藥物不良反應案例導入問題思考

案例資料見教材51頁上患者，男，35歲，發熱，咳嗽，診斷為肺炎。給子青霉素400萬U，加入5%葡萄糖注射液100ml中靜脈滴注，5分鐘左右，患者突然感到胸悶、呼吸困難，口唇發紺，呼之能應。測量血壓為80/50mmHg。診斷為青霉素導致過敏性休克，立即撤去輸液，并靜脈給予腎上腺素0.5mg、地塞米松5mg及其他搶救措施后癥狀緩解。請同學閱讀分析，說出可導致本案例過敏性休克可能因素有哪些？藥物不良反應1.藥品不良反應（ADR）藥品不良反應：指為了預防、診斷、治療疾病或改變人體的生理功能，在正常用法用量下所出現的非期望的有害反應。注：不包括中毒劑量所產生的有害反應。藥品不良事件（ADE）不完全等同于藥品不良反應，還包括藥品質量、機體病情變化、用藥差錯和藥品標準存在缺陷等。學生能力練習

鑒別藥品不良反應和不良反應事件。1.青霉素正常用量出現時出現了過敏休克反應？2.阿司匹林正常用量出現了消化道反應？3.阿莫西林正常用量未做過敏而出現了過敏性休克。4.潑尼松長時間正常用量導致全身疼痛的骨質疏松癥狀。

5.感冒流涕使用了正常劑量撲爾敏后有嗜困表現，停藥后癥狀消失。藥物不良反應3.藥源性疾病（DID）

指在藥物醫療診治過程中，由于藥物作為致病因子引起組織、器官功能性、器質性損害或癥狀嚴重的臨床表現或臨床過程的一組疾病狀態。

注釋：不包括藥物過量所導致的急性中毒癥狀后果表現停藥后癥狀持續存在；導致組織器官損害或功能性質的變化，需要采取必要的治療或解救措施。學生理解能力訓練

鑒別藥源性疾病與不良反應關系1.青霉素正常用量出現時出現了過敏休克反應搶救成功2.阿司匹林正常用量出現了消化道出血需要治療3.潑尼松正常用量導致全身疼痛的骨質疏松癥狀。

4.感冒流涕使用了正常劑量撲爾敏后有嗜困表現。第一節藥品不良反應分類及發生原因一、藥品不良反應的分類分為A、B、C三種類型1.A型不良反應（劑量相關性類型）：是藥物固有藥理作用的增強或持續性所導致。特點與劑量有關、可遇見性（藥理作用）、發生率高致死率低，有個體差異性。

藥師應用能力訓練

鑒別藥品A型不良反應1.患者正確應用奧美拉唑，產生皮膚紅色斑點過敏反應？2.患者長期大劑量應用頭孢克肟出現了黏膜血現象。3.患者應用阿司匹林出現了水楊酸反應。4.青霉素腦病5.青霉素出現過敏反應6.請同學說出藥物不良反應中屬于A型反應？第一節藥品不良反應的分類及發生原因一、藥品不良反應的分類2.B型不良反應（非劑量型）與藥物性質、用藥者體質和遺傳有關聯性。特點與劑量、常規藥理作用無關，不同個體反應強度與劑量無固定直接關系、不可預判、發生率低、死亡率高。藥師應用能力訓練鑒別B型不良反應1.青霉素試敏時出現過敏性休克。2.應用糖皮質激素導致骨質疏松癥？3.某患者應用頭孢克肟期間飲酒導致急性肝壞死死亡。4.說出不良反應中屬于B型反應的。第一節藥品不良反應的分類及發生原因一、藥品不良反應的分類3.C型不良反應（機制不明確）多發生在長期用藥之后，潛伏期長，沒有確定時間。典型表現為三致反應—致畸形、致突變和致癌。

