨訪時間24.4個月(范圍,

6.2–44.9)g地理區域:歐洲(38%),美國和加拿大(32%),亞州

(13%),世界其他地區

(16%)納武利尤單抗(N=532)安慰劑(N=262)中位年齡(范圍)，歲62.0(26-82)61.0(26-86)男，%8485種族a，%白種人亞洲人81168213ECOGPS，%0158426040初始診斷時的疾病分期，%IIIII34663862腫瘤部位ECGEJC60405941組織學，%鱗狀細胞癌腺癌29712971病理淋巴結狀態≥ypN1，%5758腫瘤細胞PD-L1表達b，%≥1%<1%不確定/不可評估177013157510a其它種族沒有顯示；b通過PD-L1IHC28-8pharmDxassay(Dako)檢測手術標本腫瘤細胞的PD-L1表達KellyRJ,etal.2020ESMO.OralLBA9.Nivolumab食管癌適應癥尚未在中國大陸獲批基線特征a根據研究者評估；b

納武利尤單抗組的6個月DFS率為72％(95％CI，68-76)，安慰劑組為63％(95％CI，57-69)；c

在預先指定的中期分析中，P值具有統計意義的臨界值要求小于0.036KellyRJ,etal.2020ESMO.OralLBA9.Nivolumab食管癌適應癥尚未在中國大陸獲批無病生存期（DFS）與安慰劑相比，納武利尤單抗治療的DFS更優復發或死亡風險降低31％，中位DFS增加一倍在預先設定的亞組中與安慰劑相比納武利尤單抗組的DFS更佳IO聯合新輔助放化療/化療新輔助治療手術輔助治療IO輔助治療可切除局部晚期食管癌的治療——圍手術期治療研究方案食管胃交界區癌，先PEMBRO每3周方案誘導1周期，之后45Gy/25fx+PTX+CBP周方案+同步PEMBRO200mg每3周方案，PET/CT再分期后手術，術后繼續PEMBRO鞏固治療3周期入組病人17例，僅10例接受手術切除，其余7例因毒副反應無法手術pCR率10例接受手術切除者pCR=50%,ITT的pCR=29.4%

（CROSS食管腺癌pCR23%）毒副反應7例（41.2%）G3以上副反應，其中3例G3肺炎，1例G3結腸炎，3例G3皮疹PaltaM.ASTRO.OralPresentationPembrolizumab食管癌僅二線適應癥在中國大陸獲批PROCEED研究：Pembrolizumab+新輔助放化療及術后輔助治療食管癌、胃食管癌交界區癌及胃癌的II期研究圍手術期——IOPembrolizumab

200

mg

q3wx3cycle放療（45Gy，25次fx）卡鉑AUC2，紫杉醇50mg/m2

1

8

15

22

29

↑↑↑↑↑↑.↑切除術術后Pembrolizumab每3周給藥一次x3cycle主要終點：pCR次要終點：安全性關鍵入組標準：進展期食管癌、胃食管結合部癌、胃癌，且無遠處轉移ESCOG

PS：0-2計劃行同步放化療Pembrolizumab

200

mg

q3w放療（41.4Gy，21次fx）卡鉑AUC2，紫杉醇50mg/m2

關鍵入組標準：食管鱗癌ESCOG

PS：0-1T1N1-2或T2-4aN0-2（AJCC

7

TNM）1

8

15

22

29

↑↑↑↑↑↑.↑切除術術后Pembrolizumab每3周給藥一次在總共28名入組患者（中位年齡60歲）中，有26名患者接受了食管切除術腫瘤評分，n（%）原發腫瘤原發腫瘤和淋巴結0-無癌細胞ypT0：46.1%ypT0N0：6（23.1%）1-單個細胞或小群癌細胞4（15.4%）10（38.5%）2-殘留的癌細胞因纖維化而無法生長10（38.5%）10（38.5%）3-沒有治療效果或療效微小002019ASCO：4027中位隨訪時間為11.7個月，未達到中位OS，

