GMP基本知識及生產(chǎn)工藝介紹顧炳生2011年1月GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹什么是GMP？

GMP是英文GoodManufacturingPrscticeforDrugs的縮寫，直譯為“優(yōu)良藥品的生產(chǎn)實踐”。即現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》。

《獸藥GMP》是《獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范》的簡稱，它的目標就是對獸藥生產(chǎn)的全過程進行質量控制，以保證生產(chǎn)的獸藥質量是合格優(yōu)良的。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹

背景：GMP是從藥品生產(chǎn)實踐中獲取經(jīng)驗教訓的總結。人類社會在經(jīng)歷了12次較大的藥物災難，特別是20世紀出現(xiàn)了最大的藥物災難“反應停”事件后，公眾要求對藥品制訂嚴格監(jiān)督的法律。在此背景下，美國于1962年修訂了《聯(lián)邦食品藥物化妝品法》。

1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》；

1994年，農(nóng)業(yè)部制訂了《獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范實施細則》。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹GMP的三條主線：

生產(chǎn)處處要防止污染

事物件件需要驗證

工作一律遵守制度（SOP）GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹GMP的主要內容：1、機構與人員2、廠房與設施3、設備4、物料5、衛(wèi)生6、驗證7、文件8、生產(chǎn)管理9、質量管理10、產(chǎn)品銷售與回收GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹一、機構與人員1、企業(yè)應建立生產(chǎn)和質量管理機構，明確各類機構和人員的職責。2、企業(yè)主管生產(chǎn)管理的負責人和質量管理的負責人應具有獸醫(yī)、生物制藥等相關專業(yè)大專以上學歷，并具有生產(chǎn)、質量管理工作經(jīng)驗。3、生產(chǎn)管理部門的負責人和質量管理部門的負責人應具有獸醫(yī)、生物制藥等相關專業(yè)大專以上學歷，有獸醫(yī)生物制品生產(chǎn)、質量管理經(jīng)驗。4、生產(chǎn)管理和質量管理負責人應由專職人員擔任，不得相互兼任。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹二、廠房與設施1、廠區(qū)周圍不應有影響生物制品質量的污染源；企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境應整潔，其地面、路面、空氣、場地、水質等應符合要求。2、進入潔凈室（區(qū)）的空氣應凈化，潔凈室（區(qū)）的潔凈度級別應符合生產(chǎn)工藝要求。3、空氣潔凈度級別不同的相鄰區(qū)域之間應根據(jù)需要設置壓差裝置或監(jiān)控報警系統(tǒng)。4、潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應大于10帕；潔凈度級別不同的相鄰潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應大于5帕；潔凈室（區(qū)）與室外大氣（含與室外直接相通的區(qū)域）的靜壓差應大于12帕5、潔凈室（區(qū)）的溫度和濕度應與制品生產(chǎn)工藝相適應，無特殊要求時，溫度應控制在18℃－26℃；相對濕度應控制在30%－65%。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹獸藥GMP規(guī)定的空氣潔凈度級別潔凈度級別100級10000級100000級350035000002000200005501500.51.53≥20次/h≥15次/h≥0.5μm浮游菌/m3換氣次數(shù)沉降菌/Φ90皿-0.5h≥5μm塵埃最大允許數(shù)/m3(靜態(tài))微生物最大允許數(shù)/m3（靜態(tài)）GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹十萬級潔凈走道GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹三、設備生產(chǎn)設備的安裝應便于生產(chǎn)操作、維修和保養(yǎng)，易于清洗、消毒或滅菌，能防止差錯和減少污染。生產(chǎn)設備跨越兩個潔凈度級別不同的區(qū)域時應采取密封的隔斷裝置。滅菌柜、凍干機的安裝、性能及容量應與生產(chǎn)工藝相符、與批量相適應。管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器應便于清潔和滅菌。與制品直接接觸的設備表面及管道內壁應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與制品發(fā)生化學反應或吸附制品。與液體制品接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采用優(yōu)質耐腐蝕材質，管路的安裝應盡量減少連（焊）接處。與設備連接的主要固定管道上應標明管內物料名稱、流向。純化水、注射用水的制備、儲存和分配系統(tǒng)應能防止微生物的滋生和污染。生產(chǎn)和檢驗用儀器、儀表、量器、衡器等的適用范圍和精密度應符合生產(chǎn)和檢驗要求，并定期校驗，粘貼明顯的合格標志。生產(chǎn)設備應定期維修和保養(yǎng)，并有明顯的狀態(tài)標志。設備的安裝、維修和保養(yǎng)的操作應不影響制品質量。不合格的設備應搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應有明顯標志。生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設備應與未用過的滅菌物品和設備分開存放、使用。應制定生產(chǎn)、檢驗設備及器具使用、維修、清潔、保養(yǎng)規(guī)程，其內容應符合要求。應定期對生產(chǎn)、檢驗設備及器具進行檢查、清潔、保養(yǎng)和維修，并有專人管理和記錄。生產(chǎn)和檢驗設備、儀器、衡器均應登記造冊，建立檔案，檔案內容應符合要求。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹禽苗車間監(jiān)控中心GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹

設備都是由計算機進行控制，操作者都經(jīng)過了嚴格的培訓設備投入使用前都進行了嚴密的驗證過程設備的使用使得乾元浩南京生物藥廠的疫苗生產(chǎn)真正實現(xiàn)了規(guī)模化、自動化，杜絕了手工操作帶來的人為差錯。

GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹960萬人民幣從德國引進BOSCH全自動疫苗分裝線(1)GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹960萬人民幣從德國引進BOSCH全自動疫苗分裝線(2)GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹960萬人民幣從德國引進BOSCH全自動疫苗分裝線(3)GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹

引進了德國BOSCH公司目前最先進的高速洗瓶、滅菌、灌裝、半加塞生產(chǎn)線，速度可達18000瓶/小時，分裝精度達到±0.5%，從而保證了產(chǎn)品的均一性這在獸用生物制品生產(chǎn)上是絕無僅有的，在人用生物制品生產(chǎn)上也是非常罕見的。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹600萬人民幣從德國STERIS公司引進LYOVAC凍干機(1)GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹600萬人民幣從德國STERIS公司引進LYOVAC凍干機(2)GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹

引進德國STERIS公司生產(chǎn)的LYOVAC全自動控制凍干機可24小時無人操作自動運行可在位清洗和在位消毒，使凍干疫苗在分裝、凍干過程效價損失降至最低極大地減少了產(chǎn)品串毒和污染的機率GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹35萬人民幣從美國引進MILLIPORE病毒濃縮器GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹美國MILLIPORE公司生產(chǎn)可根據(jù)需要進行濃縮抗原，最大可至10倍，提高抗原的滴度保證疫苗的高效、均一同時為生產(chǎn)高效價疫苗、多價疫苗和多聯(lián)疫苗提供了保障GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹四、物料應制定物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等管理制度，內容應符合要求。原料、輔料應按品種、規(guī)格、批號分別存放。物料應符合《中國獸藥典》和制品規(guī)程標準、包裝材料標準和其他有關標準，不對制品質量產(chǎn)生不良影響。待驗、合格、不合格物料應嚴格管理，有易于識別的明顯標志和防止混淆的措施，并建立物料流轉帳卡。不合格的物料應專區(qū)存放，并按有關規(guī)定及時處理。生產(chǎn)用動物源性原材料的來源應有詳細記錄。用于活疫苗生產(chǎn)的雞胚應達到SPF級。生產(chǎn)用動物應符合《中國獸藥典》和制品規(guī)程規(guī)定的標準。檢驗用動物（胚）應符合《中國獸藥典》和制品規(guī)程規(guī)定的標準。應建立生產(chǎn)用菌毒種的種子批系統(tǒng)，并符合要求。應建立生產(chǎn)用細胞的細胞庫系統(tǒng)，并符合要求。標簽和說明書應與農(nóng)業(yè)部批準的內容、式樣和文字等相一致。印有與標簽內容相同的包裝物，應按標簽管理。標簽和說明書應經(jīng)企業(yè)質量管理部門核對無誤后印制、發(fā)放和使用。標簽和說明書應由專人驗收、保管發(fā)放和領用，記錄應符合要求。標簽和說明書應按品種、規(guī)格專柜（庫）存放，按批包裝指令發(fā)放，按實際需要量領取。標簽應計數(shù)發(fā)放，使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和應與領用數(shù)相符。印有批號的殘損標簽、剩余標簽和包裝物應由專人負責計數(shù)銷毀。