C型不良反應分類

致畸形反應停事件、血管緊張素2受體阻斷劑類等致癌類妊娠期大量應用乙烯雌酚導致女嬰誘發陰道腺癌等。致基因突變白化病、色盲、腦積水等三種藥品不良反應類型區別不良反應特點A型B型C型劑量有關無關正常潛伏期短不定長持續時間短不定不定重現性能能不能遺傳性無關顯著可能體質無關有關可能有關家族性無關顯著可能有關種族性無關有關無關毒理性易難不定預后一般良好不定不定第一節藥品不良反應的分類及發生原因二、藥品不良反應發生的原因（一）藥物方面1.藥物的選擇性藥物選擇性是藥物本身產生不良反應的普遍和重要因素，藥理作用越廣泛不良反應出現概率越多，可以預知。知識運用能力訓練請同學舉出下列人群不適宜應用的藥物。1.妊娠期不宜應用的藥物品種。2.未成年人不宜應用的藥物品種。3.腎病患者不宜應用抗菌藥物品種。4.肝硬化患者不宜應用的藥物品種。5.糖尿病患者合并高血壓哪類降壓。藥物不適宜應用。

用藥判斷一位高血壓患者突發感冒，表現發熱、咳嗽、哮喘、流涕和頭痛。請選擇具有平喘但不合適該患者的治療藥物？實際案例

1995年6月10日，父親帶著2歲半馬某到揚州市邗江區某鄉衛生院就診，診斷為上呼吸道感染，開取兩支慶大霉素注射液，父親問大夫孩子能用這種藥物嗎，大夫說不要緊，打兩針不礙事，之后患者注射了慶大霉素。此后患兒變得不理睬人，簡單語言能力退化殆盡，經有關醫療和康復中心診斷為“藥物致聾”。法院結論：一次注射8萬單位或4萬單位慶大霉素數超劑量用藥，為三級甲等醫療技術事故，院方承擔全部責任，賠償367667.5元第一節藥品不良反應的分類及發生原因二、藥品不良反應發生的原因2.藥物的質量影響藥品質量因素1.生產質量2.原料的質量3.存放條件4.廠家差異性5.不法參扎使假：如偽、劣、假、藥。質量差異性回顧

請同學們想想防止青霉素使用過程中產生過敏休克操作要求有哪些？藥品質量案例2018年7月15日，國家藥品監督管理局發布通告指出，長春長生生物科技有限公司凍干人用狂犬病疫苗生產存在記錄造假，生產的批號為201605014-01的疫苗共計252600支，全部銷往山東省疾病預防控制中心。藥品質量案例安徽華源2006年6月至7月生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。全國有16省區共報告欣弗不良反應病例93例;死亡11人。第一節藥品不良反應的分類及發生原因二、藥品不良反應發生的原因3.藥物的劑量劑量性質（1）最小有效量（2）治療量（3）中毒量（4）致死量藥師能力應用1.小兒用藥劑量如何選擇？2.老年人用藥劑量如何選擇？3.藥物劑量一般選擇在哪個劑量范圍？4.說出下列藥物長期大劑量應用可導致哪些不良反應？阿司匹林、廣譜抗菌藥、嗎啡等。第一節藥品不良反應分類及發生原因二、藥品不良反應發生的原因4.藥物的相互作用存在可以預知、也可以發生不可預知，需要事先做好預判，目標是減輕或規避發生不良反應。藥品不良反應事件案例2017年9月8日伍某女、36歲，因哮喘，來襄樊某醫院就診，先后給患者用了培氟沙星、氨茶堿、氫化考的松、喘定、山莨菪堿，用鹽水稀釋輸液，24小時執行兩次醫囑，次日又給輸液，輸液不到2分鐘患者突然感覺胸悶、呼吸困難，結果患者大小便失禁、意識喪失，一直處于植物人狀態。第一節藥品不良反應分類及發生原因二、機體方面因素1.生理差異強化理解過程種族差異基礎代謝因素的乙酰化差異，磺胺類藥物我國人與紐特人腎臟損害概率不同。性別差異一般沒差別，個別另外，如氯霉素導致再障男女比例為：1:13、女性特殊時期用藥危害男性不存在，請同學們具體說明一下？年齡差異年齡差異導致生理處理藥物能力和對組織的發育過程不同，引起不同組織器官反應個體差異第一節藥品不良反應的分類及發生原因二、機體方面因素2.常見病理狀態強化理解過程肝病一方面相同劑量代謝減少作用增強，不良反應頁隨之加強，另一方面加重肝臟負擔加重肝臟損害。請同學們說出藥品例子來。腎病一方面相同劑量排泄減少作用增強，不良反應頁隨之加強，另一方面有些藥物有損害腎臟作用，加重腎損害。請同學們說出藥品例子來。第一節藥品不良反應分類及發生原因三、專業人員操作操作1.醫生診斷開方2.護理人員操作3.藥學人員因素（1）審方（2）調劑（3）審核（4）交待藥學人員操作事件案例

