RSV呼吸道合胞病毒防治進展一、生物學特性生物學特性呼吸道合胞病毒(Respirtorysyncytialvirus,

RSV)于1956年首次從呼吸道感染的患兒體內分

離到屬副粘病毒科、肺炎病毒屬，病毒顆粒直徑約

150~300nm,呈球形或絲狀顆粒能在多種培養基中生長，并產生合胞體生物學特性基因組為由15222個核苷酸組成的非節段性、單股負鏈RNA,包含10種基因，能編碼11種

蛋白質產物，包括F

蛋白

、G

蛋白、N蛋白、P

蛋白、非結構蛋白(NS1、NS2)、

小

疏

水蛋白(SH)

等病毒結構由被膜、核衣殼和核心組成，被膜上

有G

、F和SH糖蛋白3種跨膜蛋白F

蛋白和G

蛋白是病毒主要的保護性抗原Colouredtransmission

electronmicrograph

of

respiratorysyncytialvirusparticles病毒結構圖Nuceocapsid

complexcontainingRNAgenomeLipid

ervelopeSurface

glycoproteinsof

RSV,illustrating

surface

glycoproteins,lipidcomplexigure1:Schematicdiagramnvelope,and

nucleocapsid病毒吸附于細胞表面有關物

學

特

性G

蛋白是RSV

刺激機體產生保護性抗體的抗原F

蛋白為融合蛋白，使病毒包膜RNA

與宿主細胞

膜融合而形成合胞體，具有高度保守性抗F蛋白抗體能阻止病毒侵入上皮及進一步擴散生物學特性全球多數地區以A

亞型流行為主，亞型與疾病嚴重程度間的類物舉確特性北京地區自2001～2004年流行均以A

亞型占優勢

我院2002～2003年及2003～2004年冬春季均以

A亞型為主，分別占76.7%和82.0%生物學特性一次流行可有多個基因型共循環，存在由不同病

毒株引起的傳播鏈，其中1或2個基因型為優勢流

行基因型每年的優勢基因型也可不相同，相同的基因型可

出現在不同的流行地區及流行年份二、流行病學流行病學RSV是嬰幼兒下呼吸道感染(LRTI)

最常見的病

原，也是老年人和干細胞移植者重要的LRTI病原RSV

也是流行性喘憋性肺炎的主要病原，可發生大規模的暴發流行RSV

感染已成為全球性的嚴重公共衛生問題之一流行病學幾乎所有兒童至2歲時均感染過RSV,

近40%發

展為LRTI,

其中超過60%系1歲內感染50～90%毛細支氣管炎和10%～30%肺炎由RSV

感染所致，2~3%需住院治療，病死率小于1%3個月以下嬰兒、早產兒、伴先天性心臟病、慢性

肺疾患及免疫缺陷時病死率升高年死L

罕為5-O/10

力J全球每年有6400流行病群sv,

死亡約60萬發展中國家兒童RSV感染率與發達國家相似，

但死亡率較發達國家明顯升高RSV

毛細支氣管炎是1歲以下兒童住院最常見的

疾病，疾病的負擔已超過流感220,379181,662121,55887,82673,250TopFiveCausesofHospitalizationfor

Children<One-YearOld(National

Hospital

DischargeSurvey)Bronchiolitis

(causedby

RSV)Bronchiolitis

(causeunspecified)Pneumonia

(causeunspecified)JaundiceDehydration050,000100,000150,000200,000250,000LeaderS.PediatrInfectDis

J.

2002;21:629.流行病學AmJ

Health-Syst

Pharm—Vol

65

Dec

1,2008

Suppl8D.M.Fleming

and

A.J.E1Iiotmortal

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001.10.1183v00031935.0012oro7CooyrightCEH8Jovrnab

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2007流行病學Globally,RSV

is

the

most

common

cause

ofchildhoodALRIandamajorcause

ofadmissiontohospital

as

a

result

of

severe

ALRIMortality

data

suggest

that

RSV

is

an

important

causeof

deathinchildhoodfrom

ALRI,after

pneumococcalpneumonia

and

Haemophilus

influenzae

type

bThe

development

of

novel

prevention

and

treatmentstrategies

should

be

accelerated

as

a

priorityNair

H,et

al.Lancet,,375(9725):1545-55流行病學RSV感染呈全球性，局部可暴發流行，各地區有

各自獨特的病毒活動氣候特征全年均可發病，流行有明顯的季節和地域差異，溫帶地區多在秋季和冬季；熱帶地區多在夏季典型的RSV季節通常在11月或12月開始，在1月

或2月達高峰，3月或4月結束，持續4～5個月RSV流行的發病時間、持續時間、嚴重程度及峰

活動在不同地區和監測年份會有變化403020100PercentPositiveRespiratorySyncytialVirusTestsintheUnitedStates,byWeekof