6個月和12個月OS分別為89.3%和82.1%與非pCR組（n=14）相比，pCR組（n=12）的DFS在趨勢上更好（HR=0.33，p=0.1）新輔助治療和輔助治療期的最常見治療相關不良事件分別是中性粒細胞減少（50%）和肝酶升高（57.7%）Pembrolizumab食管癌僅二線適應癥在中國大陸獲批主要終點：pCR次要終點：OS、DFS、安全性術前新輔助放化療與Pembrolizumab治療局部晚期食管鱗癌的II期臨床試驗（韓國）圍手術期——IO

I/II期臨床試驗（2個階段）：第1階段：試驗的導入期安全性階段

(N=6)；第2階段：2

期擴展隊列

(N=18)目的終點相關研究第1部分安全性評價安全性和耐受性研究腫瘤微環境、免疫生物標志物、TIL和多功能蛋白聚糖蛋白水解第2部分獲得早期療效數據，進一步進行安全性評價1：病理CR率2：DFS、手術并發癥發生率、R0切除率、安全性和耐受性導入期內無DLT（DoseLimitedToxicity）沒有非預期手術并發癥截至數據截止日期，6/7例受試者完成了所有計劃的術前治療所有受試者至少發生1起TRAE沒有觀察到3級免疫相關AE1名患者出現了免疫相關性甲狀腺功能減退癥（2級）2019

ASCOAvelumab食管癌適應癥尚未在中國大陸獲批關鍵入組標準：可切除的II/III期E/GEJ癌無既往治療導入期N=6擴大期N=18切除術卡鉑AUC2,紫杉醇50mg/㎡放療（41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天）4.5周Avelumab10mg/kgAvelumab10mg/kgQ14Dx6第80-100天＜12周天18152229天294357新輔助放化療（CRT）聯合Avelumab治療可切除性食管癌和胃食管交界癌的研究圍手術期——IOToripalimab食管癌適應癥尚未在中國大陸獲批PET-CT4周內分期和病理退縮評估關鍵納入標準總樣本量（n=24）年齡：18-75歲病理學診斷為ESCC既往未接受可切除ESCC的系統治療TMN分期：I-IIIECOGPS：0-1吞咽困難評分≤2主要終點主要病理緩解(MPR)次要終點病理完全緩解(pCR)總緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)無進展生存期(PFS)總生存期(OS)Stooler吞咽困難評分改善手術并發癥的發生率安全性手術相同方案治療2周期Toripalimab(240mg,Q3W)單藥治療6個月Toripalimab(240mg,