2019年8月29日，朱某47歲孕婦到萍鄉漢和醫院開保胎藥。結果漢和醫院藥房工作人員卻將醫生開具的地屈孕酮片，錯拿成了屈螺酮炔雌醇片。屈螺酮炔雌醇片，導致朱女士吃了6天的避孕藥。第一節藥品不良反應的分類及發生原因四、其它因素生活習慣飲酒、食物性質、飲料情緒等。藥師用藥交待1.請同學們想想應用那些類藥物期間禁止飲酒？

2.應用磺胺類藥物期間禁止應用何種性質的食物？123學習目標學習目標小結1.藥品不良反應分類2.藥品不良反應發生原因藥物不良反應第二節藥物不良反應因果關系評定依據和評定方法一、藥品不良反應因果關系評定依據1.時間相關性

指不良反應的出現與用藥前后時間有無合理的關系（包括潛伏期合理性）。2.既往報道和評述針對出現不良反應是否有過正式公開報道，有則有。沒有則需要分析屬于新發生或發現？并尋找有相關性的理論依據，確立彼此關系。得出確鑿科學結論，要及時報道公開文章。藥師臨床用藥分析

王某因上感應用了增效聯磺片三天，因后來出現了尿液發白、尿痛、血尿改用阿莫西林，應用一天出現皮膚過敏現象。請同學們判斷不良反應與用藥因果關系依據是否明確？余某因診斷為高血壓大夫給予纈沙坦片治療，效果良好，但應用5天后出現了哮喘不止，尚未查到相關方面報道。請同學們判斷不良反應與用藥因果關系是否明確？第二節藥物不良反應因果關系評定依據和評定方法一、藥品不良反應因果關系評定依據3.撤藥結果對出現不良反應立即停藥，則癥狀迅速得到緩解或消除，存在因果關系結果較大。4.再次應用結果首次不良反應停藥后消除，再次應用又出現相同癥狀，再一次停藥癥狀同樣消失，有相關性。

但再次應用不出現相同癥狀，需要用現有理論解釋是有還是沒有，明確是否有相關性。藥師臨床用藥分析

患者李某患有慢性消化道潰瘍，應用奧美拉唑膠囊，用藥期間出現了皮膚紅斑現象，改用阿莫替丁治療，兩天后紅斑消失。請同學們判斷因果關系是否存在？

患者侯某因心臟介入治療后給予阿司匹林25mg每日三次，用藥后三天出現惡心、嘔吐等消化道不適癥狀，停藥后癥狀消失，停藥三天后再次應用再次出現消化道反應。請同學們判斷是否存在用藥相關性？第二節藥物不良反應因果關系評定依據和評定方法一、藥品不良反應因果關系評定依據5.鑒別其它影響因素藥物出現了不良反應與藥物相關性判斷，還需要查找用藥期間其它影響因素分析。（1）飲食方面（2）藥物方面（3）機體病史藥師查找不良反應因素

患者黃某因上感應用頭孢克肟膠囊0.1g，每日兩次，三天后出現心慌、出汗、呼吸困難和面朝紅等，了解患者反映用藥期間因朋友聚餐飲酒一次。請同學們推斷該不良反應與影響因素相關性？患者李某因肺炎大夫給予頭孢哌酮4.0g，每日一次，靜脈點滴，用藥兩天后患者出現蛋白尿陽性，改用培氟沙星三天后癥狀消失。詢問患者既往病史，患者為慢性腎炎患者。請同學推斷出與出現尿蛋白相關性因素？請同學們推選一個藥物方面影響不良反應的例子？第二節藥物不良反應因果關系評定依據和評定方法二、藥品不良反應因果關系評定方法（一）微觀評價指具體的某一不良反應時間與藥物之間的因果關系的相關程度判斷。1.Karch-lasagna評定方法分五種相關程度級別標準Karch-lasagna評定方法分類（1）肯定：用藥時間順序合理，與已知藥品不良反應相符。停藥后，再給藥不良反應再次出現結果一致。

