新型藥物載體制劑及前體藥物制劑

新型藥物載體制劑及前體藥物制劑

一、概述（一）新型藥物載體制劑的載體在生物學或醫學中應用分類（二）在設計新型藥物載體制劑時應考慮的一些要求二、脂質體（一）脂質體的定義及其結構原理（二）脂質體的分類（三）制備脂質體的材料

1．磷脂類

2．膽固醇

（四）脂質體的制法（五）脂質體的作用特點

脂質體的膜材主要由磷脂與膽固醇構成，這兩種成分不但是形成脂質體雙分子層的基礎物質，而且本身也具有極為重要的生理功能，由它們所形成的“人工生物膜”易被機體消化分解，不像合成微囊（如尼龍微型膠囊）那樣往往在機體中難以排除。

新型藥物載體制劑概述新型藥物載體制劑是將藥物封于由于大分子物質形成的薄膜中間制成一種載有藥物的超策粒載體。這類新劑型特別在癌藥中應用比較廣泛。因為化療藥物大多存在著毒性大，缺乏藥理活性的專一性，對正常組織，特別對生長肝旺盛的消化道粘膜上皮組織，骨髓造血組織以及毛襄等。同樣有損害和抑制分裂.的藥物有中樞性嘔吐作用，使患者中用藥期間引起惡心、嘔吐、厭食等癥狀、有的發生口腔粘膜潰爛、腹瀉、皮膚色素沉著、脫發、白細胞與血小板減少；有的發生嚴重的變態反應，因此被迫停藥，貽誤治療時機。為了提高抗癌藥物的療效，降低毒副作用，除了化學結構上進行改造外，設計抗癌藥物的新劑型和適宜的給藥途徑，這是藥物劑研究與生產上必須引起重視的問題。

新型藥物載體制劑的載體種類繁多,在生物學或醫學中應用大致可歸納如以下幾類：

1．大分子物質如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白、白蛋白、纖維原、脫氧核糖核酸（DNA）、葡萄糖等。2．細胞如紅細胞、白細胞、肝細胞等。3．合成非生物降解性大分子物質,如尼龍或纖維素、半滲透微囊、聚丙烯凝膠等。4．合成生物可降解性大分子物質，如脂質體、靜脈乳、復合型乳劑、毫微型膠囊、微球劑、含磁性球劑、β-環糊精分子膠囊以及瓊脂聚糖球等。第4類與藥劑學有密切關，本章作重點討論。

在設計新型藥物載體制劑時應考慮以下要求：1．具有藥理活性的專一性，使藥物選擇性地殺傷癌細胞或抑制細胞的繁殖。2．對正常細胞和組織無損害或抑制作用，能降低化療藥物毒副作用，如減輕對胃腸道的剌激性、骨髓抑制作用及變態反應等。3．增加藥物的表面積和溶解度，加快溶出速度，以改善藥物在體內的轉運過程（吸收、分布、代謝及排泄過程）。4．增加藥物對淋巴系統定向性、靶組織的滯留性、對組織和細胞膜的滲透性，使動物在靶組織中維持較高的濃度，以提高抗癌藥療效的作用。5．化療藥物被載體（非活性部分）帶入靶組織釋放完全，載體本身必須在體內代謝成無毒物質，并排出體外。6．增加藥物的理化穩定性。7．達到矯味臭的目的，便于服用，當然要配制一種十全十美的劑型是不可能的，但是在設計新劑型時，應充分考慮上述要求，特別是妨礙藥物在體內正常轉運過程的一些干擾因素和降低副作用的條件，是很必要的。

脂質體的定義及其結構原理

脂質體（或稱類脂小球，液晶微囊）是一種類似微型膠囊的新劑型，1971年英國萊門（Rymen）等人開始將脂質體用做藥物載體。脂質體是將藥物包封于類脂質雙分子，包被于藥物，通過滲透漲破或被巨噬細胞吞噬后，載體被酶類分解釋放藥物，從而發作用。

根據不結構不同，脂質體可分為三類1．單室脂質體球徑約為≤25μm。水溶性藥物的溶液只被一層類脂質雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。凡經超聲波分散的脂質體懸液，絕大部分為單室脂質體；2．多室脂質體球徑為≤100μm。有幾層脂質雙分子層將包含的藥物（水溶性藥物）的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中；3．大多孔脂質體球徑約0.13±0.06μm,單層狀，比單室質體可多包封10倍的藥物。

