抗擊癌癥的新紀元：CAR-T細胞療法介紹癌癥是一個日益嚴重的全球性健康問題。常見的癌癥治療方法是手術、化療和放射療法。目前，隨著分子生物學和腫瘤生物學的發展，癌癥免疫療法已成為治療各種類型癌癥中具有前景的一種新興治療手段。嵌合抗原受體T細胞治療（CAR-Ttherapy）因其產生顯著而持久的臨床反應，具有革命性意義。嵌合抗原受體（CAR，也稱為嵌合免疫受體）是經過修飾的受體蛋白，使T細胞具有靶向特異性蛋白的能力。這種受體稱為“嵌合”是因為它們在單個受體中結合了抗原識別和T細胞激活功能。當CAR-T細胞注射到患者體內時，它們可充當針對癌細胞的“活藥物”[1]。CAR與細胞表面的靶抗原結合并被激活，隨后繼續增殖并產生細胞毒性[2]（圖1）。圖1.CAR-T細胞療法過程示意圖CAR-T細胞經歷了四個發展階段。Kuwana等人于1987年研發了第一個CAR-T細胞，隨后相繼出現了第二代、第三代和第四代CAR-T細胞。對這些進行改良后，CART細胞抗腫瘤活性、效應功能和體內持久性得到改進，能識別基質細胞相關抗原或分泌基質降解酶來破壞實體瘤中的物理屏障[3]。2017年發生了CAR-T細胞療法的兩起標志性事件：美國食品藥品監督管理局（FDA）首次批準兩種CD19的CAR-T細胞療法分別用于治療急性淋巴細胞白血病（ALL）和彌漫性大B細胞淋巴瘤。目前，FDA已批準了6款CAR-T細胞療法的產品（表1）。表1FDA批準的CAR-T細胞療法CAR-T細胞藥物名稱批準日期靶點

適應癥tisagenlecleucelKymriah2017/8/30CD19B細胞急性淋巴細胞性白血病彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）axicabtageneciloleucelYescarta2017/10/18CD19彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）濾泡性淋巴瘤brexucabtageneautoleucelTecartus2020/7/24CD19套細胞淋巴瘤（MCL）lisocabtagenemaraleucelBreyanzi2021/2/5CD19彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）idecabtagenevicleucelAbecma2021/3/26BCMA多發性骨髓瘤ciltacabtageneautoleucelCarvykti2022/2/28BCMA多發性骨髓瘤CAR-T細胞療法治療腫瘤CAR-T細胞免疫治療通過基因改造技術，比常規免疫細胞具有更高的靶向性、殺傷活性和效應T細胞的持久性。還可以克服腫瘤局部的免疫抑制微環境，打破宿主免疫耐受狀態，在腫瘤的臨床治療中顯示出巨大的應用潛力和發展前景。但該技術也存在細胞因子風暴、脫靶效應、插入突變和其他臨床應用風險。CAR-T細胞治療血液系統惡性腫瘤CAR-T細胞療法在血液惡性腫瘤中取得了初步成效。以CAR-T細胞為基礎的高效療法廣泛用于血液系統癌癥，如急性和慢性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。抗CD19CAR-T細胞可有效治療R/R（復發性或難治性）B細胞惡性腫瘤，如兒童和成人患者的B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL)、ALL和慢性淋巴細胞白血病[4]。CD19是表達于B細胞表面表達免疫球蛋白超家族成員，是CAR靶向治療的理想靶點之一[5]。CART細胞臨床試驗（多中心2期ELIANA臨床試驗）應用CART細胞治療B細胞淋巴瘤，對75例患者接受輸注的患者進行隨訪調查，結果顯示，75名患者的總緩解率為81%，45例患者（60%）完全緩解，注射后6個月的總生存率為90%[6]。B細胞成熟抗原（BCMA）是腫瘤壞死因子受體超家族的成員，在惡性漿細胞中高表達。調節B細胞增殖和存活。它已成為抗體藥物偶聯物、雙特異性抗體、嵌合抗原受體T細胞療法和其他多發性硬化骨髓瘤免疫治療的關鍵靶點[7]。CAR-T細胞可以靶向B細胞腫瘤上的另一種過表達抗原CD22。據報道，CD22CAR-T細胞在CD19CAR-T細胞治療后的復發性癌癥或在ALL腫瘤細胞中發揮抗腫瘤功能。