臨床藥物治療學(xué)總論

第八章藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病

3一、藥品不良反應(yīng)的類型二、引起藥品不良反應(yīng)發(fā)生的因素三、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的評定依據(jù)與評定方法四、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告系統(tǒng)五、藥品不良反應(yīng)的防治

第1節(jié)藥品不良反應(yīng)

目錄第2節(jié)藥源性疾病

一、引發(fā)藥源性疾病的因素二、常見藥源性疾病三、藥源性疾病的診斷四、藥源性疾病的防治34掌握：藥品不良反應(yīng)、藥源性疾病概念；引發(fā)藥品不良反應(yīng)、藥源性疾病的因素；藥品不良反應(yīng)報告系統(tǒng)熟悉：藥品不良反應(yīng)分類；藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法；ADR因果關(guān)系的評定依據(jù)與評定方法；常見藥源性疾病。了解：藥品不良反應(yīng)、藥源性疾病的防治。教學(xué)目標(biāo)45第1節(jié)藥品不良反應(yīng)56藥品不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)

WHO國際藥物監(jiān)測合作中心定義：指正常劑量的合格藥品用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》定義：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的、與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。

ADR排除了藥物濫用、超量誤用、不按規(guī)定方法使用藥品及質(zhì)量問題等概念67藥品不良事件(adversedrugevent，ADE)

是指藥品在治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥品有因果關(guān)系。包括了ADR、藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷、藥品質(zhì)量問題、用藥失誤、藥品濫用等。

7大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點89一、藥品不良反應(yīng)的類型

A型C型又稱劑量相關(guān)型不良反應(yīng)，為藥理作用增強(qiáng)所致，其程度輕重常與用藥劑量有關(guān)，可以預(yù)測，發(fā)生率高而死亡率低。指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期長，特點是背景發(fā)生率高，用藥史復(fù)雜，難以用試驗重復(fù)，發(fā)生機(jī)制不清。是與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，常難以預(yù)測，發(fā)生率低，發(fā)生與劑量無關(guān)，但死亡率高。該型可分為遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)和藥物變態(tài)反應(yīng)。B型（一）按與藥理作用有無相關(guān)性分：910（二）按性質(zhì)分類：副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)首劑效應(yīng)

依賴性

特異質(zhì)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)

停藥反應(yīng)致癌、致畸、致突變作用1011按英文第一個字母分為A-H、U共9類A擴(kuò)大反應(yīng)

(augmentedreaction)

B微生物反應(yīng)(bugsreaction)C化學(xué)反應(yīng)(chemicalreaction)

D給藥反應(yīng)(deliveryreaction)E撤藥反應(yīng)(exitreaction)F家族性反應(yīng)(familialreaction)

G基因毒性反應(yīng)(genetotoxicity)H過敏反應(yīng)(hypersensitivity~)

（三）按作用機(jī)制分：111212131314（一）藥物方面的因素：

1.自身藥理作用的影響：藥物藥理作用的延伸，可繼發(fā)不良反應(yīng);藥物作用的選擇性差，出現(xiàn)的副作用.

2.藥物及其分解產(chǎn)物、賦形劑等的影響:藥品有效成分、分解產(chǎn)物及藥品中的添加劑、賦形劑等均可能成為過敏源或化學(xué)刺激物而引起ADR二、引起不良反應(yīng)發(fā)生的因素

3.藥物劑型及用藥方法：

同一藥物，劑型不同，F(xiàn)不同可能會引起ADR同一劑型的藥品，用藥方法不同，也會出現(xiàn)ADR的差異1415種族：有些ADR在不同的種族或民族的用藥者間存在差別

性別：通常ADR發(fā)生率男>女

年齡：嬰幼兒、老人較成人代謝慢，更易出現(xiàn)ADR

個體差異：不同個體對同一劑量的相同藥品有不同反應(yīng)

病理狀態(tài)：肝腎功能減退者，常用量易致ADR

懷孕：許多藥品可影響胎兒的正常發(fā)育

血型：女性口服避孕藥引起血栓癥，A型較O型者多

營養(yǎng)狀態(tài)：飲食的不平衡亦可影響藥品不良反應(yīng)發(fā)生

（二）機(jī)體方面的因素：15合并用藥種類與ADR發(fā)生率之間對應(yīng)關(guān)系17（一）ADR因果關(guān)系的評定依據(jù)：三、ADR因果關(guān)系的評定依據(jù)與評定方法