IV,

D3,

Q3W)+Nab-P(260mg/m2,

IV,

D1,

Q3W)+S-1(40/60mg,PO,bid,D1-14,Q3W)2周期新輔助治療輔助治療活檢標本血液樣品動態監測手術獲取的原發性腫瘤/淋巴結樣品截至2020年4月24日(首次期中分析)，共有24例患者入組，其中18例接受手術切除，4例仍在等待手術，2例無法進行手術新輔助治療后12例(70.6％)患者的吞咽困難癥狀得到改善，實現顯著緩解(P<0.05)新輔助治療后的臨床緩解率CR0(0%)PR19(79.17%)SD5(20.83%)新輔助治療后的病理緩解率N(%)MPR9(50%)PCR3(16.67%)腫瘤病理縮小≥50％11(61.11%)影像學評估(n=24)病理緩解(n=18)AbstractNo1058P.ESMO2020.Toripalimab聯合nab-P、S-1新輔助及術后Toripalimab輔助治療可切除食管鱗癌的單臂、開放、前瞻性研究圍手術期——IO免疫治療在局部晚期食管癌中探索性研究PERFECT研究NivoIB期研究PALACE-1研究Checkmate-577PROCEED研究Pembro的Ⅱ期研究Avelumab的Ⅰ/Ⅱ期研究Toripalimab單臂研究Camrelizumab的Ⅱ期研究SKYSCRAPER-07研究Durva的Ⅱ期研究TENERGY研究Keynote-975Camrelizumab的III期Rational-311研究術前IO術后IO術前+術后IO同步CRT+IOCRT后鞏固IO可切除局部晚期食管癌不可切除局部晚期食管癌ShahMA2020AACR入組標準納入食管鱗癌，Siewert1型胃食管結合部腺癌，食管腺癌患者腫瘤分期cTXN+M0或cT2-T4aNXM0能接受dCRT治療放射學可評估的疾病ECOGPS0或1腫瘤組織可獲取試驗組：帕博利珠單抗(200mgQ3W8Cycle后400mgQ6W5Cycle）+dCRT(RT+FOLFOX/PF)對照組：安慰劑(Q3W8Cycle后Q6W5Cycle）+dCRT(RT+FOLFOX/PF)R(1:1)分層因素PD-L1CPS≥10及＜10放療劑量：50Gyvs60Gy地域/病理（東亞鱗癌vs其他區域鱗癌及全球腺癌）Pembrolizumab食管癌僅二線適應癥在中國大陸獲批n≈300n≈300中國site已啟動，計劃入組120例患者Keynote-975研究：根治性同步放化療聯合Pembrolizumab對比安慰劑的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗根治性放化療+IO主要研究終點：OS、EFS（ITT、ESCC和PD-L1CPS≥10人群）次要研究終點：聯合治療組的安全性和耐受性研究目的：ESCORT-CRT(NCT04426955)是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期試驗旨在比較卡瑞利珠單抗(SHR-1210)+根治性放化療(dCRT)vs安慰劑+dCRT治療中國局部晚期食管癌患者的療效和安全性關鍵納入標準計劃納入患者數(N=390)18-75歲組織學確診為食管鱗狀細胞癌可測量和/或不可測量疾病(RECISTv1.1)ECOG

PS≤1足夠器官功能主要終點：PFS(IRC)次要終點：PFS(研究者評估)OSORRDoRAE試驗組：卡瑞利珠單抗+紫杉醇+順鉑+放療對照組：安慰劑+紫杉醇+順鉑+放療隨機化/ct2/show/NCT04426955Camrelizumab單抗食管癌僅二線適應癥在中國大陸獲批ESCORT-CRT：卡瑞利珠單抗聯合同步放化療治療局部晚期不可切除食管癌根治性放化療+IO關鍵納入標準計劃納入患者數(N=316)18-75歲組織學確診為局限性ESCC可測量和/或不可測量病灶(RECISTv1.1)ECOG體力狀態評分≤1良好的器官功能替雷利珠單抗+同步放化療替雷利珠單抗：200mgIVQ3W紫杉醇：135mg/m2IV周期第1天*順鉑：25mg/m2IV周期第1-3天*放療：總劑量為50.4Gy，28次安慰劑+同步放化療安慰劑：200mgIVQ3W紫杉醇：135mg/m2IV周期第1天*順鉑：25mg/m2IV周期第1-3天*放療：總劑量為50.4Gy，28次主要終點：PFS次要終點：ORRDOROSEORTCQLQ-C30指數自基線變化EORTCQLQ-OES18指數自基線變化TEAE的發生率和級別隨機化注：*3周為一個周期，共2個周期；PFS，無進展生存期；ORR，整體緩解率；DOR，緩解持續時間；OS，總生存期；EORTCQLQ-C30歐洲癌癥研究與治療組織生活質量核心30問卷調查EORTCQLQ-OES18；歐洲癌癥研究與治療組織食管癌患者補充量表；IV，靜脈注射；Q3W，3周一次；TEAE，治療中出現的不良事件/ct2/show/NCT03957590Tislelizumab尚未在中國大陸獲批食管癌適應癥RATIONALE311：替雷利珠單抗聯合同步放化療治療局部晚期不可切除ESCC的III期臨床研究根治性放化療+IO研究目的：RATIONALE311(NCT03957590)是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究旨在評估替雷利珠單抗(BGB-A317)+同步放化療vs安慰劑+同步放化療在局晚期食管鱗狀細胞癌(ESCC)中的療效和安全性/ct2/show/NCT03817658?term=NCT03817658&draw=2&rank=1終點主要終點次要終點PFS、OSORR、DOR、HRQoL、AEs安慰劑