ReportThree-WeekRunningAverage——

AntigenDetection——

VirusIsolationPercentPositive11/20/19994/13/20029/30/20008/11/20019/18/19996/15/20023/12/19995/14/19993/25/20005/27120007/17/19997129/200012/2/200010/6/200112/8/20011/22/20004/7/20016/9/20012/3/20012/9/20021/8/1999YearlyVirologyData300250200150100SeptOctNovDecJanFeb

Mar

April

May

June

July

Aug□99'-00'

■00'-01'

■01'-02'140120RS4陽性檢出例數10080604020例數本院2005-

年RSV-LRTI流行情況2

0

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9

年

1

月2

0

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8

年

1

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6

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7

年

1

月2

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5

年

1

月時間10月10月10月1

0

月1

0

月本院各年度不同月份RSV-LRTI

分布先天性心臟病、慢性肺疾病、神經肌肉疾病

及免疫缺陷病母親受教育程度較低；缺乏母乳喂養日托兒童；有學齡期同胞2個以上家庭成員同居一個臥室多胎、早產暴露于環境空氣污染物出生距RSV感染季節少于6個月危險因素危險因素33-35W出生的早產兒RSV相關疾病住院的危險

性最高生活在高海拔地區也與RSV相關疾病的住院風險

增加有關慢

性

腳

疾

病先天性死重感染的危險因素

神經系統疾病免疫缺陷病早產兒小于6周親院步董僚事-LRTI的危險因素

呼吸系統發育畸形腦發育不全營養不良HealthyCHDCLDPREM<37wksAge<6#Patients3725779148101Hospital

Days5111076%in

ICU25%MechanicalVentilationDays

Supplen27643Death(#)0345Effectsof

UnderlyingDiseaseWang

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JPediatr

126:212;19952021健康兒先心呼吸系統

發育畸形早產兒<3月例

數190028127194938住院天數913131110入住ICU

%機械通氣%吸氧天數25643死

亡00各種基礎疾病對臨床指標的影響遺傳因素許多嚴重RSV感染患兒并不存在危險因素TOLL樣受體、肺表面活性蛋白、細胞因子、趨化

因子等炎癥介質基因及其受體多態性可能與嚴重

RSV感染的易感性或病情相關生命早期的S

以從感染是辱嗜端旅

高危因素RSV-LRTI

至少在發病后10年內與反復喘息、氣道

高反應性(AHR)