時間相關(guān)性文獻(xiàn)合理性撤藥結(jié)果再次用藥結(jié)果影響因素甄別指用藥與ADR的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系A(chǔ)DR是否符合該藥已知的ADR類型（主要依據(jù)專業(yè)學(xué)術(shù)刊物或出版物）減量或停藥后不良反應(yīng)是否減輕或消失ADR癥狀消除后，再次用藥后再次出現(xiàn)相同癥狀，停藥再次消失判明反應(yīng)是否與并用藥物的作用、患者病情進(jìn)展和其他治療措施相關(guān)1718（二）ADR因果關(guān)系的評定方法---微觀評定法

微觀評價是指具體的某一不良事件與藥品之間的因果關(guān)系的判斷，即個案因果關(guān)系判斷。

18用藥及反應(yīng)發(fā)生時間順序合理；停藥反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)；激發(fā)試驗陽性；有文獻(xiàn)資料佐證；已除外原患疾病等其它混雜因素影響19→依據(jù)Karch和Lasagna法我國ADR監(jiān)測中心采用六級標(biāo)準(zhǔn)：（二）ADR因果關(guān)系的評定方法----微觀評定法很可能肯定無重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能性可能待評價可能無關(guān)無法評價用藥與反應(yīng)發(fā)生時間關(guān)系密切，同時有文獻(xiàn)資料佐證；但引發(fā)不良反應(yīng)的藥品不止一種，或原患疾病病情進(jìn)展因素不能除外。ADR與用藥時間相關(guān)性不密切，反應(yīng)表現(xiàn)與已知該藥品的ADR不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。報表內(nèi)容填寫不齊全，等待補(bǔ)充后再評價，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證。報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補(bǔ)充。1920（二）ADR因果關(guān)系的評定方法----微觀評定法注：表中1-5需回答的五個問題是：①用藥與ADR的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系；②所懷疑的ADR是否符合該藥品已知ADR的類型；③減量或停藥后，反應(yīng)是否減輕或消失。④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。⑤所懷疑的ADR是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展或其他治療措施的影響來解釋。20＋2－10＋100＋100＋2－10－1＋20－1＋10＋100＋100＋100＋1001不良反應(yīng)是否在使用可疑藥物后出現(xiàn)2該反應(yīng)以前是否有報告3可疑藥物停用后，使用特異性對抗劑后是否改善4再次使用所疑藥物，不良反應(yīng)是否再次出現(xiàn)5是否有藥物之外的其他原因引起該反應(yīng)6給安慰劑后該反應(yīng)是否再次出現(xiàn)7血液/體液中藥物濃度是否為已知的中毒濃度8增大/減少藥物劑量反應(yīng)是否加重/減輕9病人曾用過相同/類似的藥物是否有相同/相似的反應(yīng)10該反應(yīng)是否有客觀檢查預(yù)以確認(rèn)

21→計分推算法（Naranjo法）

（二）ADR因果關(guān)系的評定方法----微觀評定法表8-2計分推算法（Naranjo法）評定因果關(guān)系等級項目

是

否

不知道注：總分≥9分：肯定；5～8分：很可能；1～4分：可能；≤0分：可疑2122（二）ADR因果關(guān)系的評定方法----宏觀評定法

宏觀評定法又稱數(shù)據(jù)集中后評價，即收到一批同類報表后，經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評價，可產(chǎn)生藥物警戒信號、提出誘發(fā)因素假設(shè)、采取措施等，以利于信號的進(jìn)一步檢驗。2223（二）ADR因果關(guān)系的評定方法----宏觀評定法信號加強(qiáng)期信號出現(xiàn)期信號評價期從不良反應(yīng)潛伏到發(fā)現(xiàn)疑問