磷脂類磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作為脂質體的雙分子層基礎物質，我國研究脂質體，以采用大豆磷脂最為適宜，因其成本比卵磷脂低廉得多，乳化能力強，原料易得，是今后工業生產脂質體的重要原料。70年代國內研制靜注骼脂肪乳，曾研究過靜脈注射用豆磷脂的精制方法。雖然精制工藝并不太復雜，但產品質量特別是熱原與降壓物質兩項指標不穩定，使豆磷豆和脂肪乳迄今不能大量生產。國內有的采用蛋黃卵磷脂為原料，且以氯仿為溶劑提取，但產品中氯仿無法除盡也是質量上難以解決的問題，此外卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生產磷脂為天然生理化合物，其生理功能：（1）可使巨噬細胞應激性增強，即巨噬細胞數增加，吞噬功能增強。以空白脂質體作巨噬細胞吞噬功能試驗，發現有明顯的促進巨噬細胞吞噬功能的作用；（2）使血紅蛋白明顯增高；（3）增加紅細胞的抵抗力，使紅細胞在低滲液中避免溶血作用；（4）磷脂與膽固醇在血液中應維持一定比例，磷脂在血漿中起著乳化劑的作用，影響膽固醇化脂肪的運輸沉著，靜脈給予磷脂，可促進粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內膜損傷；（5）能增強纖毛運動，肌肉收縮，加速表皮愈合，增強胰島素功能、骨細胞功能及神經細胞功能。膽固醇膽固醇與磷脂是共同構成膜和脂質體的基礎物質。近年來，有人認為膽固醇具有一定的抗癌功能。美國、瑞士的科學家在實驗室中發現，在人體血液中的白細胞中有一種稱為“噬異變細胞白血球”，可以分泌出一種抗異變素來殺傷和吞噬異變癌細胞，從而使癌細胞去活力。血液中的膽固醇是維持這種噬異變細胞白血球生存必不可少的物質。如果血液中膽固一過低，噬異變細胞白血球對癌癥的辨別能力和分泌抗異變素的能力顯著降低。所以認為膽固醇也具有一定的抗癌能力。還有報道指出卵磷脂能夠使膽固醇阻留在血液中，使血液中膽固醇量提高，有利于抗癌作用的發揮。

脂質體的制法常用的有下列幾種方法：

1．注入法2．薄膜分散法3．超聲波分散法4．冷凍干燥法

1．注入法將磷脂與膽固醇等類脂質及脂溶性藥物其溶于有機溶劑中（一般多采用乙醚），然后將此藥液經注射器緩緩注入加熱至500C（并用磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖液（或含有水溶性藥物）中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質體混懸液通過高壓乳勻機二次，則所得的成品大多為單室脂質體，少數為多室質體，粒徑絕大多數在2μm以下。2．薄膜分散法

將磷脂，膽固醇等類脂質及脂溶性藥物溶于氯仿（或其他有機溶劑中）然后將氯仿溶液在一玻璃瓶中旋轉蒸發，在瓶內壁上形成一薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質體。

3．超聲波分散法

將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液并加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機溶劑的溶液，攪拌蒸發除去有機溶劑，殘液以超聲波處理，然后分離出脂質體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質體的混懸型注射劑。經超聲波處理大多為單室脂質體，所以多室脂質體只要以超聲波進一步處理亦能夠得到相當均勻的單室脂質體。

4．冷凍干燥法

脂質體亦可用冷凍干燥法制備，對遇熱不穩定的藥物尤為適宜。先按上述方法制成脂質體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干燥制劑，全部操作應在無條件菌條件下進行。

脂質體廣泛用作抗癌藥物載體，具有以下作用特點：

1．淋巴系統定向性2．脂質體中藥物釋放的選擇性3．使抗癌藥物在靶區具有滯留性4．脂質體在體內的生物運轉5．延緩釋藥6．控制藥物在組織內分布與在血液內的清除率。7．對瘤細胞的親合性8．其他用途1．淋巴系統定向性抗癌藥物包封于脂質體中，能使藥物選擇性地殺傷癌細胞或抑制癌細胞的增殖，增加藥物對淋巴的定向性，使抗癌藥物對正常細胞和組織無損害或抑制作用，改變藥物在組織中分布。因此，用脂質體為載體的抗癌藥物新劑型能使藥物的療效提高，減少劑量，降低毒性，減輕變態和免疫反應。如甲氨蝶呤的脂質體給小鼠靜脈注射后，被巨噬細胞吞噬速度快，不象游離藥物3小時內即被腎排泄；6小時后在肝、脾、腎、腸、肺等組織中的濃度比游離藥物高20倍。Juliano等對放線菌素D、長春花堿、柔紅霉素阿糖胞苷脂質體的的體內分布進行了研究，發現包成脂質體后組織內分布大大改變，組織對包封的藥物吸收量大大增加，如阿糖胞苷脂質體后16小時，包封藥物在肝中的濃度比游離藥物大68倍，放線菌素D或阿糖胞苷脂質體注射3小時后，各種組織中包封的藥物為游離的2-20倍。包封的阿糖胞苷在3-16小時內消除很少，尤其在肝中。絲裂霉素C包封于脂質體中，靜脈給藥后，此超微粒載體能透入癌細胞內，然后逐漸釋放藥物，引起癌細胞裂解與死亡。抗癌藥物采用脂質體為載體，在體內的報導很多，其它尚有氟脲嘧啶、博萊霉素、門冬酰酶、8-氮雜鳥嘌呤、6-巰嘌呤等。這些化療藥物包封于脂質體中，給帶瘤小鼠腹腔注射后，存活率和存活時間都有不同程度的增加。

