生物制藥一次性工藝袋泄漏測(cè)試方法—壓力衰減法范圍本標(biāo)準(zhǔn)給出了使用壓力衰減法進(jìn)行生物制藥一次性工藝袋泄漏測(cè)試的方法。本標(biāo)準(zhǔn)適用于所有非多孔材料制成的生物制藥一次性工藝袋，包含2D、2.5D和3D的儲(chǔ)液袋、配液袋、生物反應(yīng)袋、凍存袋/凍融袋、灌裝袋等。本標(biāo)準(zhǔn)涉及的檢測(cè)方法適用于未經(jīng)使用的一次性工藝袋和使用后（如可行）經(jīng)過充分清洗和干燥的一次性工藝袋。本標(biāo)準(zhǔn)不涉及確定一次性工藝袋的最大可接受泄漏限值（MALL）的方法。本標(biāo)準(zhǔn)不涉及進(jìn)行泄漏測(cè)試的時(shí)間、頻率、檢測(cè)樣本量的確定。本標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)定方法需要達(dá)到的靈敏度。方法能夠達(dá)到的檢測(cè)靈敏度取決于檢測(cè)參數(shù)和樣品的體積。一次性工藝袋的生產(chǎn)商或使用者需要結(jié)合自己的生產(chǎn)工藝和風(fēng)險(xiǎn)來確定泄漏測(cè)試需要的靈敏度。該檢測(cè)方法包括兩種：方法A：無限制板的壓力衰減法方法B:有限制板的壓力衰減法規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注明生效日期或版本的引用文件，僅該生效日期或?qū)?yīng)的版本適用于本文件；沒有注明日期或版本的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》ASTMF2095-07：PressuredecayleaktestforflexiblepackagewithandwithoutrestrainingplatesASTME3244–20:StandardPracticeforIntegrityAssuranceandTestingofSingle-UseSystemsASTME3251-20StandardTestMethodforMicrobialIngressTestingonSingle-UseSystemsASTME3251-23:StandardTestMethodforMicrobialIngressTestingonSingle-UseSystemsASTME3336-22:StandardTestMethodforPhysicalIntegrityTestingofSingle-UseSystemsPDATR86:IndustryChallengesandCurrentTechnologiesforPharmaceuticalPackageIntegrityTesting術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。完整性保證：使用風(fēng)險(xiǎn)分析和控制的整體方案，通過穩(wěn)健的產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量和過程控制、以及完整性測(cè)試，確保一次性系統(tǒng)在使用前和使用過程中處于完好的狀態(tài)。泄漏：一次性系統(tǒng)上存在的缺陷，使得內(nèi)部的物質(zhì)會(huì)逸出系統(tǒng)，或者外部的物質(zhì)能進(jìn)入到系統(tǒng)內(nèi)。限制板：用于限制一次性工藝袋膨脹的硬質(zhì)板材Standardcubiccentimeterpersecond(sccs):在標(biāo)準(zhǔn)條件（20℃，101.3Kpa）下的氣體流速，以cm3/s為單位。完整性測(cè)試：用于確認(rèn)一次性工藝袋能夠滿足其預(yù)期的無菌屏障要求的測(cè)試。泄漏測(cè)試：用于確認(rèn)一次性工藝袋上含有特定缺陷大小的測(cè)試。最大可接受泄漏限值（MaximumAllowableLeakLimit,MALL）：在產(chǎn)品的應(yīng)用條件下使用不會(huì)損害到產(chǎn)品所需的屏障系統(tǒng)功能（例如保證產(chǎn)品質(zhì)量，保證使用者安全，保證環(huán)境不被污染等）的最大泄漏的尺寸。一次性工藝袋：在生物制藥中用于處理、儲(chǔ)存和運(yùn)輸（生物）藥品的和液體轉(zhuǎn)移裝置等一次性使用的柔性袋體或組裝。常常由高分子合成材料制作。非破壞性檢測(cè)方法：是指在不損壞一次性工藝袋的情況下，通過物理、化學(xué)或生物學(xué)的原理，檢測(cè)系統(tǒng)是否存在泄漏或缺陷的方法。破壞性檢測(cè)方法：是指在破壞一次性工藝袋的情況下，通過物理、化學(xué)或生物學(xué)的原理，檢測(cè)系統(tǒng)是否存在泄漏或缺陷的方法。技術(shù)要求一次性工藝袋泄漏檢查應(yīng)考慮系統(tǒng)組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等，綜合確定產(chǎn)品的最大允許泄漏限度。有以下幾種方法可用來確定最大允許泄漏限度：基于理論計(jì)算的方法。