數(shù)據(jù)積累加速，即可在期刊雜志、信息刊物中見到相應(yīng)報道，微弱的信號發(fā)展成強(qiáng)烈的疑問（或信號），對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測具有重要意義。信號檢驗期或隨訪期，大量信號產(chǎn)生后需對該產(chǎn)品采取相應(yīng)措施的時期。2324四、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告系統(tǒng)是指不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是上市后研究的重要內(nèi)容，可以及早地監(jiān)測出ADR，避免對人類的進(jìn)一步損害，同時也為藥品的安全性提供依據(jù)。2425四、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告系統(tǒng)—來歷20世紀(jì)60年代初爆發(fā)了震驚世界的“反應(yīng)停事件”

WHO1968年制訂了一項國際藥物監(jiān)測合作試驗計劃并建立國際藥品監(jiān)測合作中心，簡稱烏普薩拉監(jiān)測中心（UMC）

當(dāng)時有10個國家參加了這項計劃。其作用是收集和交流藥物不良反應(yīng)報告，制定藥物不良反應(yīng)報表、藥物不良反應(yīng)術(shù)語、藥品目錄，發(fā)展計算機(jī)報告管理系統(tǒng)。目前已有104個國家加入了世界衛(wèi)生組織國際藥品監(jiān)測合作計劃，我國于1998年加入。25推測到人

病例數(shù)有限(toofew)觀察時間短(tooshort)受試人群限制(toomedium-aged)用藥條件限制(toohomogeneous)動物實驗臨床試驗?zāi)康膯渭?toorestricted)五.上市前臨床研究局限性26?大部分藥理作用；?不可避免的已知不良反應(yīng)；?個體藥代動力學(xué)指標(biāo)；?單純適應(yīng)癥的藥效；?人群使用?人群療效?藥物質(zhì)量?合并癥,并發(fā)癥?藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)?新適應(yīng)癥?新ADR?合并用藥?長期使用的效果及ADR2728四、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告系統(tǒng)—來歷《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）----2011年7月1日執(zhí)行1999年11月我國國家藥品監(jiān)督局與衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）》其間經(jīng)2004年、2007年兩次修訂2829（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法

自愿報告制度(spontaneousreportingsystem）

1又稱黃卡制度，是一種自愿而有組織的報告制度，當(dāng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)的相關(guān)人員發(fā)現(xiàn)可疑的藥品與不良反應(yīng)有關(guān)時，就應(yīng)當(dāng)填寫藥品不良反應(yīng)報告表，逐級上報。是藥品上市后ADR監(jiān)測的最簡單也是最常用的方法，監(jiān)測范圍廣，參與人員多，不受時間、空間的限制，是ADR的主要信息源，是WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。2930（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法

2義務(wù)性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）

是在自愿報告制度的基礎(chǔ)上，要求醫(yī)師報告所發(fā)生的每一例不良反應(yīng)，從而使報告率大為提高

3031（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法

重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）

3指定有條件的醫(yī)院系統(tǒng)報告和監(jiān)測研究ADR，此法覆蓋面較小，但針對性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高。4重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）由藥品不良反應(yīng)專家咨詢委員會決定，針對一部分新藥加強(qiáng)監(jiān)測，利于及時發(fā)現(xiàn)未知的或非預(yù)期的不良反應(yīng)，作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。3132（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法

速報制度（expeditedreporting）

5許多國家要求制藥企業(yè)對其產(chǎn)品有關(guān)的藥物不良反應(yīng)作出“迅速報告”，在報告時間上各有解釋。我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）要求制藥企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)在發(fā)現(xiàn)上市后的藥品新的、嚴(yán)重的ADR應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)報告，其中死亡病例須立即報告；有隨訪信息的，應(yīng)當(dāng)及時報告；如果屬于臨床試驗之中的藥品發(fā)生藥品不良反應(yīng)要在7日之內(nèi)報告。

3233（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法

6病例報告和病例系列(casereportsandcaseseries）

病例報告是單個病人暴露某種藥品并產(chǎn)生某種ADR的報告。病例系列是對曾暴露于相同藥品的一批病人的臨床結(jié)果（某種ADR）進(jìn)行評價和描述形成的報告。病例報告和病例系列對于形成藥物安全信號是非常有用的，但這兩種方法通常均難以確定藥品與ADR的因果關(guān)系，也不能對ADR的發(fā)生率進(jìn)行定量評估。隨著正式的自愿呈報制度的實施，這兩種方法的重要性正逐漸減弱。3334（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法