200mg

Q4W直到12個月或疾病進展

SHR-1210200mg

Q4W直到12個月或疾病進展放療（45-50Gy，1.8-2

Gy/d，5d/周順鉑：25-30mg/m2d1；卡培他濱：800mg/m2，d1-5，qw關鍵入組標準：局部晚期不可切除的食管鱗癌ECOG:0~1T1bN+M0,T2N0-2M0器官功能正常預期生存期≥12周D1

8

15

22

29

↑↑↑↑↑順鉑:60-75mg/m2

d1卡培他濱:1000mg/m2,bidd1-14,q3w鞏固治療36

57↑↑Camrelizumab食管癌適應癥在中國大陸僅適用于晚期二線NCT03817658研究：Camrelizumab對比安慰劑在局部晚期ESCC根治性放化療后聯合化療作為鞏固治療的II期研究根治性放化療+IO鞏固多中心、隨機、對照研究，預計入組725例患者研究目的：SKYSCRAPER-07(NCT04543617)是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，旨在評估Tiragolumab(抗-TIGIT抗體)聯合阿替利珠單抗vs安慰劑在不可切除局晚期食管鱗狀細胞癌患者中的療效和安全性關鍵納入標準計劃納入患者數(N=750)ECOGPS0或1組織學或細胞學確診為食管鱗狀細胞癌不可切除的局部晚期疾病已完成食管癌指南確定的同步放化療方案*阿替利珠單抗+Tiragolumab

(A組)阿替利珠單抗：1200mgIVQ3W周期第1天Tiragolumab：600mgIVQ3W周期第1天*安慰劑?+安慰劑?

(C組)安慰劑：1200mgIVQ3W周期第1天安慰劑：600mgIVQ3W周期第1天主要終點：研究者評估的PFS(A組vsC組)OS(A組vsC組)OS(B組vsC組)次要終點：研究者評估的PFS(B組vsC組)研究者評估的PFS(A組vsB組)OS(A組vsB組)IRF評估的PFS研究者評估的確認的ORRIRF評估的確認的ORR研究者評估的DORIRF評估的DOR生理機能、角色功能、QoL出現有臨床意義改變的患者百分比(EORTCQLQ-C30)隨機化1:1:1*阿替利珠單抗+安慰劑?

(B組)阿替利珠單抗：1200mgIVQ3W周期第1天安慰劑：600mgIVQ3W周期第1天/ct2/show/NCT04543617注：*21天為一個周期；?與Tiragolumab匹配的安慰劑；?與阿替利珠單抗匹配的安慰劑。ECOGPS，東部腫瘤協作組體力狀態評分；IV，靜脈注射；Q3W一周3次；PFS，無進展生存期；OS，總生存期；IRF，獨立審查機構；ORR，客觀緩解率；DOR，緩解持續時間；QoL，生活質量；EORTCQLQ-C30，歐洲癌癥研究與治療組織生活質量核心30問卷調查Atezolizumab尚未在中國大陸獲批食管癌適應癥SKYSCRAPER-07：阿替利珠單抗±Tiragolumab治療不可切除局部晚期ESCC的III期研究根治性放化療+IO鞏固關鍵入組標準局部晚期不可切除的食管或食管胃交界處(SiewertI或II)鱗癌預期壽命超過3個月ECOG0-1根治性放療（60Gy）+化療（鉑類化療）（持續性疾病，無進行性疾病）1500mgofDurvalumabQ4W直到12個月或疾病進展

