1/1凋亡抑制因子survivin在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)展凋亡抑制因子Survivin在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)展[摘要]Survivin是凋亡抑制蛋白家族的成員之一，是目前已知的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，具有抑制凋亡、促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、參與細(xì)胞有絲分裂、血管生成和腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生等作用，在腫瘤形成中發(fā)揮重要作用。

同時(shí)，Survivin還與急性胰腺炎的發(fā)病及進(jìn)展密切相關(guān)，它主要通過(guò)調(diào)控患者外周血中性粒細(xì)胞凋亡延遲發(fā)揮作用。

研究Survivin與急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的關(guān)系可以為臨床預(yù)防、治療急性胰腺炎及監(jiān)測(cè)胰腺炎的病情進(jìn)展提供指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞]Survivin；凋亡抑制因子；急性胰腺炎；發(fā)病機(jī)制[中圖分類(lèi)號(hào)]R657.51[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]1673-7210（2013）07（c）-0038-03急性胰腺炎是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活，繼之引起胰腺組織自身消化、水腫、出血及壞死等局部炎癥反應(yīng)，伴或不伴其他器官功能改變的疾病，是常見(jiàn)的急腹癥之一。

急性胰腺炎患者臨床表現(xiàn)以急性上腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、血清胰酶增高為特點(diǎn)，輕癥急性胰腺炎患者的病程呈自限性，預(yù)后較好；重癥急性胰腺炎患者可發(fā)生胰腺出血、壞死，常繼發(fā)感染、腹膜炎、休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥[1-3]，病死率高[4]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，凋亡抑制因子Survivin與急性胰腺炎的發(fā)病及進(jìn)展密切相關(guān)。

本文擬對(duì)急性胰腺炎的病因和發(fā)病機(jī)制，以及Survivin在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制及進(jìn)展中的作用做一綜述。

1急性胰腺炎的病因和發(fā)病機(jī)制1.1急性胰腺炎的病因①膽道系統(tǒng)疾?。?/p>

以膽管結(jié)石引起的急性胰腺炎居多。

急性胰腺炎協(xié)作組對(duì)6223例急性胰腺炎進(jìn)行病因分析發(fā)現(xiàn)，膽源性胰腺炎占所有胰腺炎患者的54.4%（385/6223），是我國(guó)急性胰腺炎的主要病因[5-6]。

膽管結(jié)石移行過(guò)程中可損傷膽總管、壺腹部，或膽管炎引起Oddi括約肌功能障礙，導(dǎo)致十二指腸液反流入胰管，激活胰酶，引起急性胰腺炎。

②高脂血癥：

發(fā)生高脂血癥時(shí)，脂肪栓塞胰腺血管，造成局部缺血，毛細(xì)血管擴(kuò)張，損害血管壁。

③酗酒：

酗酒是西方國(guó)家急性胰腺炎的主要病因，占胰腺炎患者總數(shù)的70%[7]。

④其他：

包括感染、手術(shù)創(chuàng)傷、血管因素、遺傳、過(guò)敏反應(yīng)、尿毒癥等均是引起急性胰腺炎的誘因。

1.2急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其具體機(jī)制尚未闡明，國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出諸多學(xué)說(shuō)探討急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制。

①胰酶自身消化學(xué)說(shuō)：

胰酶自身消化學(xué)說(shuō)是急性胰腺炎最基本的發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)。

正常情況下，胰腺分泌合成的胰酶以無(wú)活性的酶原形式存在，當(dāng)發(fā)生胰管梗阻、十二指腸液或膽汁反流等時(shí)，導(dǎo)致胰蛋白酶在胰腺內(nèi)被異位激活，活化的胰蛋白酶進(jìn)而激活其他蛋白酶，引起胰腺自身消化，是重癥急性胰腺炎患者發(fā)生多器官損害的重要病理生理基礎(chǔ)[8]。

②炎癥因子學(xué)說(shuō)：

該學(xué)說(shuō)闡述急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制也被廣泛接受。

急性胰腺炎是一種局部或全身性的炎癥反應(yīng)，胰腺炎早期，IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子觸發(fā)炎癥，更多的炎癥因子發(fā)生瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙[9]。

③細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)：

胰腺腺泡細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)在急性胰腺炎的發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用[10]。