脂質體中藥物釋放的選擇性

脂質體中藥物釋放過程（如淋巴、肝、脾、肺等），有的是通過內吞作用（Endocytosis）被體內網狀內皮系統的吞噬細胞作為外來異物所吞噬。有的是融合作用（Fusion），即脂質體的膜材與細胞膜構成物相似而融解進入細胞內。凡帶電荷和液體中性的脂質體主要通過細胞內吞作用進入溶酶體，然后裂解釋放出藥物。由于溶酶體的通透性有限，故分子的藥物就不能釋放到細胞的其它部位，而融合作用往往不受這種限制，因此脂質體的釋放藥物是具有選擇性的。

3．使抗癌藥物在靶區具有滯留性

由于腫瘤細胞中含有比正常細胞較高的濃度的磷酸酶及酰酶、因此將抗癌藥物包制成脂質體,不僅由于酶使藥物容易釋出，而且亦可促使藥物中腫瘤細胞部位特異地蓄積。因此，如將包封于脂質體的抗癌藥物直接注入瘤體，能使局部有效的藥物濃度維持較長的時間，有利于殺死癌細胞。4．脂質體在體內的生物運轉

靜脈注射甲氨喋呤脂質體制劑，然后考察它的血藥濃度及各臟器的分布濃度。結果顯示與靜注單純的甲氨喋呤喋比較，脂質體制劑長時間高濃度地滯留于血液中，而尿中排泄卻顯著遲緩。并且經超聲波處理后的脂質體比用薄膜分散法制成的脂全制劑維持更高的血藥濃度。如以對照（靜注甲氨喋呤水溶液）4小時的血藥濃度為1，則薄膜分散法制劑的血藥濃度為10，超聲波處理的脂質體制劑為70。各臟器中的分布濃度差別更大。對照組中，各臟器的分布濃度都很低，而脂質體制劑組中，脾和肝的分布濃度非常高，這種體內分布的奇特現象可能與脂質體所帶電荷狀態以及它與臟器細胞膜的相互作用形式相關。5．延緩釋藥

藥物包封于脂質體后在體內延緩釋放后，可延長作用時間，如將白蛋白I、放線菌素D和5-氟尿嘧啶包封于經超聲波處理的大多孔脂質體中，注射于小白鼠睪丸中能延緩釋藥。6．控制藥物在組織內分布與在血液內的清除率。小分子等藥物如氟脲嘧啶可以從載體擴散到血液中，大分子如酶類不易擴散的物質主要運輸到肝和脾。而放線菌素D、秋水仙堿則留在載體內并到達靶區。文獻報導當柔紅霉素分別與NAD和聚谷氨酸結合時，能大大增加這兩種藥物在脂質體中的滯留時間。通過改變脂質體的面積大小，表面電荷和組成成份，可以改變脂質體在給藥部位的消除速度以及進入靶區的速度。毫微型的脂質體經靜脈注射后，在血液中可維持較長時間，并可直接到達腫瘤組織內，而同樣的脂質體經肌肉注射后，則集中于淋巴結中。

7．對瘤細胞的親合性國內文獻報導利用顯微放射自顯影方法，研究H-油酸（“139”的主要成分）在艾氏腹水癌細胞的代謝定位。取接種艾氏腹水癌細胞7天后的小白鼠，將H-油酸以100mg/kg的劑量由小鼠尾靜脈注入，1小時后的顯微放射自顯影表明，H-油酸可布有腹水癌細胞周圍，可以看到大量的H-油酸的放射性鋁顆粒定位在癌細胞膜上，以及分裂時期的紡錘體中，并具有一定親合力。以上結果表明，油酸在艾氏腹水癌的代謝定位，尤其是在細胞核及分裂相細胞的紡錘體中分布，可能與油酸的抗癌作用密切相關。8．其他用途

除了抗癌藥物外，其它如銻制劑亦有包成脂質體的，也使療效明顯增加。據文獻報導將抗利什曼原蟲病的銻劑包成脂質體，對利什曼原蟲感染的田鼠進行療效實驗，在兩組田鼠感染三天后，分別給藥，10天或17天后觀察達到撲滅原蟲率99.8%所用的劑量。脂質體組為4mg/kg體重，而對照組（不包成脂質體）為416mg/kg。因此包封成脂質體的銻劑的療效比不包者高100倍左右，所以銻劑包封成脂質體對治療細胞內寄生蟲感染的疾病尤為適用。酸不穩定性抗生素和青霉素G或V的鉀鹽口服容易被胃酸破壞，如包制成質體，則可保護和改善不穩定性抗生素的口服吸收效果。三、毫微型膠囊（毫微型顆粒）（一）毫微型膠囊的制法四、β-環糊精包含物（一）β環糊精包含物簡介（二）藥物的環糊精包含物的特點（三）β環糊精包含物在藥劑學上的應用（四）環糊精包含物的制法五、微球劑與磁性微球