根據(jù)試樣的幾何尺寸、材料性質(zhì)、壓力水平、溫度水平、試驗(yàn)液的物理性質(zhì)等因素，利用流體力學(xué)、彈性力學(xué)等理論，計(jì)算試樣內(nèi)部的壓力衰減值，作為泄漏限度的參考值。基于實(shí)驗(yàn)測(cè)定的方法。根據(jù)試樣的幾何尺寸、材料性質(zhì)、壓力水平、溫度水平、試驗(yàn)液的物理性質(zhì)等因素，利用測(cè)試設(shè)備，對(duì)一批無泄漏的試樣進(jìn)行壓力衰減法泄漏測(cè)試，統(tǒng)計(jì)試樣內(nèi)部的壓力衰減值，作為泄漏限度的參考值。基于微生物挑戰(zhàn)的方法。根據(jù)試樣的幾何尺寸、材料性質(zhì)、壓力水平、溫度水平、試驗(yàn)液的物理性質(zhì)等因素，利用測(cè)試設(shè)備，對(duì)一批有微孔泄漏的試樣進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)測(cè)試，作為泄漏限度的參考值。單一的泄漏測(cè)試可能不足以保證產(chǎn)品的完整性。應(yīng)基于科學(xué)研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合考慮控制措施。試驗(yàn)方法概述完整性檢測(cè)方法可分為確定性方法和概率性方法。在可能的情況下應(yīng)優(yōu)選能檢測(cè)出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對(duì)方法的靈敏度等進(jìn)行驗(yàn)證。如方法靈敏度無法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進(jìn)行密封性研究，對(duì)兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。非破壞性檢測(cè)方法具有操作簡(jiǎn)便、速度快、可重復(fù)性好、適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，是目前主流的泄漏檢測(cè)方法。破壞性檢測(cè)方法具有靈敏度高、準(zhǔn)確性好、可定量等優(yōu)點(diǎn)，是目前輔助性的泄漏檢測(cè)方法。破壞性檢測(cè)方法在實(shí)際運(yùn)用過程中具有較大的局限性，本標(biāo)準(zhǔn)不進(jìn)行展開。沒有一種測(cè)試適用于所有系統(tǒng)或所有泄漏測(cè)試應(yīng)用。泄漏測(cè)試方法不僅在其應(yīng)用和檢測(cè)極限方面不同，而且在檢測(cè)范圍、精確度和特異性方面也不同。針對(duì)生物制藥一次性工藝袋，推薦使用的非破壞性檢測(cè)方法為壓力衰減法。壓力衰減法壓力衰減法是一種非破壞性的泄漏測(cè)試方法，原理是將試樣內(nèi)充滿一定壓力的氣體，然后觀察一段時(shí)間內(nèi)試樣內(nèi)的壓力變化，根據(jù)壓力的衰減程度判斷試樣是否存在泄漏。該方法具有操作簡(jiǎn)便、速度快、可重復(fù)性好、適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于設(shè)備和場(chǎng)地的要求較低，是目前主流的一次性工藝袋的泄漏測(cè)試方法。檢測(cè)設(shè)備設(shè)備組成：壓力傳感器：合適靈敏度和分辨率的壓力傳感器，可以探測(cè)樣品內(nèi)的壓力時(shí)間控制器：按照程序設(shè)定控制某些檢測(cè)階段的時(shí)間氣源：可以使用壓縮空氣或者其他壓縮氣體如氦氣、氮?dú)獾取怏w應(yīng)滿足醫(yī)用氣體的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)行過濾以消除顆粒物污染的風(fēng)險(xiǎn)。如果檢測(cè)樣品是無菌樣品，檢測(cè)用的氣體應(yīng)經(jīng)過除菌過濾。控制系統(tǒng)：能夠控制測(cè)試階段中相應(yīng)的時(shí)間、壓力等參數(shù)，能夠?qū)Σ杉膲毫χ颠M(jìn)行計(jì)算并判斷結(jié)果。夾具（可選）：用以對(duì)測(cè)試樣品進(jìn)行限制，防止產(chǎn)品的過度膨脹。通常會(huì)在夾具與產(chǎn)品的接觸面設(shè)置多空孔的結(jié)構(gòu)，使得樣品內(nèi)泄漏的氣體（如有）能夠逸出。設(shè)備功能用于進(jìn)行壓力衰減法泄漏測(cè)試的儀器，應(yīng)具有準(zhǔn)確、穩(wěn)定、可靠、易于操作、易于維護(hù)等特點(diǎn)。測(cè)試設(shè)根據(jù)試備的選擇應(yīng)樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等因素綜合考慮，選擇合適的儀器和參數(shù)，以達(dá)到預(yù)期的檢測(cè)目的和效果。一般來說，測(cè)試設(shè)備應(yīng)具備以下功能：能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行真空預(yù)處理，消除試樣內(nèi)部的空氣，提高測(cè)試的準(zhǔn)確性和靈敏度。