輕癥急性胰腺炎時(shí)，大量胰腺腺泡細(xì)胞發(fā)生凋亡；而重癥急性胰腺炎時(shí)，胰腺腺泡細(xì)胞發(fā)生明顯壞死，但只有少量細(xì)胞發(fā)生凋亡[11]。

因此，胰腺腺泡細(xì)胞凋亡與疾病嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，胰腺腺泡細(xì)胞通過(guò)凋亡阻止疾病進(jìn)一步進(jìn)展為重癥急性胰腺炎。

近年來(lái)，凋亡抑制蛋白在胰腺炎中的作用成為研究熱點(diǎn)。

④腸道細(xì)菌易位學(xué)說(shuō)：

正常情況下，腸道細(xì)菌不易突破腸黏膜的屏障進(jìn)入腸外組織。

發(fā)生急性胰腺炎時(shí)，腸黏膜通透性增加，腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，導(dǎo)致腸道菌群進(jìn)入腹腔，經(jīng)膽管、胰膽管逆行感染，刺激活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥因子[12]，進(jìn)一步損害胰腺。

⑤其他學(xué)說(shuō)：

包括氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、腺泡內(nèi)鈣超載學(xué)說(shuō)等。

2Survivin的表達(dá)和功能2.1Survivin的表達(dá)Survivin是凋亡抑制蛋白家族的成員之一，是目前已知的最強(qiáng)的凋亡抑制因子。

正常情況下，Survivin僅表達(dá)于胚胎組織、發(fā)育中的胎兒組織、胸腺和生殖腺，在分化成熟的成人胰腺組織中不表達(dá)。

Survivin在乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等多數(shù)腫瘤組織中呈高表達(dá)。

Aziza等[13]報(bào)道，84%的乳腺癌組織中表達(dá)Survivin基因，而且Survivin表達(dá)水平與乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)、腫瘤臨床分期顯著相關(guān)（P=0.008、0.012）。

在胰腺癌的早期階段，Survivin即可表達(dá)上調(diào)[14]。

Satoh等[15]研究發(fā)現(xiàn)，76.9%的胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌和56.3%的胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤中高表達(dá)Survivin基因。

Jin等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Survivin僅表達(dá)于肝細(xì)胞肝癌組織中，而肝腫瘤周?chē)恼８谓M織和肝臟中則不表達(dá)Survivin。

Survivin是評(píng)估疾病預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，Survivin過(guò)表達(dá)越高，提示疾病預(yù)后越差[17]。

2.2Survivin的功能Survivin表達(dá)于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，其中位于細(xì)胞質(zhì)中的Survivin主要通過(guò)直接抑制caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游的caspase-3、caspase-7活性，發(fā)揮抗凋亡作用[18]。

Survivin被p34cyclinB磷酸化是抑制凋亡的首要條件。

此外，Survivin還能促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，參與細(xì)胞有絲分裂、血管生成和腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生等。

近年研究發(fā)現(xiàn)，Survivin通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的凋亡在炎癥進(jìn)程中起重要作用，其表達(dá)水平與炎癥疾病的活躍程度顯著相關(guān)[19]，隨著炎癥程度的加重，Survivin表達(dá)水平逐漸升高。

3Survivin與急性胰腺炎的關(guān)系Survivin通過(guò)表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抗凋亡活性，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成。

O’Connor等[20]探討了內(nèi)皮細(xì)胞存活在血管生成過(guò)程中的作用，采用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子刺激靜止的內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的Survivin表達(dá)水平提高了約16倍。

正常胰腺組織不表達(dá)Survivin蛋白，即Survivin蛋白不參與胰腺組織的生理更新和自穩(wěn)，這一結(jié)論在Tashiro等[21]的研究中得到證實(shí)。

Taguchi等[22]采用胰膽管逆行導(dǎo)管注射膽酸鈉建立大鼠急性壞死性胰腺炎動(dòng)物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Survivin蛋白在胰腺炎組織炎癥浸潤(rùn)區(qū)域和胰腺腺泡細(xì)胞壞死區(qū)域呈高表達(dá)。