此外，數項研究證實了CD20CAR-T細胞在R/R非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤中的安全性和療效[8]。義翹神州提供高質量的血液惡性腫瘤靶點蛋白和ELISA試劑盒。這些高質量試劑已經過多種方法驗證，并可提供一致和可重復的結果（圖2）。A 重組人CD19蛋白（ECD，His標簽）（貨號：11880-H08H）B FITC標記的人BCMA蛋白（貨號：10620-H03H-F）C PE標記的人CD22蛋白（貨號：11958-H08H-P）CAR-T細胞療法治療實體瘤實體瘤與血液腫瘤相比更為復雜，CAR-T細胞需要解決多種挑戰。腫瘤細胞的遺傳不穩定性導致它們不能有效表達T細胞靶向的抗原；或者缺乏呈遞這些抗原的機制。其他挑戰包括缺乏選擇性和高表達的表面抗原，CAR-T細胞很難準確注入到腫瘤位點，免疫抑制性微環境和腫瘤抗原異質性[9]。實體瘤臨床試驗不斷增加，包括靶向癌胚抗原的CAR-T細胞、間皮素、白細胞介素13受體α（IL-13Rα）、人表皮生長因子受體2（HER2）、成纖維細胞活化蛋白（FAP）、L1細胞粘附分子（L1CAM）和表皮生長因子受體。HER2是一種酪氨酸激酶受體，在多種癌癥和約80%的膠質母細胞瘤中過表達[10]。HER2在發育、細胞增殖和分化中起著至關重要的作用。HER2基因與惡性腫瘤和許多癌癥的不良預后相關，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等。最近有研究證明，第三代HER2CAR-T細胞可以靶向殺死膠質母細胞瘤細胞。當其與PD-1阻斷劑聯合使用時，療效得到顯著改善[11]。義翹神州已成功開發一組高質量的實體瘤靶點蛋白，產品具有高活性和高純度（圖3）。圖3.高質量HER2靶點蛋白提高CAR-T細胞治療療效的策略盡管CAR-T細胞療法具有良好的治療效果，但其增殖、持久性和抗腫瘤能力可能會下降，在血液腫瘤或實體瘤中面臨著一些挑戰。以下是提高CAR-T免疫療法的應對策略。策略1：輸送CAR-T細胞靜脈輸注（全身給藥）和顱內輸注（局部給藥）可增加CAR-T細胞療法的安全性和有效性。因此，靜脈給予CAR-T細胞時，靶向各種B細胞淋巴瘤上表達的CD19、CD20、CD30和BCMA抗原可改善治療結果。此外，在實體瘤中已成功局部輸送CAR-T細胞。例如，向膠質母細胞瘤患者顱內輸注IL13Rα-CAR-T細胞，腫瘤進展得到有效緩解[12]。策略2：靶向多種抗原CAR-T細胞療法具有挑戰性的局限性之一是腫瘤對靶向單抗原CAR構建體的耐藥性的發展。因此，多種策略依賴于靶向多種抗原來降低CAR-T細胞對血液惡性腫瘤和實體瘤的復發率。這些方法使用雙CAR構建體或串聯CAR，其中串聯CAR是含有兩個scFvs的單個CAR構建體，同時靶向多個腫瘤抗原。臨床試驗結果表明，CD19/CD22CAR-T細胞療法在治療成人ALL和彌漫性大B細胞淋巴瘤具有一定的療效。此外，研究人員已在實體瘤臨床前模型中對其進行了試驗，包括膠質母細胞瘤中的HER2和IL13Ra2以及乳腺癌中的HER2和MUC1。在這兩種情況下，雙靶向治療均比單一靶向治療產生更好的抗腫瘤效果。這項研究闡明了優化靶抗原的重要性，不僅可以改善抗腫瘤反應，還可以降低抗原逃逸機制的靶抗原，以預防疾病復發[13]。結論CAR-T細胞是本世紀初癌癥免疫治療中最受歡迎的關鍵療法之一。它將是21世紀的重要免疫學技術，最終有望戰勝癌癥等致命疾病。然而，我們需要進一步研究來優化CAR-T細胞療法，對它們的特異性、安全性和效力做出改進[14]。對有望支持CAR-T療法攻克實體瘤治療需面對的多重障礙。我們希望CAR-T療法早日攻克多重障礙，為更多患者造福。參考文獻[1]doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0548.[2]doi:10.15252/emmm.201607485.[3]doi:10.3389/fimmu.2022.817296[4]doi:10.1186/s40364-017-0102-y[5]doi:10.1038/ni1547[6]doi:10.2478/ahp-2020-0002[7]doi:10.1016/j.critrevonc.2021.103453.[8]doi:10.1038/nm.4441.[9]doi:10.1016/j.smim.201