/ct2/show/NCT04054518?term=NCT04054518&draw=1&rank=1終點主要終點次要終點其他探索指標6個月PFSOS、局部進展的發生率遠距離進展發生率、ORR和安全性根據免疫相關標記物（PD-1，PD-L1，CTLA-4，CD3，CD4，CD8，CD45RO等等）6個月后無進展的受試者百分比Durvalumab食管癌適應癥尚未在中國獲批NCT04054518研究：放化療后使用Durvalumab維持治療局部晚期不可切除的食管鱗狀細胞癌的II期研究根治性放化療+IO鞏固TENERGY研究僅入組鱗癌患者相信研究結果對于未來食管鱗癌的治療也會提供一些新的思路終點主要終點次要終點CROS、PFS、ORR和安全性局部晚期不可切除的食管鱗癌ECOG

PS：0-1無遠處轉移預計壽命超過3個月根治性放療(60Gy

30次fx)化療(順鉑70mg/m2

d1+5-FU700mg/m2d1–4)EGD·CTEGD·CTEGD·CT登記1周3周5周7周45周47周49周nAtezolizumab食管癌適應癥尚未在中國大陸獲批2019ASCO/ct2/show/NCT04054518?term=NCT04054518&draw=1&rank=1TENERGY研究：根治性放化療后使用Atezolizumab維持治療不可切除局部晚期食管鱗癌的II期臨床研究根治性放化療+IO鞏固1200mgofAtezolizumabQ3W直到12個月或疾病進展

主要內容1局部晚期食管癌概述及治療現狀2局部晚期食管癌免疫治療策略初探3局部晚期食管癌免疫治療的挑戰盡管前景可期，但放療與免疫治療聯合仍面臨多重挑戰優化治療時機:同時、序貫（孰先孰后）放療的最佳劑量:常規分割、低分割放療部位選擇降低放療對循環淋巴細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞的毒性生物標志物選擇FrontPharmacol.

2018Mar5;9:185.doi:10.3389/fphar.2018.00185.一、最佳聯合治療時機？放療與免疫治療聯合面臨的挑戰最佳聯合治療時機？放療與免疫檢查點抑制抗體聯合應用示意圖免疫檢查點抑制的最佳時機出現在放射治療的早期。臨床前模型顯示，CTLA-4抑制劑在照射前幾天使用可能更有效。并在小鼠模型中明確了最佳照射劑量。紅色的梯度表示癌癥特異性臨床環境的可變性。初步的臨床研究報告了照射多個部位可改善預后Cancers(Basel).2019Dec29;12(1).pii:E79.doi:10.3390/cancers12010079有專家認為：在放療早期啟動免疫治療可能是放療與免疫治療聯合的最佳時機最佳聯合治療時機？FrontOncol.

2018Dec13;8:612.