樊恒等[23]通過(guò)胰膽管逆行穿刺注射4.5%?；悄懰徕c建立不同炎癥程度的大鼠急性胰腺炎模型，免疫組化檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，假手術(shù)組的大鼠胰腺組織并無(wú)Survivin蛋白表達(dá)，而急性胰腺炎模型組大鼠隨著時(shí)間的進(jìn)展，胰腺Survivin蛋白水平逐漸增加，胰腺腺泡細(xì)胞凋亡水平逐漸下降，而胰腺導(dǎo)管細(xì)胞凋亡水平逐漸升高，表明隨著胰腺炎癥程度加重，Survivin表達(dá)逐漸升高，胰腺腺泡細(xì)胞Survivin呈高表達(dá)，而此處凋亡指數(shù)逐漸下降，提示Survivin蛋白的高表達(dá)抑制了細(xì)胞凋亡，加重了胰腺炎癥程度。

李震東等[24]采用胰膽管逆行穿刺注射?；悄懰徕c建立不同炎癥程度的急性胰腺炎大鼠模型，Westernblot及RT-PCR檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎模型大鼠Survivin蛋白及mRNA表達(dá)水平隨胰腺炎嚴(yán)重程度的加重而逐漸升高，但腺泡細(xì)胞凋亡率則逐漸下降，提示Survivin蛋白參與調(diào)節(jié)急性胰腺炎中胰腺腺泡細(xì)胞凋亡，并通過(guò)該凋亡作用使胰腺細(xì)胞由凋亡轉(zhuǎn)為壞死，加重了炎癥病情。

因此，Survivin表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)或評(píng)估急性出血壞死性胰腺炎的嚴(yán)重程度。

既往研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞凋亡在重癥急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)消退過(guò)程中發(fā)揮重要作用[25]。

中性粒細(xì)胞凋亡延遲與持續(xù)的炎癥反應(yīng)和繼發(fā)損傷密切相關(guān)，是胰腺炎患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征，并進(jìn)一步發(fā)展為多器官功能障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

中性粒細(xì)胞凋亡延遲使其毒性產(chǎn)物或氧自由基生成顯著增加，但其吞噬能力和殺傷能力明顯下降，導(dǎo)致炎癥遷延不愈，進(jìn)一步加重了組織損傷。

Mylona等[26]采用流式細(xì)胞術(shù)觀(guān)察了重癥急性胰腺炎患者外周血中性粒細(xì)胞的凋亡情況，發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎患者中性粒細(xì)胞凋亡較正常情況受到抑制，而且中性粒細(xì)胞被激活。

Survivin蛋白在成熟中性粒細(xì)胞中呈高表達(dá)[27-28]，基于以上研究結(jié)果推斷，Survivin蛋白參與了炎癥時(shí)中性粒細(xì)胞凋亡延遲的調(diào)控[29]。

朱樹(shù)養(yǎng)[30]采用胰膽管內(nèi)逆行注射4%?；悄懰徕c（1mL/kg）建立大鼠重癥急性胰腺炎模型，重癥急性胰腺炎模型大鼠中性粒細(xì)胞凋亡率較假手術(shù)組大鼠呈時(shí)間依賴(lài)性降低，中性粒細(xì)胞中Survivin蛋白和mRNA水平較假手術(shù)組大鼠呈時(shí)間依賴(lài)性升高，而且重癥急性胰腺炎模型大鼠外周血中性粒細(xì)胞凋亡率與Survivin蛋白和mRNA表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.97、-0.99，P0.05）。

該結(jié)果表明外周血中性粒細(xì)胞凋亡延遲在重癥急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，Survivin可能參與調(diào)控中性粒細(xì)胞凋亡延遲。

因此，臨床上增加中性粒細(xì)胞的凋亡，有助于阻止重癥急性胰腺炎的發(fā)展，改善患者預(yù)后。

然而，Survivin蛋白具體通過(guò)何種凋亡通路調(diào)控中性粒細(xì)胞的凋亡延遲，目前研究尚不清楚，需要后續(xù)研究進(jìn)一步探討。

綜上所述，Survivin通過(guò)調(diào)控急性胰腺炎患者外周血中性粒細(xì)胞的凋亡延遲作用參與調(diào)節(jié)急性胰腺炎進(jìn)程中胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡，使損傷的胰腺細(xì)胞由凋亡轉(zhuǎn)為壞死，進(jìn)而加重急性胰腺炎病情進(jìn)展，可以作為臨床預(yù)防、治療急性胰腺炎及監(jiān)測(cè)胰腺炎的病情進(jìn)展的新的預(yù)測(cè)因子。

但Survivin對(duì)中性粒細(xì)胞的凋亡延遲的調(diào)控機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。

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