（一）微球劑的定義（二）磁性微球的定義（三）磁性微球的特點（四）磁性微球的制備毫微型膠囊或稱毫微型顆粒，也是一種藥物載體，其結構類似微型膠囊，而其粒徑比微型膠囊小的多，分散在水中的成帶乳光的分散體系，形似膠態離子的分子締合物。系利用天然高分子的物質的如明膠、白蛋白及纖維等制成的包封藥物的微粒。直徑約為10－100μm。1．包囊材料配制在明膠溶液中加適量非離子表面活性劑（0.5%-3.0%W／V）移至硬質玻璃管中（32×120mm，壁厚2.5μm），溶液內置一磁力攪拌棒，加溫至35℃。2.凝聚在不斷攪拌下徐徐加入沉淀劑溶液（如20％W／V硫酸鈉溶液或95％V／V乙醇）至溶液中出現強烈的散射光（通常用（散射）濁度計測定）并呈持久微弱的混濁。3.再分散加入少量溶化劑（Resolvatingagent）如乙醇或異丙醇直至渾濁消失。同時強烈的散射光逐漸減弱至原測定點。必要時可調節溶液PH值，移至組織搗碎機中進行強烈攪拌。

4.固化一次加入固化劑（25％戊二醛水溶液）并繼續強烈攪拌，固化操作結束時加亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉溶液適量，以除去過量的戊二醛，這樣使明膠停止進一步固化或凝聚。繼續進行攪拌。5.透析亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉作用一定時間后，用塞璐芬紙袋透析除去硫酸鈉等無無機鹽，將溶液浸于干冰／丙酮浴中冷凍，然后進行冷凍干燥。如溶液中含有高濃度的乙醇，則必須先用水稀釋，冷凍干燥初期不會引起解凍現象。乙醇在干燥過程中除去。6.藥物的加入藥物一般在步驟1中加入，如水溶性藥物或能被表面活性劑增溶的藥物（水不溶性），可在步驟2或3中加入。

7.純化有時在純化后，鹽與低分子雜質可通過SephadexG55柱分離除去。用0.04％W／V三氯叔丁醇溶液或重蒸餾水作洗脫劑將毫微型膠囊與低分子雜質分開。β環糊精包含物（或稱β環糊精膠囊）的原料是環糊精，是將淀粉用由土壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養得到的堿性淀粉酶水解而得。常見的有α、β、γ三種環糊精，分別由6個、7個、8個葡萄糖分子構成。環糊精是目前較有希望的一種食品和藥品的新型包含材料。

β環糊精最為常用，其孔隙徑為0.6-1nm，與藥物以適當處理后，可將藥物包含于其環狀結構中形成超微囊狀包含物，供口服或注射，在體內以酶水解釋放出藥物，因其超微結構呈分子狀，故分散效果較好，易于吸收，且因其劑型類似微型膠囊，釋藥緩慢，副反應低。

藥物的環糊精包含物，其特點：增加藥物的溶解度；有的能增加藥物的穩定性；使揮發性液體、固體或油狀液體粉末化；降低藥物的剌激性及毒副作用；掩蓋苦味以及提高藥物生物利用度。在藥用上α、β環糊精較為常用，從增加藥物溶解度來看，α環糊精料優，而包含物則β環糊精要優越得多。β環糊精包含物在藥劑學上的應用1．增加藥物的溶解度2．增加藥物的穩定性3．液體藥物粉末化4．防止揮發性成分揮散5．減少剌激，降低毒副作用6．遮蓋藥物的臭味

環糊精包含物的制法1．飽合水溶液法2．研磨法3．冷凍干燥法1．飽合水溶液法先將環糊精（主分子）配制成飽合水溶液，加入客分子化合物（一般與主分子之比為1：1），混合30分鐘以上，所形成的包含物幾乎定量地分離出來，但是有些溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一種有機溶劑，促使析出沉淀。水中不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解后再混入飽和水溶液中。2．研磨法將環糊精與1-5倍量水研勻，加入客分子化合物（水難溶性的應先溶于少量有機溶劑中），充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用有機溶劑洗凈后，干燥而得。3．冷凍干燥法如制得的包含物溶于水而且在干燥時容易分解或變色者，可用冷凍干燥法，所得成品較為疏松，溶解好。其它微粒化制劑，如將氟脲啶制成環糊精包含物后制成干糖漿，口服后使藥物易于吸收，增加藥物的生物利用度。也有將呋喃氟脲嘧啶（Ft-207）微晶化后，配以適當輔料配成凍膠，口服后吸收快，療效高。