（該功能僅在使用惰性氣體進(jìn)行檢測(cè)時(shí)需要）能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行壓力充填，使試樣內(nèi)部達(dá)到一定的壓力水平，形成壓力差，便于檢測(cè)泄漏。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行壓力保持，使試樣內(nèi)部的壓力在一定的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，避免壓力波動(dòng)，影響測(cè)試結(jié)果。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行壓力測(cè)量，實(shí)時(shí)記錄試樣內(nèi)部的壓力變化，計(jì)算壓力衰減值，判斷試樣是否存在泄漏。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行主動(dòng)壓力釋放，使試樣快速恢復(fù)到測(cè)試前的狀態(tài)。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)壓力衰減值進(jìn)行分析，與預(yù)設(shè)的泄漏限度進(jìn)行比較，輸出測(cè)試結(jié)果，如合格、不合格、可疑等。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，將測(cè)試數(shù)據(jù)和結(jié)果保存在內(nèi)存或外部存儲(chǔ)設(shè)備中，便于查詢、打印、導(dǎo)出等操作。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸，將測(cè)試數(shù)據(jù)和結(jié)果通過網(wǎng)絡(luò)或其他方式傳輸?shù)狡渌O(shè)備或系統(tǒng)中，便于監(jiān)控、管理、追溯等操作。工藝設(shè)計(jì)使用壓力衰減法對(duì)生物制藥一次性工藝袋測(cè)試通常包含三個(gè)階段：充氣階段：通過充氣管路向袋內(nèi)填充潔凈氣體至指定壓力。穩(wěn)壓階段：由于生物制藥一次性工藝袋中袋體柔性的特性，產(chǎn)品在填充一定壓力的氣體時(shí)會(huì)膨脹，此時(shí)需要對(duì)袋內(nèi)進(jìn)行補(bǔ)氣，或設(shè)定一段壓力平衡的時(shí)間，使袋內(nèi)壓力穩(wěn)定，以提升后續(xù)檢測(cè)的準(zhǔn)確度。檢測(cè)階段：在穩(wěn)壓階段后保持袋內(nèi)的壓力并持續(xù)一段時(shí)間，在此階段監(jiān)控袋內(nèi)的壓力的下降值。依據(jù)壓力的下降是否超過設(shè)定的接受標(biāo)準(zhǔn)來判斷產(chǎn)品合格或者失敗。因?yàn)閴毫?huì)受到溫度的影響，檢測(cè)時(shí)需要對(duì)環(huán)境溫度進(jìn)行控制。具體的檢測(cè)參數(shù)需要經(jīng)過驗(yàn)證以證明檢測(cè)結(jié)果能夠和一次性工藝袋設(shè)置的MALL相關(guān)聯(lián)。壓力衰減法的抽樣規(guī)則抽樣目的：抽樣目的是指進(jìn)行泄漏測(cè)試的原因和目標(biāo)，如質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、質(zhì)量改進(jìn)、質(zhì)量監(jiān)督等。抽樣目的應(yīng)根據(jù)試樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等因素綜合考慮，確定合適的抽樣水平和頻率，以達(dá)到預(yù)期的檢測(cè)目的和效果。抽樣計(jì)劃：抽樣計(jì)劃是指進(jìn)行泄漏測(cè)試的具體方案，如抽樣方法、抽樣數(shù)量、抽樣時(shí)間、抽樣地點(diǎn)等。抽樣計(jì)劃應(yīng)根據(jù)試樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等因素綜合考慮，選擇合適的抽樣方法和參數(shù)，以達(dá)到預(yù)期的檢測(cè)目的和效果。一般來說，抽樣方法有以下兩種：全檢法：全檢法是指對(duì)所有的試樣進(jìn)行泄漏測(cè)試的方法，適用于試樣數(shù)量少、試樣價(jià)值高、試樣風(fēng)險(xiǎn)大的情況，可以獲得最高的檢測(cè)可靠性和準(zhǔn)確性，但也有最高的檢測(cè)成本和時(shí)間。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品如制劑灌裝、原液凍存等建議采用全檢法檢測(cè)。抽樣檢驗(yàn)法：抽樣檢驗(yàn)法是指對(duì)一部分的試樣進(jìn)行泄漏測(cè)試的方法，適用于試樣數(shù)量多、試樣價(jià)值低、試樣風(fēng)險(xiǎn)小的情況，可以降低檢測(cè)成本和時(shí)間，但也有一定的檢測(cè)誤差和風(fēng)險(xiǎn)。判定規(guī)則抽樣標(biāo)準(zhǔn)是指進(jìn)行泄漏測(cè)試的質(zhì)量要求和判定準(zhǔn)則，如合格水平、不合格水平、接收水平、拒收水平、可疑水