腫瘤免疫學基礎腫瘤免疫學基礎腫瘤免疫學基礎腫瘤免疫學：研究腫瘤的抗原性、機體對腫瘤的免疫應答、機體的免疫功能與腫瘤發生發展的相互關系以及腫瘤的免疫診斷和免疫防治等的科學。研究目標：①闡明宿主與腫瘤的免疫學關系；②利用免疫反應實現對腫瘤的診斷、預防和治療。腫瘤免疫學基礎學習內容腫瘤抗原與腫瘤的免疫原性機體的抗腫瘤免疫機制腫瘤細胞免疫逃逸機制腫瘤免疫學基礎學習要求掌握腫瘤抗原的概念及分類掌握機體抗腫瘤免疫應答機制熟悉腫瘤細胞免疫逃逸機制腫瘤免疫學基礎第一節：腫瘤抗原與腫瘤的免疫原性一、腫瘤的起源

tumor與cancer

組織來源分類：內胚層或外胚層瘤中胚層瘤單細胞瘤腫瘤免疫學基礎腫瘤發生的機制原癌基因和抑癌基因功能的失調病毒感染誘導細胞的變異化學、物理因素誘導的癌變腫瘤免疫學基礎原癌基因與抑癌基因原癌基因：直接或間接控制細胞增殖與分化的基因。抑癌基因：具有“監視”其它基因突變，抑制腫瘤發生的基因。腫瘤免疫學基礎原癌基因與抑癌基因功能失調導致腫瘤細胞的產生基因啟動異常啟動原癌基因原癌基因抑制基因抑制基因突變正常細胞瘤變細胞腫瘤免疫學基礎病毒感染與腫瘤細胞的產生多種病毒與腫瘤的發生相關病毒導致腫瘤細胞產生的原因腫瘤免疫學基礎多種病毒與腫瘤的發生相關病毒腫瘤乳頭狀瘤病毒子宮頸癌HBV和HCV肝癌EBVB細胞淋巴瘤人類T淋巴細胞病毒急性T細胞白血病腫瘤免疫學基礎病毒導致腫瘤細胞產生的原因增加細胞突變的機會病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細胞基因組某些病毒（如HBV)的蛋白質抑制抑癌基因的表達腫瘤免疫學基礎病毒的致癌基因直接整合導致腫瘤細胞的產生宿主細胞基因正常細胞瘤變細胞病毒基因腫瘤免疫學基礎第一節腫瘤抗原腫瘤抗原（tumorantigens)指細胞癌變過程中出現的新抗原以及過度表達的抗原物質的總稱。腫瘤抗原是腫瘤免疫學診斷和治療的重要靶分子。二、腫瘤抗原腫瘤免疫學基礎腫瘤抗原產生的分子機制1.細胞癌變過程中合成了新的蛋白質分子2.基因突變或重排使正常蛋白質分子發生改變3.糖基化等原因導致異常的細胞蛋白的特殊降解產物4.隱蔽狀態的抗原表位暴露5.多種膜分子的異常聚集6.胚胎抗原或分化抗原的異常表達腫瘤免疫學基礎腫瘤抗原的種類腫瘤抗原的分類有多種方法根據腫瘤抗原的特異性分類腫瘤特異性抗原