微球劑是一種適宜的高分子材料制成的凝膠微球，其中含有藥物。微球的粒徑很小，通常混懸于油中。磁性微球在70年代初，Kramer報道了用人血清蛋白將柔紅素鹽酸鹽與巰基嘌呤(mercaptopurine)包成帶磁性的微球，制成了一種新型的藥物載體制劑，稱為磁性微球，試用于治療胃腸道腫瘤。服用這種制劑后，在體外適當部位用一適當強度磁鐵吸引，將磁微球引導到體內特定的靶區，使達到需要的濃度。1．載體的骨架物質需在體內能代謝，代謝產物應無毒性，并在一定時間內排出體外。2．微球中所含的不能生物降解的鐵磁性粒子直徑一般應在10-20μm之間，最大不超過100。（供注射用者的粒徑應在1-3μm以下，其間保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛細血管內能均勻分布并擴散到靶區，產生療效）。3．具有最大的生物相容性和最小的抗原性。4．所含鐵磁性物質，在一定強度的體外磁場作用下，在大血管中不停留，而在靶區毛細血管中停留。5．具有運轉足夠量藥物的能力，而且有一定的機械強度和生物降解速度。釋藥速度適宜，保證停在靶區骨釋放出大量藥物。1.加熱固化法：取人血清蛋白250mg，碘-牛血清蛋白0.02ml，鹽酸阿霉素3mg和超微鐵礦粒子（Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm）72mg，加熱制成混懸液，將此混懸液加至棉籽油60中，在4℃用超聲波（100W）勻化1分鐘，然后將此勻化液逐漸滴加至100ml預熱至110-165℃攪拌（160轉／分）的棉籽油中，加熱10分鐘后冷至25℃，并不斷攪拌，加60ml無水乙醚，離心（2000×g）15分鐘后，傾出清液。這樣反復洗4次后在4℃暗處空氣干燥24小時，凍干于4℃貯存。2.加交聯劑固化法：將上法經超聲波處理的勻化液在攪拌下（1600轉／分）滴加于25℃的棉籽油100ml中，攪拌10分鐘后按上法用乙醚洗除棉籽油，然后重新混懸在乙醚中（每40微球加乙醚100ml），加0.2M2，3丁二酮或0.1M甲醛的乙醚溶液為交聯劑，混懸液迅速攪拌15或60分鐘，立即加100ml乙醚洗除過量的交聯劑離心（2000×g）10分鐘，傾去清液，這樣共洗4次，凍干，于4℃貯存。六、瓊脂聚糖七、前體藥物制劑（一）簡介（二）前體藥物制劑的作用特點

１.

產生協同作用，擴大臨床應用范圍２.

改善藥物吸收３.

延長作用時間４.

降低毒副作用５.

增加藥物的溶解度６.

增加藥物的穩定性７.

改變藥物的剌激性８.

可制成靶向性制劑

■瓊脂聚糖簡介用瓊脂糖的交聯物制成的小珠，稱為瓊脂聚糖小珠，亦用作抗癌藥物載體，如與絲裂霉素C形成的絡合物制成的注射劑，注入體內后，能延緩絲裂霉素C的釋放時間。瓊脂聚糖小珠100mg加入5ml水中，將溴化氰（Cyanogenbromide）100mg分三次加入，每次間隔數分鐘，加2M氫氧化鈉調PH0.7反應30分鐘后，迅速將瓊脂聚糖小珠濾出，并用300ml0.1MNaOH-0.5MNaCl溶液吸濾洗滌，活化后的小珠再混懸于10ml有20mg絲裂霉素C的上述溶劑中，使耦合反應進行24H，反應后再用上述溶劑洗，其后再用0.1M醋酸緩沖液與0.1M硼酸緩沖洗洗除未絡合的藥物，冷凍干燥，并保存在4℃，每絡合物含絲裂霉素C18g。含絲裂霉素瓊脂糖小珠對小鼠接種艾氏腹水癌的治療指數（LD10/ED90）為游離絲裂霉素C的二倍，用這種劑型注入癌組織周圍，不斷地釋放藥物，使癌組織周圍保持較高的持續藥濃度，故這種劑型在治療腫瘤上有一定優越性。

前體藥物制劑是將一種具有藥理活性的母體藥物，導入另一種載體基團（或與另一種作用相似的母體藥物相結合）形成一種新的化合物，這種化合物在人體中通過生物轉化（酶或其它生物機能的）,釋放出母體藥物而呈現療效，這些化合物大多呈復鹽（或絡鹽、酯類等）形成存在。近年來，在創造新藥物制劑過程中發現，有一些確有良好療效的藥物，由于它們的理化性質不符合要求（如溶解度太小，甚至在一般注射劑中根本不溶解，或即使溶解但達不到所需的濃度等）或穩定性和吸收性不夠理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有嚴重的毒副作用，以致無法用于臨床，甚至被淘汰。有時需要延長時間藥物的作用時間，延緩耐藥性的產生時間，或制成靶向性制劑等等。為了克服以上這些缺點或達到級釋靶向或延緩耐藥的目的，可通過制劑加工或對其化學結構進行適當的改造（這些結構改造工作大多也在制劑配制過程中進行），使母體藥物的理化性及其在機體內的運動過程（如吸收分布，代謝、排泄等）都有所改善。