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹五、衛(wèi)生企業(yè)應有防止污染的衛(wèi)生措施，并制定環(huán)境、廠房、設備、設施、人員等各項衛(wèi)生管理制度，并由專人負責。應按生產(chǎn)和空氣潔凈度級別的要求制定廠房、設備、管道、容器具等清潔操作規(guī)程。潔凈室（區(qū)）應僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準的人員進入。對臨時進入人員應進行指導和監(jiān)督。在生產(chǎn)日內，沒有經(jīng)過明確規(guī)定的去污染措施，生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或實驗動物的區(qū)域進入到操作其他制品或微生物的區(qū)域。與生產(chǎn)過程無關的人員進入疫苗類生產(chǎn)控制區(qū)應穿著無菌服。從事生產(chǎn)操作的人員應與動物飼養(yǎng)人員分開。進入潔凈室（區(qū)）的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸制品。潔凈室（區(qū)）應使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，并存放于對制品不造成污染的指定地點。潔凈室（區(qū)）應定期消毒，消毒劑品種應定期更換，并不得對設備、物料和制品產(chǎn)生污染。直接從事制品生產(chǎn)和檢驗的人員每年應至少體檢一次，體檢結果納入健康檔案。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得直接從事制品的生產(chǎn)和檢驗。從事人畜共患病生物制品生產(chǎn)、維修、檢驗和動物飼養(yǎng)的操作人員和管理人員，應根據(jù)需要配備防護工具（如防護服、目鏡等），接種相應疫苗，并定期進行體檢。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹六、驗證應設立常設機構或驗證領導小組負責驗證管理工作。驗證程序應包括建立驗證小組、制定驗證計劃、提出驗證項目、制定驗證方案、組織實施、驗證報告審批和驗證文件歸檔。驗證對象應包括空氣凈化系統(tǒng)。驗證對象應包括工藝用水系統(tǒng)。必要時，驗證對象應包括工藝用氣系統(tǒng)。驗證對象應包括生產(chǎn)、檢驗用設備。驗證對象應包括生產(chǎn)、檢驗用儀器儀表。驗證工作對象應包括清潔驗證。關鍵設備的驗證應全面、合理。應根據(jù)驗證方案進行驗證。影響制品質量的主要因素發(fā)生變化或生產(chǎn)一定周期后應進行再驗證。驗證方案應全面、合理。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。驗證文件歸檔應符合要求。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹七、文件應有完整的生產(chǎn)管理、質量管理文件和各類管理制度、記錄。生產(chǎn)管理文件應包括生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等。生產(chǎn)工藝規(guī)程內容應符合要求。崗位操作法內容應符合要求。標準操作規(guī)程內容應符合要求。設計的批生產(chǎn)記錄內容應符合要求。制品的申請和審批文件應齊全。物料、半成品和成品質量標準、企業(yè)內控標準應符合要求。檢驗操作規(guī)程應符合要求。批檢驗記錄應符合要求，并附有原始記錄。應建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印刷和保管的管理制度，并按制度執(zhí)行。分發(fā)、使用的文件應為批準的現(xiàn)行文本，已撤銷和過時的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。文件的標題、系統(tǒng)編號等應符合規(guī)定，便于識別。文件制定、審查和批準的責任應明確，并有責任人簽名。