安全趨勢分析7是檢查在出現(xiàn)某種ADR的病人中使用某種藥品的趨勢,檢查兩種趨勢是否相符，從而推測使用該藥品可能是導(dǎo)致ADR發(fā)生的原因。優(yōu)點是對快速檢驗?zāi)撤N假說的證據(jù)是極有用的，但利用這種方法進(jìn)行的研究缺少有關(guān)個體的資料，難以控制其中的混淆因素，使結(jié)果易受誤解。3435（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法

8病例對照研究隊列研究9

參見第七章相關(guān)內(nèi)容3536（一）藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法

與隨機(jī)對照臨床試驗或者隊列研究相比，該方法擴(kuò)大了樣本量，增加了人群的代表性；文獻(xiàn)經(jīng)過定量統(tǒng)計分析，結(jié)果可信度更高，結(jié)論更具有說服力。但在研究對象的平均年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、藥品使用劑量、服藥時間等因素上不可能完全一致，在檢出罕見事件方面不足。10Meta分析法

是系統(tǒng)綜述中數(shù)據(jù)的定量統(tǒng)計分析方法，包括以下幾個主要步驟：①提出問題，制定研究計劃；②檢索資料；③選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；④納入研究的質(zhì)量評價；⑤提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息；⑥資料的統(tǒng)計學(xué)處理。36371.自發(fā)呈報系統(tǒng)（spontaneousreportingsystem）

是自愿而有組織的報告系統(tǒng)。是藥品上市后ADR監(jiān)測的最簡單也是最常用的形式，是ADR的主要信息源，是WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。

（二）藥品不良反應(yīng)報告系統(tǒng)：3738需報告的藥品不良反應(yīng)具體分為三種：新的ADR:藥品說明書中未載明的ADR；一般的ADR:藥品說明書中已經(jīng)標(biāo)明了的且不符合嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)的ADR；嚴(yán)重的ADR:是指能引起死亡,致癌致畸致出生缺陷;對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘;對器官功能產(chǎn)生永久損傷;導(dǎo)致門診病人住院或住院病人住院時間延長的;符合五個條件中任一項者，都屬于嚴(yán)重的ADR（二）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和報告系統(tǒng)：38醫(yī)療機(jī)構(gòu)新的、嚴(yán)重的藥品ADR應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)報告，其中死亡病例須立即報告；其他藥品ADR應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)報告；有隨訪信息的，應(yīng)當(dāng)及時報告。藥品經(jīng)營企業(yè)藥品生產(chǎn)企業(yè)個人市、縣級ADR監(jiān)測中心省級ADR監(jiān)測中心國家ADR監(jiān)測中心收到嚴(yán)重藥品ADR評價意見之日起7個工作日內(nèi)完成評價工作。

嚴(yán)重藥品ADR報告的審核和評價在收到報告之日起3個工作日內(nèi)完成；其他報告的審核和評價在15個工作日內(nèi)應(yīng)當(dāng)完成；對死亡病例15日內(nèi)完成調(diào)查報告。

CFDA、原衛(wèi)生部對ADR數(shù)據(jù)庫中所有病例進(jìn)行分析整理；發(fā)布藥品不良反應(yīng)警示信息通報全國藥品ADR報告和監(jiān)測情況；重要/重大ADR信息發(fā)布市、縣級FDA市、縣級衛(wèi)生局省級FDA衛(wèi)生廳呈報程序39各省中心WHO國家中心個人經(jīng)營企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)SFDA醫(yī)療機(jī)構(gòu)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀40

國家中心（1個）省級中心（34個）31個省級中心1個解放軍中心1個新疆建設(shè)兵團(tuán)中心1個計生藥具監(jiān)測中心地市級監(jiān)測機(jī)構(gòu)（基本覆蓋）縣級監(jiān)測機(jī)構(gòu)（建設(shè)中）報告單位（4萬個）醫(yī)療機(jī)構(gòu)：53.4%生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)：39%監(jiān)測機(jī)構(gòu)：6.4%其他：1.2%全國藥品不良反應(yīng)測網(wǎng)絡(luò)4142432013年，國家ADR報表131.7萬份，較2012年增長了9.0%；