１.產生協同作用

擴大臨床應用范圍；將兩個母體藥物，結合成前體藥物，給藥后在體內分解成原來的兩個母體藥物，由于合并應用所出現的協同作用，往往使療效增強，臨床應用范圍也擴大了。２.改善藥物吸收提高血藥濃度。藥物療效是作用部位上藥物濃度的函數，而作用部位上的藥物濃度直接與血藥濃度有關，血藥濃度又與藥物吸收、分布、代謝、排泄等體內運轉過程有密切關系。所以改善藥的吸收，就能提高血藥濃度，使達到有效的血藥濃度，因此，作用的出現也更為迅速。３.延長作用時間

凡水溶性藥物制成難溶性的前體藥物后，使其在給藥部位緩緩釋放達到延長作用時間的目的。如氟奮乃靜的鹽酸鹽用于口服或肌內注射，藥只能維持一天。如制成瘐酸脂或葵酸脂，再配制成油注射液，肌注后藥效持續時間分別為2周和4周。

４.降低毒副作用

將兩種藥物結合成前體藥物，有時可降低藥物單獨作用時所產生的毒副作用。

５.增加藥物的溶解度

藥物的溶解度在藥物代謝動力學，化學穩定性以及藥物處方設計等方面都是一個重要的因素，對藥物在體內吸收的速度起著決定性作用的影響，這對難溶性藥物更為重要。為了加快藥物的溶解速度，通常在制成某種制劑時，采用加入助溶劑與增溶劑,或將藥物微粉化，或制成固體分散物（加PEG6000等），或改變其結晶形態等措施。亦有采用將藥物制成前體藥物辦法，就是在藥物母體上導入親水基團或制成某種復鹽，以達到增加藥物溶解度的目的。

６.增加藥物的穩定性

有些藥物口服后，由于藥物經消化道，肝臟或進入血液中，受到胃腸道PH的影響，消化道微生物的作用以及消化道肝臟和血液中酶類的作用，使轉移到作用部位的母體藥物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能達到預期的療效。有些藥物由于本身理化性質的關系，在制備貯藏過程中容易分解變質，以致喪失活性。欲增加藥物的穩定性，采取制成前體藥物的方法，亦是近代制劑學上常用的方法。

７.改變藥物的剌激性與不快嗅味

有些供口服的藥物，由于帶有不快嗅味或對粘膜剌激性，使病人吞咽困難，亦可用制成前體藥物方法加以克服。如氯霉素制成棕櫚酸酯后，變成無味氯霉素可供配制兒童服用的口服制劑，口服后在消化道內易被水解，生成氯霉素，然后吸收至血液中，顯療效。氯霉素制成半琥珀酸酯鈉鹽，可改善注射時的剌激性。常用的催眠及抗驚藥水合氯醛（用作長時間用安眠藥，約6-8小時）對胃腸道粘道膜有剌激性，可以配制適當的固體劑型如栓劑等。８.可制成靶向性制劑

某些抗癌藥物制成前體藥物，給藥物后能使抗癌藥物向靶細胞定位。其原理是因癌細胞比正常細胞含濃度較高的磷酸酯酶,如將抗癌藥結構中的羥基磷酰化，則可促使抗癌藥物在癌細胞部位特異地蓄積，如已烯雌酚與二醇的羥基經磷酰化制成已烯酚雙磷酸酯比正常組織高約4倍，使前體藥物更易水解釋放母體藥物而顯效，而且抗癌藥磷酰化后，不僅增加水溶性，而且保護羥基避免氧化，使療效提高。

八、現代劑型匯總

（一）微型膠囊Microcapsules（簡稱微囊）１、微型膠囊的定義２、Microcapsules制做技術

１）相分離-凝聚法２）噴霧干燥法３）滴入凍凝法４）噴霧凍凝法５）包衣鍋包囊法６）輻射化學法７）其他方法

微型膠囊Microcapsules（簡稱微囊）系將固體或液體藥物（簡稱芯料），利用高分子物質或共聚物（簡稱囊材）包裹于藥物的表面，使成半透明、封閉的微型膠囊，外觀呈粒狀或圓球形，一般直徑在5～400μm之間。微囊可看作是一種藥物包裹在囊膜內而形成的微型無縫膠囊，是近二十多年來發展起來的一種新劑型。相分離-凝聚法此法是在芯料與囊材的混合物中（乳狀或混懸狀），加入另一種物質（無機鹽或非溶劑或采用其他手段），用以降低囊材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來而沉積在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的過程。此法可分為單凝聚法和復凝聚法。噴霧干燥法將芯料分散于囊材的溶液中，將此混合物用汽流霧化，使溶解囊材的溶劑迅速蒸發而使囊膜凝固，將芯料包裹而成微囊。此法制成的微囊，近圓形結構，直徑為5～600μm。成品質地疏松，配料時主藥含量超過20％時，則成品難以達到足夠的保留量。滴入凍凝法將芯料分散于含有囊材的溶液中，將所得混合液以小滴形式驟然導入一種非溶劑或囊材的凍凝液，囊膜在小滴周圍凍凝，即成微囊。隨后可用適當干燥技術將溶劑或非溶劑除去。另一方法是將芯料均勻分散（或乳化）在室溫以下能凍凝的囊材溶液中（如囊材用明膠，則以液狀石蠟或植物油作凍凝液），高速攪拌，即分散成圓球狀小粒，經篩選后，大粒加熱熔化后，再重復上述操作，最后得到均一的微囊。噴霧凍凝法是將芯料分散于熔融的囊中，然后將此混合物噴霧于冷氣流中，則使囊膜凝固而成微囊。凡蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，在室溫為固體，但在較高溫度能熔融的囊材，均可采用噴霧凍凝法。包衣鍋包囊法