一旦PD-1單抗進入體內，耗竭性T細胞檢測到Ki-67濃度增高而開始增殖，功能性激活，并由次級淋巴器官轉運至腫瘤，此時進行放療可能對抗腫瘤作用產生負面影響，因為放療可能誘導T細胞凋亡。在抗PD-1治療前進行放療，可更少誘導T細胞凋亡。放療后T細胞浸潤介導新抗原釋放，帶來更好的抗腫瘤反應。但也有專家認為：在放療后啟動抗PD-1治療可能獲益更多最佳聯合治療時機？CancerRes.2014Oct1;74(19):5458-68.無治療5x2Gy放療5x2Gy放療完成后第7天起始抗PD-L1治療5x2Gy放療第1天起始抗PD-L1治療5x2Gy放療第5天起始抗PD-L1治療在CT26腫瘤模型（結腸癌）小鼠中評價3種不同的聯合策略：在分割放療（5x2Gy）的第1天、第5天或放療結束后7天給予抗PD-L1治療。結腸癌模型試驗：抗PD-L1治療與放療同步進行可帶來最佳抗腫瘤作用研究使用了CT26細胞(結腸癌)、4434細胞（黑色素瘤）、4T1細胞（三陰性乳腺癌）。將上述細胞注射至小鼠皮下建立腫瘤模型。在注射后7-10天進行放射照射。在分割放療周期的第一天給予抗PD-1、抗PD-L1或同型對照單抗治療(10mg/kg腹腔注射，q3w，至3周）。測定腫瘤體積作為主要療效終點。最佳聯合治療時機？9個月19個月與非同步治療患者相比，放療同步免疫治療更顯著縮小腫瘤體積。與非同步治療患者相比，放療同步免疫治療呈現出延長患者生存的趨勢（p=0.691）。Cancer.2016Oct;122(19):3051-8.一項研究在2007年至2015年之間，在單個中心對75例的黑素瘤患者566個腦轉移進行了SRS（立體定向放療）和免疫檢查點治療。如果在開始免疫治療的4周內進行SRS，則認為是同步治療，研究旨在明確免疫檢查點療法的時機和種類對黑色素瘤腦轉移瘤（BrMets）對SRS療效的影響。結果顯示：與分開治療超過4周相比，在SRS的4周內給予免疫治療可改善黑色素瘤腦轉移病灶反應。抗PD-1療法也比SRS后抗CTLA-4產生更大的病灶反應。黑色素瘤臨床研究：放療與免疫治療同步較非同步治療更有效抗腫瘤，更多生存獲益最佳聯合治療時機？PLoSOne.2016Jun9;11(6):e0157164.在放療前7天接受抗CTLA4治療的荷瘤小鼠清除了腫瘤抗ox40激動劑抗體的最佳給藥時間為放療后的第一天，此時抗原遞呈增加一項動物試驗，對使用20Gy的劑量對荷瘤小鼠進行照射，并聯合抗CTLA4抗體或抗OX40激動劑抗體治療。免疫治療是在輻射前后的某個時間點進行的。結果顯示：不同免疫治療的最佳時機各不相同。在放療前給予抗CTLA4最為有效，部分歸因于調節性T細胞耗竭。而在放射后抗原提呈增加期間即放療后1天使用抗OX40激動劑抗體療效最佳的。也有研究顯示：放療與免疫治療聯合最佳時機，可能因腫瘤類型和免疫治療不同而不同最佳聯合治療時機？食管癌中探索放療聯合免疫治療不同時機的臨床研究類型研究試驗設計結果IIPERFECT研究新輔助CRT+Atezolizumab（1200mgIV，每周3次，5周期）→SpCR39%INCT03044613Nivolumab（240mgQ2W2周期）→Nivolumab（240mgQ2W3周期）聯合CRT→SpCR40%IPALACE-1CRT+Pembro→SpCR55.6%IIDurvalumab的II期研究新輔助CRT→S→

Durvalumab（1500mgQ4W）RFS為79.2%IIPembrolizumab的II期研究CRT同步Pembrolizumab（q3w，200mg）→S→Pembrolizumab（q3w200mg）pCR46.1%6個月和12個月OS分別為89.3%和82.1%IIbAvelumab的IIb期研究CRT→Avelumab（10mg/kg）→S→Avelumab

（10mg/kgQ14Dx6）pCR為43%Ib/IIDurvalumab的Ib/II期研究Durvalumab

（1500mg4周）→CRT→S→Durvalumab（1500mg每4周一次x6）IFN-γ1，緩解的患者中治療后GzB+CD38+共表達CD8+T細胞增加IITENERGY根治性放化療→Atezolizumab

（1200mgQ3W）-IINCT04054518根治性放化療→Durvalumab（1500mgQ4W）-IINCT03817658根治性放化療→SHR-1210

（200mgQ4W）-最佳聯合治療時機？二、放療最佳劑量應為多少？

誘導照射部位免疫反應的最佳劑量？誘導遠隔效應的最佳劑量？放療與免疫治療聯合面臨的挑戰放療最佳劑量？FrontOncol.