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測

44近年因安全性問題采取的措施溝通發(fā)布信息通報修改說明書暫停使用撤市召回4546是指在一定時間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的進(jìn)行病源性和藥源性監(jiān)測。病源性監(jiān)測以患者為線索，了解用藥及不良反應(yīng)情況;藥源性監(jiān)測以藥物為線索，對一種或多種藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行考察。集中監(jiān)測常以重點醫(yī)院監(jiān)測和重點藥物監(jiān)測相結(jié)合的方法來進(jìn)行。2.集中監(jiān)測系統(tǒng)（centralizedmonitoringsystem）

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指通過一定方式將各種分散的信息（如出生、婚姻、住院史、處方、家族史等）聯(lián)結(jié)起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥品有關(guān)的事件。

3.記錄聯(lián)結(jié)系統(tǒng)（recordlinkagesystem）成功的應(yīng)用有三種：①牛津記錄聯(lián)結(jié)研究：發(fā)現(xiàn)服鎮(zhèn)靜劑與交通事故間高度相關(guān)，建議駕駛員、高空作業(yè)者、機(jī)械操作者慎用；②美國醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究；③處方事件監(jiān)測（詳見第七章）4748指在一定范圍通過記錄使用研究藥品的每個病人的所有相關(guān)資料，提供無偏性的抽樣人群，從而了解藥品不良反應(yīng)在不同人群（老年人、妊娠婦女、兒童等）的發(fā)生情況，計算ADR發(fā)生率，尋找易發(fā)因素。

4.記錄應(yīng)用系統(tǒng)（recordapplicationalsystem）484949505051（一）嚴(yán)格新藥上市前的審查五、藥品不良反應(yīng)的防治由于ADR是藥物治療兩重性的具體表現(xiàn)，有些是很難避免的。因此，任何一種新藥在作為商品投入市場前均應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格的審批程序，包括工藝路線、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床前藥理和臨床研究等內(nèi)容，均應(yīng)根據(jù)國家有關(guān)法令進(jìn)行。藥物上市前研究的監(jiān)督管理應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的規(guī)范，新藥評審應(yīng)本著實事求是的原則，對申報資料進(jìn)行全面、詳實、嚴(yán)格的審查，對療效和不良反應(yīng)進(jìn)行客觀評價，這是保證安全用藥、減少或避免不良反應(yīng)發(fā)生的最基本的安全措施。5152

藥品上市前雖然已經(jīng)過動物實驗和臨床試驗，但一方面動物和人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反應(yīng)有些在動物身上不能表現(xiàn)出來；另一方面是臨床試驗由于病例少，試驗過程短，對試驗對象的要求和用藥條件控制嚴(yán)格，以及試驗?zāi)康牡膯渭兊龋瑢Πl(fā)生率低以及在特殊人群中才能發(fā)生的不良反應(yīng)不易被發(fā)現(xiàn)。強(qiáng)化上市藥品的安全性監(jiān)測，充分發(fā)揮ADR監(jiān)測報告系統(tǒng)的作用，對保障人民用藥安全具有特殊的意義。

（二）加強(qiáng)藥品上市后的安全性監(jiān)測

52531．醫(yī)生熟知藥品的藥理作用和可能的不良反應(yīng)，尤其新藥2．注意過敏史或藥品不良反應(yīng)史3．充分考慮年齡、種族差異性、孕婦及哺乳、肝腎功能狀態(tài)等因素,制定符合病人實際的個體化用藥方案。4．用藥過程中不良反應(yīng)的觀察對器官功能有損害的藥物使用時，須按規(guī)定檢查器官功能。5．應(yīng)注意藥物的遲發(fā)反應(yīng)。（三）加強(qiáng)用藥過程的監(jiān)管53541.立即停藥

一般A型不良反應(yīng)通過減量或停藥會逐漸緩解甚至消失，B型不良反應(yīng)常需停藥更換。

2.減少藥物吸收、加速排泄

采用洗胃、催吐減少藥物進(jìn)一步吸收；靜脈輸液、呋噻咪利尿、血液透析等來加速藥物的排泄。

（四）及時處置藥品不良反應(yīng)