此法與一般片劑包衣工藝基本相似，適用于較大粒子（＞600μm）的包制微囊，多用于制備能控制釋放藥物的含藥小珠。通常先用結晶蔗糖制小粒為核心，然后將藥物分次包在小珠上，最后再用聚合物溶解于適宜有機溶劑中，作為保護層包在含藥小珠的表面形成微囊。

輻射化學法

系用聚乙烯醇（或明膠）為囊材，以γ射線照射，使囊材在乳濁液狀態發生交聯，經處理得到聚乙烯醇（或明膠）的球形微囊。然后將微囊浸泡在藥物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有藥物的微囊。此法工藝簡單，成型容易，其粒徑在50μm以下。由于囊材是水溶性的，交聯后能被水溶脹，因此，凡是水溶性的固體藥物均可采用。但由于輻射條件所限，不易推廣使用。其他空氣懸浮法、界面縮聚法、靜電沉積法、真空包衣法及離心法等。（二）毫微型膠囊Nanocapsules（三）脂質體Liposomes

●脂質體制做技術１.注入法２.薄層分散法３.超聲波分散法

（四）復合型乳劑Multipleemulsion

１.復合型乳劑的定義２.Multipleemulsion制做技術

１）一步乳化法２）二步乳化法

（五）單克隆抗體MonoclonalAntibody

毫微型膠囊Nanocapsules

毫微型膠囊或毫微型顆粒（簡稱毫微囊或微球）也是一種運載系統，其結構類似微型膠囊，而分散度比微型膠囊更微型化，是一種帶乳光的分散體系，形似膠態離子的分子締合物。是利用天然高分子化合物如明膠、白蛋白、玉米朊、人血清蛋白、牛血清蛋白、酪蛋白及纖維素類等制成的包裹藥物的微粒。直徑約為10～100nm。毫微型膠囊的制備方法與微型膠囊的單凝聚法類似。但藥物的加入與微型膠囊有所不同，是先將藥物配成溶液，在凝聚的細微顆粒（初生微粒）形成時加入，使吸附于空囊中。復合型乳劑Multipleemulsion

復合型乳劑屬于不穩定的分散系統，將水包油或油包水的初乳（W/O或W/O）進一步分散在油相（O/W/O）或水相（W/O/W）中經過二次乳化所成的一種復合型乳劑，或成為更復雜的復合型乳劑，如O/W/O/W型或W/O/W/O型。若將藥物溶解或混懸在較高濃度的明膠溶液（10～20％）中，則膠凝后成固體狀的“明膠水相”，亦稱凝聚微球（以符號S代之）。第一步將熔化的明膠溶液分散在油相中則成S/O型乳，亦稱為微球乳。再進一步分散在水相中則成S/O/W型復合乳劑。復合型乳劑的粒徑一般可控制在1～2um以下，凡水相為外相的乳劑（O/W，W/O/W，S/O/W）可作肌肉注射，如成品通過藥典規定的熱原與降壓物質檢查的要求，不產生溶血作用，粒徑符合靜注的要求，亦可供靜脈滴注。以油為外相的乳劑(W/O/O，O/W/O）則只供肌肉注射。

1.一步乳化法：如一種復方中含有脂溶性與水溶性兩種抗癌藥物，則分別配成油溶液和水溶液，一次加入適當的親水性和親油性乳化劑。一次乳化成復合型乳劑，此方法雖然工藝簡便，但兩種乳化劑的配比不易計算正確，因此成品的穩定性不易掌握，同時分散相與連續相中藥物的分布亦不易控制。

2．二步乳化法：以配制W1/O/W2型復合乳劑為例，先將水溶性藥物配成水溶液分成W1與W2兩份，脂溶性藥物配成油溶液。首先將W1與油溶液用30％司盤80配成W1/O型乳劑，然后將W1/O與W2（加有0.5～2％吐溫20或吐溫80）進行二步乳化成W1/O/W2型復合乳劑。二步乳化法制得的成品不僅穩定性好，同時W1與W2中藥物的含量可根據釋藥要求予以控制。單克隆抗體MonoclonalAntibody

單克隆抗體（簡稱單抗）又稱腫瘤“生物導彈”，是能直接導向腫瘤的藥物。有些單抗本身可殺傷腫瘤細胞，但存在著嚴重的局限性。因此，單抗目前主要用于抗癌藥物的導向。它是由兩部分組成：一是對腫瘤細胞有殺傷能力的“彈頭”；二是有導向能力的載體。多種氨基酸、多聚氨基酸、DNA以及常規抗體等，均可用作載體。目前由腫瘤細胞表面抗原所得到的單克隆抗體為最佳。