及哮喘之間有密切聯系近30%住院的RSV毛細支氣管炎患兒在13歲前發

生反復喘息，并可持續至成年早期最新研究顯示生命早期嚴重RSV毛細支氣管炎后

18年哮喘發病率、過敏性疾病及對過敏原的敏感性均明顯增加Sigurs

N,etal.Thorax,

Jun27.[Epubahead

of

print]三、治療進展抗病毒治療病毒唑霧化吸入是唯一經FDA批準用于RSV感染抗病毒治療的藥物，由于其潛在的副作用及價格昂貴，

近年臨床應用有所減少AAP推薦用于嚴重的RSV毛細支氣管炎或有嚴重疾病危險的患兒如免疫缺陷病、血流動力學顯著

異常的心肺疾病抗病毒治療病毒唑隨訪RSV毛細支氣管炎住院兒童直至平均6.2歲，

病毒唑組哮喘或反復喘息發病率低于非病毒唑組；

過敏原皮試陽性率降低，表明病毒唑是減少哮喘

發生、反復喘息及過敏的獨立因素薈翠分析顯示病毒唑霧化吸入可減少RSV-LRTI患

兒的機械通氣時間，縮短住院天數，并可能與減少

RSV感染后反復喘息的發生相關抗病毒治療新型抗RSV

藥物包括G

蛋白抑制劑、F

蛋白抑制劑、N

蛋白抑制劑、

IMPDH抑制劑等，多數正進行臨床試驗，未來5年

內最有希望取得突破抗病毒治療小干擾RNAs(siRNAs)近年發展起來的一種基因沉寂技術，已成為分子

生物學研究中最為活躍的熱點之一能以RNA序列特異性的方式降解靶mRNA,抑

制

靶基因表達，減少蛋白合成具有針對靶點抑制的專一性高、用量少和毒性小

等特點，為其大劑量、多靶點應用提供了可能抗病毒治療小干擾RNAs(siRNAs)體內外研究顯示其能抑制RSV

感染，是很有前途的候選藥物BALB/c小鼠鼻腔滴注siRNAs可抑制RSV

復制，在感染前后使用均可導致肺部病毒滴度顯著下降、

氣道炎癥減輕、AHR

降低抗病毒治療ALN-RSV01能干擾編碼RSV

N蛋白的mRNA

合

成

，RSV

感染動物鼻腔吸入可抑制病毒復制是首個在人體測試的以病原微生物為靶標的siRNAs,

也是首個用于人類呼吸道的siRNAs抗病毒治療ALN-RSV01隨機雙盲對照研究顯示，88名成人在RSV

感染前

2天及感染后3天鼻腔噴霧ALN-RSV01,結

果

鼻

腔沖洗液中RSV

減少了38%,顯示其具有顯著的

抗RSV

作用，安全且耐受良好正進行的Ⅱ期臨床試驗將確定其是否可廣泛應用抗病毒治療ALN-RSV01新近的隨機雙盲對照研究顯示，16名肺移植后RSV感染成人接受霧化

ALN-RSV01

治療3天后，

平均日癥狀評分降低；3個月后閉塞性細支氣管炎

的發生率也降低，且耐受良好，未見不良反應抗病毒治療RSV-604(A-60444)是首個RSV

N蛋白抑制劑，對臨床分離的RSVA和B亞型均有明顯的抑制活性已在成人和兒童通過I

期和Ⅱ期臨床試驗，顯示其安全且耐受良好，無嚴重的不良反應是未來最有希望的抗RSV藥物之一抗炎治療糖皮質激素過度的免疫反應和氣道炎癥在嚴重RSV疾病的

發病機制中發揮關鍵作用RSV誘發的炎癥反應引發了氣道上皮損傷，從而

可能導致長期的氣道阻塞性疾病和其后反復喘息糖皮質激素

抗炎治療多年來一直被用于RSV毛細支氣管炎的治療，但療效尚有爭議，AAP

不推薦常規使用早期的薈翠分析表明全身應用可改善RSV

毛細支

氣管的臨床癥狀，縮短癥狀持續和住院時間新近的薈翠分析顯示全身應用激素對于縮短毛細

支氣管炎住院時間、改善臨床評分及降低住院率

均無益處抗炎治療表面活性蛋白(

SP)重癥RSV感染患兒存在SP量和質的缺陷SP

在維持氣道的開放中發揮作用，是重要的天然免疫物質，對于控制RSV感染的氣道炎癥有益在體外培養細胞內，重組SP-D能以劑量依賴方式

完全抑制RSV

復制RSV感染小鼠鼻內給予重組SP-D,可使肺內病毒水平下降80%抗炎治療表面活性蛋白(SP)將來需要明確最適合的SP

制劑、適當的劑量、

給

藥間隔及如何選擇通氣策略由炎癥和小氣道收縮糖瑜的張荊阻塞在嚴重RSV疾病中發揮了重要作用，常用短效β受體激動劑

吸入治療RSV毛細支氣管炎，但療效尚有爭議AAP不推薦常規應用，但認為對于1/4毛細支氣管炎患兒的臨床評分有短暫的改善，在對客觀的評

估指標呈陽性臨床反應時可繼續應用薈萃分析顯示RSV毛細支氣管炎患兒吸入β受體激動劑對于臨床評分有輕度的改善支氣管擴張劑霧化吸入腎上腺素、去甲腎上腺素、左旋沙丁胺醇均可降低機械通氣的RSV毛細支氣管炎患兒的

吸氣峰壓和呼吸阻力霧化吸入腎上腺素可減少RSV毛細支氣管炎患兒吸氧、改善呼吸窘迫及喘息，降低肺部阻力，降

低住院率，縮短住院時間，療效優于沙丁胺醇溴化異丙托品單獨或與沙丁胺醇聯用對于毛細支氣管炎治療總體上無效薈萃分析表明

轟管擴劑水加腎上腺素

治療RSV毛細支氣管炎，能顯著縮短住院時間，

改善臨床癥狀，未見明顯副作用最新的研究顯示5%高滲鹽水加腎上腺素霧化吸入

治療RSV

毛細支氣管炎，48小時內臨床癥狀明顯改善，安全無副作用AI-Ansari

K,et

al.J

Pediatr.