54553.特異性拮抗劑的使用選用特異性藥理拮抗劑，減輕藥品不良反應(yīng)。如阿托品-毛果蕓香堿；納絡(luò)酮-嗎啡；魚精蛋白-肝素等

4.對不良反應(yīng)嚴(yán)重癥狀的對癥治療：如發(fā)生過敏性休克時腎上腺素、異丙嗪、腎上腺皮質(zhì)激素等搶救藥物的應(yīng)用；對一些臨床癥狀可對癥局部用藥。5556第2節(jié)藥源性疾病5657藥源性疾病(drug-induceddiseases，DID)

亦稱藥物誘發(fā)性疾病，是醫(yī)源性疾病（iatrogenicdisease）的主要組成部分。藥源性疾病是指在預(yù)防、治療或診斷用藥過程中，因藥物或藥物相互作用所引起的與治療目的無關(guān)的不良反應(yīng)，致使機(jī)體產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的各種體征和臨床癥狀的疾病。

概念

5758藥源性疾病類型5859藥源性疾病類型5960（一）藥物相關(guān)因素

1．藥理作用相關(guān)類(副作用,毒性反應(yīng),后遺效應(yīng))用藥劑量決定病變損傷的嚴(yán)重程度，停止用藥或減小劑量則能部分改善或完全恢復(fù)正常。包括除適應(yīng)癥以外藥物的副作用所致的疾病。其發(fā)生常受各種藥動學(xué)及藥效學(xué)因素的影響，是藥源性疾病中最為常見的一類，發(fā)病率最高，了解藥物的藥理作用和作用機(jī)制可以預(yù)測。

一、引發(fā)藥源性疾病的因素60612．促進(jìn)微生物生長相關(guān)類（繼發(fā)發(fā)應(yīng)）廣譜抗菌藥抑制或殺滅了體內(nèi)特別是腸道內(nèi)的敏感菌，使體內(nèi)菌群失調(diào)，導(dǎo)致耐藥菌過度生長，從而引發(fā)各種繼發(fā)的真菌感染及偽膜性腸炎等。此外，各種能抑制免疫反應(yīng)的抗癌藥、糖皮質(zhì)激素等，也能誘發(fā)感染。本類疾病可以預(yù)測。61623．化學(xué)刺激相關(guān)類藥品的化學(xué)刺激作用決定于藥物及賦形劑的化學(xué)性質(zhì)，化學(xué)刺激的嚴(yán)重程度則與藥物濃度有關(guān)，與藥理作用無關(guān)。例如口服藥引起的食道損傷、胃腸黏膜損傷，注射藥物引起的局部腫痛、靜脈炎；皮膚接觸藥物發(fā)生的皮炎、皮膚壞死。了解藥物的化學(xué)性質(zhì)可以預(yù)測本類疾病。62634．基因毒性相關(guān)類有些藥物可損傷人類基因，導(dǎo)致細(xì)胞分化異常。如己烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍（康復(fù)龍）等可致癌；孕婦服用己烯雌酚、氯丙嗪、甲氨蝶呤、白消胺、安定、苯妥英鈉、阿司匹林、四環(huán)素及糖皮質(zhì)激素等，可致嬰兒先天畸形。63641．與病人身體狀況有關(guān)如年齡、性別、營養(yǎng)狀況、精神狀態(tài)、生理周期、病理狀況、不良生活嗜好等，嬰幼兒代謝和排泄器官功能較差，血中游離的藥物濃度較高，容易發(fā)生DID；老年人應(yīng)用地高辛、哌替啶后血藥濃度較高，半衰期較長；應(yīng)用肝素過程中易導(dǎo)致出血；女性在月經(jīng)期或妊娠期對瀉藥和刺激性強(qiáng)的藥物敏感，有引起月經(jīng)過多、流產(chǎn)、早產(chǎn)的危險，這些因素是可以預(yù)測和避免的。（二）機(jī)體相關(guān)因素6465