(tumor-specificantigen,TSA)腫瘤相關抗原

(tumor-associatedantigen,TAA)根據腫瘤的誘發因素分類理化因素誘發的腫瘤抗原病毒誘發的腫瘤抗原自發腫瘤抗原和胚胎抗原（fetalantigen)腫瘤免疫學基礎（一）腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原(TSA)是僅表達于腫瘤細胞而不存在于正常細胞的抗原。TSA是通過動物的腫瘤移植排斥實驗發現和證實的，又稱為腫瘤特異性移植抗原（TSTA）。腫瘤免疫學基礎腫瘤特異性抗原的發現和證實腫瘤免疫學基礎（二）腫瘤相關抗原(TAA)在正常細胞也有微量表達，只是在細胞癌變時表達明顯增加的一類抗原。TAA無腫瘤特異性，只有表達量的變化，如AFP和CEA。腫瘤免疫學基礎腫瘤抗原的種類和特點1.理化因素誘發的腫瘤特異性抗原特點：免疫原性較強，特異性高，有明顯的個體特異性。2.病毒誘發的腫瘤抗原特點：同一病毒誘發的不同組織或動物的腫瘤，均表達相同的抗原，具有病毒特異性。3.自發性腫瘤抗原特點：無明確誘發因素的腫瘤，免疫原性一般較弱。4、胚胎腫瘤抗原特點：對自身宿主無免疫原性腫瘤免疫學基礎1.理化因素誘發的腫瘤特異性抗原化學致癌劑（如甲基膽蒽、氨基偶氮染料等）或物理輻射（如紫外線、X-射線等）等可致某些基因發生突變或使潛伏的致癌病毒激活，由此誘發腫瘤并表達新抗原。此類腫瘤抗原的特點是：免疫原性強、特異性強、高度異質性。同一種化學致癌劑或物理輻射誘發的腫瘤，在不同種系、同種系的不同個體、甚至同一個體的不同部位，其腫瘤抗原特異性和免疫原性各異。由于不同或相同理化因素誘導的腫瘤抗原間很少有交叉成分，故難以用免疫學技術診斷和治療此類腫瘤。腫瘤免疫學基礎用化學致癌劑MCA誘發小鼠的腫瘤腫瘤免疫學基礎2.病毒誘發的腫瘤抗原因病毒感染轉化而來的腫瘤能夠提供對宿主而言是外源的腫瘤相關抗原EBV—B細胞淋巴瘤、鼻咽癌HPV—宮頸癌HLTV-1—T細胞白血病HBV、HCV—原發性肝癌

腫瘤免疫學基礎無種系、個體和器官特異性，但具有病毒特異性。由同一病毒誘發的腫瘤均表達相同的腫瘤抗原，具有較強的免疫原性；由不同DNA病毒或RNA病毒誘導的腫瘤抗原，其分子結構和生物學特性各異。

病毒誘發的腫瘤抗原特點腫瘤免疫學基礎

默克公司的4價6、11、16和18型人乳頭瘤病毒重組疫苗，商品名為Gardasil。本品是首個有如下作用上市的疫苗：預防16和18型人乳頭瘤病毒（HPV）引起的宮頸癌。腫瘤免疫學基礎

3.自發性腫瘤抗原自發性腫瘤是指一類無明確誘發因素的腫瘤.迄今尚未闡明其發生機制，人類大部分腫瘤屬于此類。突變的基因產物自發性腫瘤表達的抗原大部分可能為突變基因的產物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突變產物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。某些自發性腫瘤抗原是由所謂“沉默基因（silentgene）”在細胞惡變時表達（如黑色素瘤抗原MAGE1～MAGE-12等）。腫瘤免疫學基礎4、胚胎腫瘤抗原

胚胎抗原(fetalantigen)在胚胎發育期由胚胎組織產生的正常成分，出生后逐漸消失，或僅表達微量。當細胞癌變時，此類抗原可重新合成，在腫瘤細胞表面大量表達。腫瘤免疫學基礎甲胎蛋白

(alpha-fetoprotein,AFP）為分泌性的胚胎抗原，在胚胎期由胎肝和卵黃囊產生。正常成人血清含量＜20ng/ml肝細胞發生癌變時，AFP顯著升高，是肝癌早期診斷、判斷療效、監視復發的重要免疫學指標。腫瘤免疫學基礎癌胚抗原（CEA）

carcinoembryonicantigen,CEA為膜表面的胚胎抗原，在胚胎2-6月期大量表達于胎兒腸、胰腺、肝臟等組織細胞表面。正常成人血清含量＜5ng/ml結腸癌、直腸癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等患者血清CEA水平升高。此外，腎病、肝硬化、腸息肉、消化道炎癥等患者血清CEA也升高。CEA的動態水平檢測可用于抗腫瘤療效的判斷和復發、轉移的監測。腫瘤免疫學基礎