患者李某因感冒服用氨咖黃敏膠囊，隨即機體出現嗜困，再次服用又再次出現嗜困現象。（2）很可能：用藥時間順序合理，與已知藥品不良反應相符。停藥后反應停止，無法與患者已知疾病相關聯。患者張某患有高血壓病，應用硝苯地平緩釋膠囊，出現咳嗽異常，停藥后咳嗽緩解。第二節藥物不良反應因果關系評定依據和評定方法二、藥品不良反應因果關系評定方法（一）微觀評價1.Karch-lasagna評定方法Karch-lasagna評定方法分類（3）可能：用藥時間順序合理，與已知藥品不良反應相符。患者疾病或其它治療也可能引起同樣不良反應。患者張某患有高血壓病，應用硝苯地平緩釋膠囊，出現頭痛、頭暈。（4）可疑：用藥時間順序合理，與已知藥品不良反應不相符。不能用已知疾病相關聯。

患者劉某患糖尿病服用格列本脲片出現腹痛、腹瀉癥狀。（5）不可能：上述標準都不符合。第二節藥物不良反應因果關系評定依據和評定方法2.計分推算法

計分推算法評定因果關系等級序號關聯項目是否未知1該反應以前是否有報告+1002該反應是否在使用所疑藥物后出現+2-103該反應停藥后使用特異解救劑有改善+1004再次使用該反應是否再次出現+2-105是否有其它藥物之外的原因引起該反應-1+206給安慰劑后該反應是否再次出現-1+107體內藥物濃度是否為已知的中毒濃度+1008該反應是否隨劑量增減而加重或減輕+1009本患者以前用過本藥或類似藥是否出現過同類反應+10010該反應是否有其它檢查予以確認+100說明肯定≥9；很可能5-8；可能有關1-5；可疑≤0第二節藥物不良反應因果關系評定依據和評定方法二、藥品不良反應因果關系評定方法（二）宏觀評價通過運用流行病學研究（概率統計相關性）手段和方法來驗證或否定某一不良反應事件與藥物之間的因果關系的假說。評價過程1.信號出現期：從不良反應潛伏到發現疑問2.信號加強期：對藥物的藥政管理措施形成。如修訂說明書、用藥指征限制或醫學刊物發表文章等。3.信號評價期：大量信號產生需要對該產品采取相應措施時期。第三節藥品不良反應監測和報告一、藥品不良反應監測藥品不良反應監測和報告：

是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的全過程（一）藥品不良反應監測的作用

藥品不良反應監測意義1.藥品上市前臨床觀察時間有限。2.藥品上市前臨床觀察的例數有限。3.藥品上市前臨床觀察患者個體差異不一致性有限。4.特殊不良反應不易表現全面。5.上市前臨床被觀察患者的客觀影響因素受限。上市前臨床實驗要求I期臨床試驗監測藥物的血液濃度、排泄性質和任何有益反應或不良作用II期臨床試驗為適應癥患者的治療作用和安全性III期臨床試驗進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。IV期臨床試驗重新評價藥品對大多數病人的療效和耐受性氯氮平研制的例子臨床試驗觀察200例，上市后3200例中發現17例粒細胞嚴重減少，很是說明問題。第三節藥品不良反應監測和報告一、藥品不良反應監測（二）藥品不良反應監測方法1.自愿呈報

優點：分布廣、時間長、方便操作。缺點：用藥者客觀因素影響差異大；有漏報性。2.安全趨勢分析優點：對快速評價某種ADR提供有利證據缺點：缺少相關個體資料，結果易導致質疑性

具體操作過程

設立專門的ADR登記處、監測中心-收集用藥環節ADR數據-統計-整理分類-因果分析評定-反饋到用藥環節及相關藥法職能部門-選擇指導性應用或修改說明書、限制、停止使用等決策。