2．與遺傳代謝障礙相關(guān)類具有家族遺傳性，難以預(yù)測。如G-6-PD缺乏癥患者，服用氯喹、阿斯匹林、磺胺、維生素K等藥物，即使很小劑量，都可致急性溶血；而高鐵血紅蛋白還原酶缺乏者服用上述藥物則發(fā)生高鐵血紅蛋白癥性紫紺；血漿膽堿酯酶缺乏癥患者，使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹加重，呼吸停止時間延長等；藥物慢乙酰化代謝異常易發(fā)生藥物慢性蓄積中毒反應(yīng)。6566

3．與藥物過敏相關(guān)類與免疫應(yīng)答的活化有關(guān)，與藥理作用無關(guān)，與劑量大小無關(guān)，是難于預(yù)測的。這是一類比較常見的藥源性疾病。如過敏性休克、過敏性皮疹、藥物熱、過敏性膽汁阻塞癥等。抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥及磺胺類是最常導(dǎo)致過敏反應(yīng)的藥物。

4．基礎(chǔ)疾病相關(guān)類

基礎(chǔ)疾病可改變藥物的藥效學(xué)，也能影響藥物的代謝動力學(xué)。如一般人對阿司匹林不易過敏，但慢性支氣管炎的患者對其的過敏反應(yīng)發(fā)生率卻高出很多。疾病影響藥物動力學(xué)，如抑郁癥、潰瘍病、震顫麻痹、創(chuàng)傷或手術(shù)等使胃排空延長，延緩口服藥物吸收等。66671．與給藥方式相關(guān)類由藥物特定給藥方法而引起的疾病，其發(fā)生決定于藥物劑型的物理性質(zhì)和給藥方式，與制劑成分的化學(xué)性質(zhì)和藥理性質(zhì)無關(guān)。改變劑型、改變給藥途徑則可不發(fā)生。如植入藥物引起的周圍組織炎癥或纖維化，口服藥片卡在咽喉部，靜脈注射藥液中的微粒所致血管栓塞，注射液污染微生物引起的感染等。（三）用藥方法相關(guān)因素6768

2．與撤藥相關(guān)類發(fā)生于長期連續(xù)用藥而突然停止給藥或突然減小劑量后，再次用藥病情得到改善或治愈。這類疾病與給藥時程有關(guān)，與給藥劑量無關(guān)，常見于那些精神依賴性、軀體依賴性或有反跳現(xiàn)象的藥物。例如苯二氮卓類、阿片類、β-受體阻斷劑及可樂定等。從藥理學(xué)上是可以預(yù)測的。6869

3．與醫(yī)藥人員在用藥過程中不當(dāng)有關(guān)。如長期用藥驟然停藥所致反跳現(xiàn)象；聯(lián)合用藥時停用或改用具有酶促、酶抑、蛋白結(jié)合率高及藥理作用強(qiáng)烈的藥物；給藥途徑不當(dāng)如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡；應(yīng)緩慢靜注的藥物若靜注過快常可致藥源性急癥或死亡、靜脈滴注時多種藥品的混用等。6970二、常見藥源性疾病7071717272731．追溯用藥史：是診斷藥源性疾病的關(guān)鍵

2．確定用藥時間以及劑量與臨床癥狀發(fā)生的關(guān)系是藥源性疾病診斷的重要依據(jù)之一

3．詢問既往用藥史、藥物過敏史和家族史對確立藥源性疾病的診斷有很大的好處

4．排除藥物以外的因素通過一定的診療方法排除原發(fā)疾病和其所致的并發(fā)癥、繼發(fā)癥、患者的營養(yǎng)狀況、環(huán)境因素造成的影響；聯(lián)合應(yīng)用的多種藥物不能同時停用，以免延誤原發(fā)病的治療三、藥源性疾病的診斷73745．進(jìn)行必要的實驗室檢查和相關(guān)的試驗

（1）有助于藥源性疾病確診的檢查，如嗜酸性細(xì)胞技術(shù)、皮試、致敏藥物的免疫學(xué)檢查、血藥濃度監(jiān)測、藥品不良反應(yīng)的激發(fā)試驗等。這些檢查為藥源性疾病的診斷提供了可靠的依據(jù)。（2）受損器官系統(tǒng)及其損害程度的檢查，如體格檢查、血液學(xué)和生化學(xué)檢查、器官系統(tǒng)的功能性檢查、心電圖、超聲波、X線等理化檢查。這些檢查