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹八、生產(chǎn)管理生產(chǎn)企業(yè)應按照《獸用生物制品規(guī)程》制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程，并不得任意更改。如需更改，應按原文件制訂程序辦理有關手續(xù)。生產(chǎn)操作前，操作人員應進行例行檢查，并進行有關核對工作。應建立批生產(chǎn)記錄，內容應完整。批生產(chǎn)記錄的填寫應規(guī)范。批生產(chǎn)記錄應按照批號歸檔，批生產(chǎn)記錄的保存時間應符合要求。應按規(guī)定劃分批次，并編制生產(chǎn)批號。生產(chǎn)前應確認無上次生產(chǎn)遺留物。不同品種的抗原（半成品）制備如用同一生產(chǎn)線，其生產(chǎn)操作不得同時進行，應在一種制品制備后，進行有效的清潔、消毒，并進行驗證。有數(shù)條包裝線同時包裝時，應采取隔離或其他有效防止混淆的設施。生產(chǎn)過程中應按照工藝、質量控制要點進行質量檢測，并填寫記錄。應制定工藝查證制度并組織實施。應有防止物料及制品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起交叉污染的措施。直接接觸制品的包裝材料、設備和其他物品應按規(guī)定清洗、干燥、滅菌，對滅菌物品應規(guī)定使用時限。每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設備、容器應有所生產(chǎn)的制品或物料的名稱、批號、數(shù)量等狀態(tài)標志。應根據(jù)制品工藝規(guī)程選用工藝用水，工藝用水應符合質量標準。應根據(jù)驗證結果規(guī)定工藝用水的檢驗周期，并定期檢驗和記錄。應按規(guī)定進行包裝，批包裝記錄應符合要求。每一生產(chǎn)階段完成后，生產(chǎn)操作人員應進行清場。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹九、質量管理質量管理部門應受企業(yè)負責人直接領導。質量管理和檢驗人員數(shù)量應與制品生產(chǎn)、檢驗規(guī)模相適應。檢驗場所、儀器、設備等應與生產(chǎn)規(guī)模、制品品種和檢驗要求等相匹配。質量管理部門應履行生產(chǎn)全過程的質量管理和檢驗的職責。質量管理部門應建立制品批檢驗記錄制度，批檢驗記錄應符合要求。質量管理部門應負責建立制品質量檔案，質量檔案內容應符合要求。質量管理部門應履行制訂企業(yè)質量責任制和質量管理及檢驗人員職責的職責。質量管理部門應履行組織自檢工作和審核驗證方案的職責。質量管理部門應履行制修訂物料、半成品和成品的內控標準和檢驗操作規(guī)程的職責。質量管理部門應負責制定取樣和留樣觀察制度，內容應符合要求。質量管理部門應負責制訂檢驗用設施、設備、儀器、試劑、試液、標準品（或對照品）、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物、消毒劑的使用及管理辦法。質量管理部門應履行決定物料和半成品使用的職責。質量管理部門應履行成品發(fā)放前審核職責，審核情況應符合要求。產(chǎn)品出廠前應經(jīng)批簽發(fā)。質量管理部門應履行審核不合格品處理程序的職責。質量管理部門應根據(jù)規(guī)程對物料、標簽、半成品和成品等進行取樣、留樣和檢驗，并出具檢驗報告。質量管理部門應定期監(jiān)測潔凈室（區(qū)）的塵粒數(shù)和微生物數(shù)。應會同有關部門對主要物料供應商的質量體系進行評估。質量管理部門應履行評價原料、半成品和成品質量穩(wěn)定性的職責，為確定物料貯存期、制品有效期提供數(shù)據(jù)。質量管理部門應負責制品質量指標的統(tǒng)計考核及總結報送工作。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹十、產(chǎn)品銷售與收回應制定制品銷售管理制度，內容應符合要求。每批制品均應有銷售記錄，銷售記錄應具有可追溯性。銷售記錄最少應保存至制品有效期后一年。應建立制品退貨的書面程序，并有記錄，記錄內容應符合要求。應建立制品收回的書面程序，并有記錄，記錄內容應符合要求。對退貨和收回的制品，處理程序應符合要求。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹

乾元浩南京生物藥廠于2002年12月率先通過“農(nóng)業(yè)部獸藥GMP”認證是國內首家通過GMP認證的獸用生物制品中資企業(yè)是國內首家通過GMP動態(tài)驗收的獸用生物制品企業(yè)是中國獸藥GMP生產(chǎn)疫苗的典范

GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹以馬立克CVI988/Rispens為例，簡述細胞苗生產(chǎn)工藝GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹細胞制作1、選擇孵育10天、發(fā)育良好的SPF雞胚；2、胚體去頭及內臟；3、加入胰蛋白酶，采取磁力攪拌的方法將雞胚組織消化成單個的細胞；4、冷凍離心后，取細胞；5、將細胞加入培養(yǎng)液(進口試劑)，制成細胞懸液(加入進口血清)；6、將細胞懸液加入轉瓶，置37℃培養(yǎng)；工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹接毒1、細胞經(jīng)37℃培養(yǎng)24小時，即可長成細胞單層；2、將種毒接入細胞單層（必要時需吸附30分鐘左右）；3、加入培養(yǎng)液，置37℃培養(yǎng)。工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹收獲1、含毒細胞經(jīng)培養(yǎng)60-72小時，病變達80%以上時即可收獲；2、將轉瓶中培養(yǎng)液棄去；3、加入胰酶-EDTA消化液（使細胞間結構疏松），將細胞單層消化成單個細胞；4、加入停消液終止消化；5、冷凍離心后取細胞，用凍存液懸浮。工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹分裝、凍存1、使用進口分裝機，將含毒細胞的凍存液準確地分入安瓿瓶（懸液瓶置于磁力攪拌器上，確保均勻），裝夾；2、將安瓿瓶放入液氮程序降溫儀，采取特殊工藝使其降溫至-70℃；3、將安瓿（夾）移入液氮（-196℃）保存。工藝介紹GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹70萬人民幣從德國引進R921全自動安瓿灌封機GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹德國ROTA公司生產(chǎn)R921安瓿灌封機，世界知名品牌自動開口、分裝、火焰封口分裝精度可達0.5%分裝速度100瓶/分專門用于雞馬立克液氮苗的分裝。從而保證雞馬立克液氮苗的優(yōu)良品質GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹有別于其他廠家的特點:1、定量分裝2、先確定羽份GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹30萬人民幣從美國CBS公司引進程序降溫儀GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹美國CBS公司生產(chǎn)可按照設定程序精確控制降溫速率最低溫度可達-150℃專門用于雞馬立克液氮苗的預冷GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹液氮苗存放間全景GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹以新城疫活疫苗（ZM10）為例簡述組織苗生產(chǎn)工藝GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹10萬級凈化條件下的雞胚前孵化廠房(3)GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹1、種毒選擇必須選擇SPF蛋制作種毒；種毒分為原始種毒、基礎種毒、種毒批；胚體符合新城疫典型特征：頭、肢、腹有出血點；心臟腫大，心尖有出點；胚液HA達512以上；效價達108.5EID50/0.1ml；無細菌、霉菌、支原體和外源病毒。GMP基本知識與生產(chǎn)工藝介紹2、選擇雞胚必須選擇SPF蛋；產(chǎn)蛋日齡最好控制在２６周～５６周內；盡量采購３天以內的新鮮種蛋，最遲不超過七天；種蛋產(chǎn)出后４小時內進行熏蒸消毒，種蛋在１４～１８℃，相對濕度６５％左右最適；單枚蛋重４８～６０g之間，雞蛋大小均勻一致；蛋殼質量：應選擇表面致密，鈣質分布均勻的種蛋，剔除沙殼，畸形，破殼及表面不清潔的種蛋．操作時要輕拿輕放；入孵前進行熏蒸消毒；孵化