在出現ADR患者中，推測使用該藥物導致的ADR原因，整理發生疾病趨勢，推測疾病發生由ADR造成的，評價這兩種推測是否相符。得出與藥物有關的ADR結果。第三節藥品不良反應監測和報告一、藥品不良反應監測（二）藥品不良反應監測方法3.病例對照研究特點：將有某種特殊疾病組與未患該病的對照組比較，找出不同問題點。

缺點：資料屬于回顧性收集，資料易遺漏4.隊列研究特點：對曾暴露與某種特殊藥物的人群與未暴露的人群進行ADR比較。缺點：回顧性研究結果有偏差；前瞻性成本高、例數難收集、時間長，需若干年。具體操作過程

將與某可疑藥物的ADR有關病例組與未患ADR該病的對照組進行比較，找出發病組用可疑藥物頻率是否更高些，如果肯定，則ADR與某藥物相關性成立。對應用某藥物與未應用該藥物組中發生的一種或多種ADR的頻率比較研究，方案有回顧型、前瞻性、也可兩者兼顧，前瞻性需要若干年才能完成，回顧性結果存在偏差。第三節藥品不良反應監測和報告一、藥品不良反應監測（二）藥品不良反應監測方法5.記錄聯結研究

通過獨特的方式把各種信息聯結起來，尋找與藥物有關的事件。具體操作過程

把用藥以后患者表現的各種信息連系起來，分析提示藥物與疾病間及其它異常行為之間關系，發現某些藥物的不良反應。

案例推理通過服用催眠藥后與交通事故間的相關性，證實服用催眠藥由嗜睡，導致精力不集中的不良反應，得出駕駛員等高危作業人員慎用。第三節藥品不良反應監測和報告二、藥品不良反應報告（一）監測報告系統國家藥品不良反應監測報告系統組成由國家藥品不良反應監測中心、國家藥品不良反應監測中心專咨詢委員會、省市級藥品不良反應中心監測報告單位。監測報告系統分工負責1.國家藥品不良反應監測中心負責全國藥品不良反應監測相關的各項工作。2.藥品不良反應專家咨詢委員會

負責全國藥品不良反應監測工作的業務制訂和指導，協助向國家ADR中心建議相關決策。3.省市級藥品不良反應監測中心負責執行國家ADR中心決策安排和計劃安排本省市的工作計劃、安排和具體實施等工作。第三節藥品不良反應監測和報告二、藥品不良反應報告（二）監測報告程序1.報告制度逐級定期報告制度，嚴重或罕見不良反應必須隨時報告必要時可以越級報告2.生產、經營、使用單位和個人

對可疑不良反應病例需要做詳細記錄、調查、填寫報表，最遲不超過15個工作日。醫療單位報告程序

由醫師或臨床藥師填寫報告表，臨床藥學室收集報告進行整理、加工，對疑難病例由醫院藥品不良反應監測組分析評定，上報轄區藥品不良反應監測中心和國家藥品不良反應監測中心，再由國家整理評估上報世衛組織藥物監測合作中心。各成員國每3個月以報告卡或磁盤方式向世衛檢測中心報告，將各成員國報告的ADR匯總后定期傳遞各成員國第四節藥品不良反應的防治原則一、新藥上市前嚴格審查1.審批基礎出發點：安全性和有效性高于正在使用的同類其它藥物。2.臨床前實驗過程和數據資料必須科學、真實和完整，結論必須可靠正確。影響藥品不良反應相關環節1.上市前研究的可靠性2.上市后動態監測3.儲存保管規范性4.臨床應用過程科學性和準確性5.藥品的法律條例監管第四節藥品不良反應的防治原則二、新藥上市后追蹤觀察

1.克服上市前病例數少、影響藥物作用因素和用藥過程時間性有限影響，得出的臨床不良反應數據有限。2.上市5年內藥品納入新藥重點追蹤觀察范疇，彌補上市前不足影響因素。藥師隨堂獨立思考

案例詳細內容見教材59頁下“課堂活動”，西立伐他汀（拜斯亭）由德國拜耳公司研制并于1997年上市，1999年進入中國市場。全世界80多個國家有超過600萬患者使用該藥，美國FDA收到31例因拜斯亭引起橫紋肌溶解導致死亡的報告。全球共有52例因服用拜斯亭產生橫紋肌溶解所致的死亡報告。據FDA資料記錄，拜斯亭引起致死性橫紋肌溶解反應顯著多于已經上市的其他同類產品。2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起從全球醫藥市場主動撤出其降膽固醇藥物拜斯亭。