2018Dec13;8:612.

多重因素導致宿主體內腫瘤的形成。盡管CD8+T細胞可能存在于腫瘤中，但它們幾乎耗盡，當它們重新被激活后，可能無法抑制腫瘤細胞，也可能由于存在于一種由多種類型的細胞導致的免疫抑制環境中。理想劑量的照射可誘導腫瘤細胞炎性死亡，并通過APC成熟激活抗腫瘤T細胞反應。而高劑量的照射可能導致腫瘤細胞死亡，但也可能損傷血管，導致更多的CD8+T細胞凋亡。此時放療對局部控制的直接作用可能較好，但對于誘導免疫反應和對遠處腫瘤的控制作用可能不理想。尋找最佳放療的劑量對于誘導免疫效應和遠處腫瘤控制非常重要放療最佳劑量？IntJRadiatOncolBiolPhys.2012Jul15;83(4):1306–1310.結果顯示：在單次放療后，腫瘤控制、腫瘤特異性IFNγ+脾臟調節性T細胞數隨輻射劑量增加而增加，且輻射可改變脾臟調節性T細胞的組成。小鼠的腿部植入了0.8x106個B16-OVA細胞，并在10天后接受不同劑量的輻射治療。治療7天后測量腫瘤大小和脾臟反應。A：腫瘤大小；數據表示為平均直徑，mmB：將脾細胞與EG7OVA細胞在體外，并使用ELISPOT測定產IFNγ的細胞數；數據表示為每105細胞的平均斑點數；C：采用流式細胞術計算CD4、CD25、Foxp3染色的脾臟細胞數。數據為CD4+、CD25+和Foxp3+treg細胞平均占CD4+脾細胞的比例*表示與0Gy相比，p＜0.05小鼠黑色素瘤模型：單次放療，腫瘤反應性T細胞數和腫瘤控制隨劑量增加而增加放療最佳劑量？IntJRadiatOncolBiolPhys.2012Jul15;83(4):1306–1310.對于腫瘤大小為4mm的荷瘤小鼠（B16-OVA細胞）進行分割放療，總劑量為15Gy，間隔6h，隨后休息7天以恢復A：腫瘤大小；數據表示為平均直徑，mmB：使用ELISPOT測定產IFNγ的細胞數；數據表示為每105細胞的平均斑點數；C：采用流式細胞術計算CD4、CD25、Foxp3染色的脾臟細胞數。數據為CD4+、CD25+和Foxp3+treg細胞平均占CD4+脾細胞的比例*表示與0Gy相比，p＜0.05結果顯示：在分割放療中，中等分割（7.5Gy/分割x2次）方案在維持低Treg數量的同時，提供了最佳的腫瘤控制和腫瘤免疫。小鼠黑色素瘤模型：分割放療時，7.5Gy/分割x2次方案可提供最佳腫瘤控制和腫瘤免疫放療最佳劑量？ClinCancerRes.2009Sep1;15(17):5379-88.Fig.2.TheabscopaleffectisinducedinTSAtumor-bearingmicebyfractionatedradiationincombinationwithantiCTLA-4antibody.A,tumorgrowthdelayofprimaryirradiatedtumors(left)andsecondarynonirradiatedtumor(right)inmicetreatedwithPBS(closedcircles),9H10(opencircles),20Gy1+PBS(closeddiamonds),20Gy1+9H10(opendiamonds),8Gy3+PBS(closedsquares),8Gy3+9H10(opensquares),6Gy5+PBS(closedtriangles),or6Gy5+9H10(opentriangles).9H10wasgivenondays14,17,and20.Data,meanSEoffivemicepergroup.B,tumorweightofprimary(left)andsecondary(right)tumorsatday35.Data,meanSEfromoneoftwoindependentexperimentswithsimilarresults.Thenumberofmicewithcompletetumorregressionoverthetotalnumberofmicepergroupisindicated.在接受9H10聯合分割放療，而非單劑量放療小鼠中繼發性腫瘤明顯被抑制(P<

