腓骨肌萎縮癥罕見病診療指南概述腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Toothdisease，CMT）是一組遺傳性周圍神經病。目前已發現的致病基因達60余種。其主要特點為慢性進行性、長度依賴的運動及感覺神經病，最常見表現為下肢起病的、緩慢進展的肢體遠端肌肉萎縮，無力和感覺缺失。根據上肢運動神經傳導速度主要分為髓鞘型和軸索型。根據遺傳方式、臨床表現以及電生理，CMT主要亞型包括CMT1-4以及CMTX。此外還有CMT5-7、dHMN（遠端型遺傳性運動神經病）、HNPP（遺傳壓迫易感周圍神經病）。在每個亞型中，不同字母代表不同基因突變（如CMT1A，CMT1B）。病因和流行病學CMT為一組由不同基因突變導致的周圍神經病。這些基因編碼的蛋白表達于周圍神經的髓鞘或軸索，突變導致周圍神經髓鞘形成缺陷或軸索功能異常。CMT的總體發病率約為40/100000，發病率在人種間無明顯差別。遺傳方式分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳等。常見的突變基因包括PMP22，MPZ，GJB1，MFN2。常見的亞型為CMT1，CMT2，CMTX。CMT1為常染色體顯性遺傳的脫髓鞘性CMT，其中CMT1A為最常見的CMT亞型（占40～50％），其突變基因為PMP22；CMT1B占CMT1的3～5％，其突變基因為MPZ。X連鎖隱性遺傳的CMTX1為第2常見的CMT亞型（占10％），其突變基因為GJB1。CMT2為軸索性CMT，其中常見的突變基因包括MFN2（占CMT2的20％）、MPZ（占CMT2的5％）、NEFL和GDAP1等。CMT4為常染色體隱性遺傳的脫髓鞘性CMT，其最常見的突變基因為GDAP1。PMP22重復、GJB1突變、PMP22缺失、MPZ突變、MFN2突變這5種亞型占所有CMT的92％。臨床表現CMT的主要臨床表現為下肢遠端為主，并逐漸向近端發展的肢體肌肉萎縮、無力及感覺喪失。常見臨床表現為運動能力不如同齡人，跑步困難，易扭腳，足下垂，小腿腓腸肌萎縮形似“鶴腿”；查體可發現弓形足、錘狀趾，遠端肢體為主的無力萎縮，深感覺減退。患者通常20歲前起病，緩慢進展，疾病后期可能嚴重影響活動，但很少導致完全殘疾，也不影響正常壽命。但有些特殊類型可能起病早且嚴重：如Dejerine-Sottas綜合征患者嬰兒期起病，導致低張力的軟嬰、運動發育遲滯等。少數CMT可有周圍神經病以外的其他表現：CMTX1型可有卒中樣發作伴MRI白質可逆性病變；CMT5型伴錐體束征；CMT6型伴視神經萎縮；CMT7型伴色素性視網膜炎。輔助檢查1.電生理檢查電生理檢查對于區分脫髓鞘性和軸索性神經病十分重要，同時可以檢測是否有臨床下的感覺神經受累，有助于CMT的分型；此外，節段性運動神經傳導檢測在脫髓鞘型CMT與CIDP的鑒別中也有重要作用。均勻的神經傳導速度減慢（上肢運動神經傳導速度＜38m/s）提示脫髓鞘型CMT（CMT1以及CMT4），而神經傳導速度正常或輕度減慢（正中或尺神經運動傳導速度＞38m/s）、伴有復合肌肉動作電位及感覺動作電位波幅降低提示CMT2。當上肢的運動神經傳導速度位于25～45m/s的中間值時，需要警惕CMTX1。脫髓鞘型CMT的運動神經傳導速度通常均勻減慢，若出現明顯的波形離散、傳導阻滯通常提示CIDP可能性大。但在MPZ基因突變的CMT1B中，偶爾會出現傳導阻滯；CMTX1中，有時可有不對稱的傳導速度減慢，可有明顯的波形離散甚至傳導阻滯。2.遺傳學檢查基因檢測對于CMT的診斷和分型十分重要。鑒于PMP22、MPZ、GJB1及MFN2基因突變在CMT中占90％以上，故可以根據患者的臨床和電生理特征選擇可能相關的基因進行一代測序檢測。隨著高通量測序技術的普及，對于常染色體顯性的脫髓鞘性周圍神經病，可首先采用MLPA技術進行PMP22基因重復突變的檢測，如果陰性再選擇高通量測序方法對更多相關基因進行檢測。3.神經病理檢查隨著基因檢測方法應用，絕大多數疑診病例無需進行神經活檢。但當臨床及肌電圖不典型時，可通過神經活檢來協助鑒別診斷。診斷CMT的診斷依靠臨床表現和體格檢查、電生理檢查及基因檢測。對于緩慢進展的肢體遠端肌肉無力萎縮、弓形足、伴或不伴有輕度感覺異常，電生理提示感覺運動性周圍神經病的患者，無論有無陽性家族史，需考慮到遺傳性周圍神經病，特別是CMT。基因檢測是確診CMT及進行分型的核心手段。鑒別診斷1.CMT主要需要與一些累及周圍神經的其他遺傳性疾病相鑒別，如Krabbe腦白質營養不良、異染性腦白質營養不良、線粒體病、遺傳性痙攣性截癱和遺傳性共濟失調等。它們除具有周圍神經病以外，還有神經系統其他部位和非神經組織器官受累的表現，而CMT較少有周圍神經以外的其他系統受累。另一些以周圍神經受累為主的遺傳性病，如遠端遺傳性運動神經病（dHMN）、Refsum病、家族性淀粉樣變性、巨軸索神經病和遺傳性壓迫易感周圍神經病等，需要在臨床和電生理檢查基礎上，選擇必要的生化檢驗、神經活檢病理和基因檢測來加以鑒別。此外，還需要與遠端型肌病和下運動神經元綜合征（如脊肌萎縮癥）相鑒別，肌電圖及必要的肌肉活檢病理及基因檢測有助于鑒別診斷。2.CMT需要與獲得性周圍神經病相鑒別，如CIDP（慢性炎性脫髓鞘性多發神經根周圍神經病）、副蛋白血癥相關周圍神經病，軸索性如中毒、代謝相關周圍神經病和多灶運動神經病等。CMT通常在青少年或幼年起病，起病年齡晚需警惕獲得性周圍神經病。CMT多起病隱匿、數年內緩慢加重，而獲得性周圍神經病多病程較短。查體發現弓形足、錘狀趾、鶴腿癥狀提示CMT可能性大。脫髓鞘型CMT的運動神經傳導速度通常均勻減慢，若出現明顯的波形離散、傳導阻滯，通常提示CIDP可能性大。CMT的腦脊液蛋白可輕度升高，但若明顯升高（如＞1g/L）則需考慮CIDP等獲得性周圍神經病可能。治療目前，CMT的治療主要是支持治療，沒有改善疾病的特異性藥物。適當的支持治療能夠顯著改善患者的生活質量。1.康復治療規范的康復治療能夠延緩疾病造成的功能障礙如關節畸形等，維持更好的生活功能和姿態。支具鞋等可改善行走步態。2.外科矯形治療對于嚴重的骨骼畸形，特別如高足弓、錘狀趾畸形，手術矯形可能有益。3.盡量避免使用可能加重CMT的藥物如長春新