第二節：機體抗腫瘤免疫應答及機制

機體抗腫瘤的免疫應答包括體液免疫和細胞免疫兩個方面。細胞免疫在抗腫瘤免疫中發揮主要作用。腫瘤免疫學基礎一、體液免疫應答抗腫瘤抗體通過下列方式發揮作用激活補體系統溶解腫瘤細胞介導ADCC調理作用抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體，抑制腫瘤細胞的生長抗體使腫瘤細胞的粘附特性改變或喪失腫瘤免疫學基礎抗體介導的抗腫瘤免疫應答過程腫瘤免疫學基礎二、細胞免疫應答1.T細胞αβT細胞CD8+CTL：直接殺傷腫瘤細胞CD4+Th：分泌細胞因子，促進CTL的活化，激活Mφ參與抗腫瘤作用。γδT細胞：可殺傷對NK細胞不敏感的腫瘤細胞，是免疫監視的第一道防線。腫瘤免疫學基礎腫瘤免疫學基礎腫瘤細胞破碎釋放出腫瘤抗原攻擊腫瘤細胞細胞因子輔助信號CD4+T腫瘤抗原的加工、處理及有效果遞呈CD4+T細胞腫瘤抗原特異性CD4+T細胞增殖腫瘤抗原特異化的細胞毒性T細胞（CTL）特異性抗腫瘤細胞免疫應答過程腫瘤免疫學基礎CTL對腫瘤細胞的殺傷作用腫瘤免疫學基礎腫瘤免疫學基礎腫瘤免疫學基礎2.NK細胞在腫瘤發生的早期發揮殺傷腫瘤細胞的作用，是機體抵抗腫瘤發生和轉移的第一道防線。3.Mφ：加工遞呈腫瘤抗原；釋放溶酶體酶和NO等直接殺傷腫瘤細胞；通過ADCC作用殺傷腫瘤細胞；釋放多種細胞因子直接殺傷腫瘤細胞或增強抗腫瘤免疫。4.DC：具有很強的遞呈腫瘤抗原的作用腫瘤免疫學基礎NK細胞抗腫瘤作用腫瘤免疫學基礎巨噬細胞抗腫瘤作用對腫瘤殺傷有選擇性與腫瘤抗原結構無關與腫瘤細胞增殖周期無關能殺傷對放化療抵抗的腫瘤細胞只有激活的巨噬細胞才有抗腫瘤作用腫瘤免疫學基礎樹突狀細胞等抗原遞呈細胞是機體識別抗原物質和啟動機體免疫應答的關鍵環節腫瘤免疫學基礎腫瘤免疫學基礎細胞因子的抗腫瘤作用白細胞介素抗腫瘤作用集落刺激因子的抗腫瘤作用干擾素的抗腫瘤作用TNF的抗腫瘤作用腫瘤免疫學基礎第三節：腫瘤細胞免疫逃逸機制免疫選擇和抗原調變

免疫選擇：免疫原性相對較弱的腫瘤細胞能逃脫免疫系統監視而選擇性增殖抗原調變：使免疫系統不能識別免疫應答中減弱或消失的腫瘤細胞表面抗原腫瘤免疫學基礎腫瘤細胞表面抗原封閉或覆蓋，干擾免疫效應對腫瘤細胞的識別與攻擊腫瘤免疫學基礎腫瘤細胞逃逸與免疫刺激由于腫瘤抗原編碼基因的突變，干擾免疫識別過程，使腫瘤細胞逃逸。少量腫瘤細胞不能引起宿主足夠的免疫應答，反而可刺激腫瘤細胞的生長。

腫瘤免疫學基礎腫瘤細胞表達低水平MHC-I類分子腫瘤免疫學基礎腫瘤細胞缺乏共刺激信號腫瘤免疫學基礎免疫抑制作用抑制性T淋巴細胞淋巴因子產生異常與Th1/Th2漂移

Th1：