分析問題1.為什么這一嚴重不良反應沒有在上市前的臨床研究中發現？2.從這一不良反應事件中，我可以得到什么啟示？第四節藥品不良反應的防治原則三、把好應用藥品質量關（一）掌握藥品質量缺陷類別重點外觀質量常見藥品不合格現象

1.包裝方面：標簽脫落，批號、生產日期、效期印字不清或無等均不得使用。2.碎片、受潮、黏連、發霉、變色、熔化、漏氣、異味、渾濁和異物等不得使用。3.被通報不合格和召回藥品不得使用。第四節藥品不良反應的防治原則三、藥品質量把關（二）藥品質量缺陷防范問題1.藥品儲存：按照GMP和GSP條件標準存放藥品。2.嚴格執行藥品驗收檢查制度3.每天關注媒體通報不合格和召回藥品。儲存條件

避光、防潮、低溫、冷藏和科學分類存放，入庫和發放嚴格執行查驗制度等。第四節藥品不良反應的防治原則四、嚴格合理用藥1.醫師因素

（1）有高度責任心、掌握患者機體患病史和用藥史。（2）熟練掌握使用藥物的性能、用法用量和禁忌癥等。（3）熟練掌握機體所用各種藥物間配伍后果和禁忌。（4）密切觀察患者用藥過程中所出現的不良反應及熟練解救方法。隨堂練一練藥師參加事故鑒定患者儲江波，因上呼吸道感染到揚州市邗江區航集鎮衛生院就診，查體后開出青霉素皮試，結果為陰性，當時沒有注射，并回到胡菲大夫的村衛生室，胡某看過之前的病歷、處方和皮試單，胡某試圖給患者試敏，患者說剛做過的，大夫便立即給予青霉素輸液，不久患者感覺不適，自行拔出針頭后出門，隨即倒地搶救無效死亡。1.找出患者與大夫誰之過？2.藥物事件錯誤理論依據是什么？第四節藥品不良反應的防治原則四、嚴格合理用藥2.藥師因素

（1）具備高度責任心和熟練的藥學知識和相關基礎臨床醫學知識。

（2）就有較好的與患者交流與溝通技巧。

（3）具有嚴謹精煉的審查處方用藥合理性判別能力。

（4）嚴格執行操作規程，杜絕差錯事故發生。隨堂練一練

藥師分析自身出錯環節2019年8月29日，朱某47歲孕婦到萍鄉漢和醫院開保胎藥。結果漢和醫院藥房工作人員卻將醫生開具的地屈孕酮片，錯拿成了屈螺酮炔雌醇片。屈螺酮炔雌醇片，導致朱女士吃了6天的避孕藥。

說出本案例錯環節都在哪里？第四節藥品不良反應的防治原則四、嚴格合理用藥3.護士因素（1）具備高度護理責任心和工作目標。

（2）嚴格正確執行用藥醫囑和三查七對制度。

（3）具備較好的醫患溝通技巧，幫助患者提高用藥依從性，執行正確的用藥方案。

（4）經常巡視詢問患者用藥情況，具備基本的藥物不良反應觀察判別能力。隨堂練一練

護理用藥錯誤分析

患者劉麗，女，67歲，因感冒后伴有心衰，醫囑用藥有頭孢哌酮2.0g與生理鹽水500毫升靜脈滴入、地高辛口服0.75mg每日一次，復方氨咖黃敏膠囊2粒，每日三次，某日接班護士把地高辛發給了同病室李英，50分鐘后李英出現心顫，惡心等，經搶救轉危為安，出院后患者家屬上告衛生局、要求賠償等要求。

分析護理出錯環節在哪里？第四節藥品不良反應的防治原則四、嚴格合理用藥4.患者因素

（1）引導患者提高用藥依從性，特殊藥品交待正確用法和注意事項等。

（2）教育患者不要相信非專業媒體宣傳藥品廣告、療法和迷信宣傳（3）