0.01)，兩只接受8Gy三次分割放療的小鼠繼發性腫瘤完全消退。

(圖B，右側)。一項乳腺癌動物實驗得出：放療與抗CTLA-4聯合時，僅可在分割放療中觀察到“遠隔效應”放療最佳劑量？一位65歲男性患者，診斷為食管癌及淋巴結轉移。經胸行食管癌切除術及左側頸，縱隔和腹腔淋巴結切除術。截至2016年9月，共進行了4個周期的化療和Pembrolizumab維持治療。觀察到左側腹膜后淋巴結轉移，盆腔淋巴結廣泛轉移。隨后患者接受以左側腹膜后淋巴結為目標的放療，劑量為42Gy，分割為6次。放射治療兩個月后，正電子發射斷層掃描顯示所有淋巴結轉移完全消退。放療前，在帕博利珠單抗維持治療期間觀察到多處淋巴結廣泛轉移放療后淋巴結轉移完全消退OncolLett.2018Sep;16(3):3555-3560.病例報告：免疫治療聯合分割放療誘導1例淋巴結轉移的食管癌患者發生“遠隔效應”放療最佳劑量？帕博麗珠單抗治療食管癌在中國大陸僅獲批二線適應癥食管癌中探索放療聯合免疫治療放療劑量的臨床研究類型研究試驗設計結果IIPERFECT研究新輔助化療聯合放療[腫瘤及淋巴結區域的41.4Gy/23f]+Atezolizumab（5個周期：1200mgIV，每周3次）→手術pCR39%INCT03044613研究Nivolumab（240mgQ2W2）→Nivolumab（240mgQ2W3周期）聯合放化療（41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天）→手術pCR40%IIDurvalumab的II期研究根治性放化療→手術→Durvalumab（1500mgQ4W）RFS為79.2%IIPembrolizumab的II期研究聯合化放療（44.1Gy分21次完成）+Pembrolizumab（q3w，200mg）→手術→Pembrolizumab（q3w200mg）pCR46.1%6個月和12個月OS分別為89.3%和82.1%IIbAvelumab的IIb期研究同步放化療（41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天，4.5周）→Avelumab（10mg/kg）→手術→Avelumab（10mg/kgQ14Dx6）pCR為43%Ib/IIDurvalumab的Ib/II期研究Durvalumab（1,500mg4周）→放化療（分割劑量1.8Gyx28劑，周一至周五，5?周）→手術→Durvalumab（1500mg每4周一次x6）IFN-γ增加，T細胞流式分析顯示，有最大緩解的患者中治療后GzB+CD38+共表達CD8+T細胞增加IITENERGY研究根治性放療（60Gy）化療→Atezolizumab（1200mgQ3W）-IINCT04054518研究根治性放療（60Gy）化療→Durvalumab（1500mgQ4W）-IINCT03817658研究同步放化療（1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy）→SHR-1210（200mgQ4W）-現有研究的放療方案:術前新輔助放療：40-50.4Gy常規分割根治性同步放化療：45-60Gy常規分割一般分割方式1.8-2.0Gy/d放療最佳劑量？三、放療部位如何選擇？放療與免疫治療聯合面臨的挑戰放療部位選擇？Translationallungcancerresearch,2019,8(1):107.多部位照射可能導致抗原刺激、表現、多樣性的增加，最終不僅對轉移病灶，而且對遠端轉移病灶產生更強的免疫應答更好地理解腫瘤負荷、啟動免疫系統的RT和免疫治療之間的關系可能會降低放療劑量和更廣泛地瞄準多個腫瘤部位，而不是完全集中于局部控制一兩個疾病部位。腫瘤體積、多部位和單部位照射與治療的全身免疫反應之間的關系放療與免疫治療聯合