,157(4):630-4Zhang

L,etal.Cochrane

DatabaseSystRev.,8(4):CD006458支氣管擴張劑氦氧混合氣(Heliox)由氦氣和氧氣組成，密度小于氧氣，能擴張氣道，

能減少呼吸肌做功，延緩呼吸肌衰竭非機械通氣的重癥RSV

毛細支氣管炎患兒吸入20

分鐘后，臨床評分明顯改善對于住ICU的中-重度RSV毛細支氣管炎患兒可快

速減少輔助肌的使用及呼氣性喘息支氣管擴張劑一氧化氮(NO)吸入治療有益于患嚴重RSV肺炎的BPD嬰兒常規機械通氣中吸入NO能改善氧合和呼吸對抗；

聯合高頻通氣改善氧合的作用優于單獨高頻通氣

也有報道嚴重RSV感染患兒機械通氣聯合NO吸入

治療后1小時，未能更有效地改善氣道張力仍需進一步研究來證實其治療價值四、預

防概述由于發病機制尚未明了，盡管全球RSV所致的疾病負擔非常沉重，但迄今尚無安全有效的疫苗免疫預防是減少RSV感染疾病發生的重要策略當前預防RSV感染最有效的方法為對高危兒童應用抗RSV

單克隆抗體抗體RSV-IGIV一種高免疫多克隆人抗體制劑，是首個能有效預

防嚴重RSV疾病的生物制劑需靜脈注射，可干擾對活病毒疫苗的抗體反應，有潛在性傳播血源性疾病的危險不能用于CHD患兒，已不再在市場上銷售palivizumab(帕利猶體人源化的抗RSV單克隆抗體，1998年經FDA批準

用于預防早產兒、CLD

或血液動力學異常的CHD

患兒，療效較RSV-IGIV

強50-100倍，但費用昂貴無需推遲麻風腮和水痘疫苗的接種，可用于紫紺型

CHD

患兒，并能避免血源性傳播疾病的危險在11-12月份使用第一劑，每月肌肉注射共5個月，

將對多數高危兒童提供保護抗體帕利珠帕利珠還可通過預防早產兒RSV-LRTI而使其后

的反復喘息減少50%多中心配對研究顯示，新生兒期應用帕利珠能使

5年內反復喘息的危險性降低80%,但對于有變

態反應家族史者則無預防效果帕利珠帕利珠與激素聯合對拉減體RSV感染動物肺部組

織病理學有顯著療效，并能顯著降低肺部病毒滴

度；上述聯合可能對于免疫功能不正常或不成熟者特別有效單獨使用帕利珠或聯合病毒唑治療與有基礎疾病

的RSV

感染高危兒童的病死率下降有關抗體motavizumab從帕利珠衍生的新型、療效提高的人源化RSV單抗，與帕利珠有相似的藥動學和安全范圍，但抗

RSV活性增高了20-100倍在減少RSV復制、控制炎性反應及肺組織病變等

方面的作用強于帕利珠能有效抑制上呼吸道中RSV的復制，有助于減少中耳炎的發病率及其他RSV感染后遺癥的產生疫苗RSV

感染至今仍無可用的疫苗，WHO

已將RSV疫苗列為全球計劃中優先發展的疫苗之一RSV感染發病高峰見于3個月以下的嬰兒，其體

內通常有高滴度的母傳抗RSV

抗體，由于免疫反

應受到抑制，可能對接種不能做出充足的反應RSV疫苗需要防御RSV

A和B亞型，且必須不發

生出現天然發生的RSV疾病疫苗福爾馬林滅活疫苗減毒活疫苗亞單位/多肽疫苗基因工程疫苗DNA疫苗疫苗福爾馬林滅活疫苗接種疫苗的2月-7歲兒童再次感染RSV的病情比

未接種者更嚴重接種滅活疫苗后增強了機體CD4+Th2細胞優勢，

使IL-4、IL-5增加，肺組織中EOS

浸潤病情惡化者肺泡灌洗液中RSV特異性IgG

含量很低，表明疫苗影響呼吸道中保護性抗體的生成疫苗減毒活疫苗能誘導分泌型抗體和血清中和抗體，與自然感染

相似，甚至在有母傳抗體的情況下亦可免疫宿主第一