用于“彈頭”的物質有三類：即放射性物質、抗癌藥與毒素。單抗與藥物或毒素連接成的物質，稱為結合物或免疫結合物，其中單抗與毒素連接物也稱免疫毒素。體內試驗表明，結合物對靶細胞顯示選擇性殺傷作用，在體內顯示特異性分布，在靶部位濃度高并顯示出抗癌作用，毒性相應地比較低。（六）磁性藥物制劑１.磁性藥物制劑的定義２.磁性微球３.磁性片劑和磁性膠囊劑４.外用磁療劑５.其他磁性制劑（七）固體分散物（劑）１.定義２.常用載體物３.制法磁性藥物制劑的定義

磁性制劑是將藥物與鐵磁性物質共同包裹于高分子聚合物載體中。用于體內后，利用體外磁場的效應引導藥物在體內定向移動和定位集中，主要用作抗癌藥物載體。動物實驗及臨床觀察證明，磁場具有確切的抑制癌細胞生長作用，可使患者腫瘤縮小，自覺癥狀改善等。

這種磁性載體由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所組成，用體外磁場將其固定于腫瘤部位，釋放藥物，殺傷腫瘤細胞。這樣既可避免傷害正常細胞，又可減少用藥劑量，減輕藥物毒副作用，加速和提高治療效果，顯示特有的優越性。此制劑還可運載放射性物質進行局部照射，進行局部定位造影，還可以用它阻塞腫瘤血管，使其壞死。

通常用的鐵磁性物質有磁鐵礦羰基鐵、正鐵酸鹽、鐵鎳合金、鐵鋁合金、r-三氧化二鐵、氧化鉆、三氧化二錳、BaFe12O19及RCOMnP等。這些物質都具有較高的磁導率。

磁性微球

注射用的磁性微球是由鐵磁性物質的超微粒子和骨架（高分子聚合物）物質組成，作為抗腫瘤藥物的載體。

磁性片劑和磁性膠囊劑

是供口服應用的磁性藥物制劑，其中含治療藥物和鐵磁性物質。在體外磁場作用下，固定于消化道病灶，用于治療消化道腫瘤和潰瘍等。外用磁療劑

利用鐵磁性物質制成多種形式，如表帶式、項鏈式以及枕材的磁體，用以治療肌肉痛、肩關節炎及頸椎病等。其本身具有磁場，有些制品中間含有藥物，同時發揮消炎、止痛之效。

其他磁性制劑

另外有磁性造影劑、放射性磁性治療劑等，還在研究實驗階段。

固體分散劑（共沉化合物）是將難溶性藥物，通過共融溶解或噴霧包埋等方法，使藥物以分子、膠體或超細粒子狀態分散于生理惰性而易溶于水的載體中，進入胃腸道后，水溶性載體迅速溶解，藥物從載體中迅速而完全釋放出遠比微粉化粒子更小的粒子，從而產生高效、速效的作用；同時還具有藥物穩定、不致胃障礙、遮避苦味、提高生物利用度的優點。

常用載體物1.高分子聚合物：聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000（PEG-4000或6000）、聚乙烯吡咯酮（PVP）及Poloxamerl88。2．尿素。3．有機酸類：枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等。4.其他：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、季戊四醇及季戊四醇醋酸酯等。固體分散劑的制法熔融法溶劑法溶劑一熔融法噴霧包埋法1.熔融法將藥物和載體分別粉碎過篩，按比例稱取一定量，充分混合，置一定容器中，用水浴或油浴加熱，不斷攪拌至全部熔融，繼續攪拌，然后傾于冷的不銹鋼板上，使迅速冷卻固化，將其置于干燥器中，在室溫條件下干燥，粉碎，過篩，即得。

本法優點是簡單、方便、經濟，可以得到藥物的過飽和狀態；缺點是藥和載體在熔融過程中可能發生分解和蒸發。但可用減壓法熔融，或充惰性氣體防止。

2.溶劑法

將藥物和載體同時溶于同一溶劑中，或者把藥物和載體分別溶于相同的溶劑中，混合均勻，蒸去溶劑，使藥物和載體同時析出，得到其沉淀物。蒸發溶劑時，最好先用較高溫度蒸至粘稠時，突然冷凍固化，這樣能得到質量好的產品。

常用的溶劑有氯仿、95％乙醇、無水乙醇、丙酮、異丙醇等。

此法優點是可以避免熔融法因加熱溫度過高，使藥物和載體分解；缺點是有機溶媒不易除凈，成本高等。用溶劑法制備固體分散物時，還可加入一些表面活性劑、增溶劑、混懸劑、崩解劑及起泡劑等，有利于藥物的分散、溶解和吸收。

3.溶劑一熔融法

將固體藥物選用適當溶劑溶解后，再混入熔融的固體載體中，迅速冷卻固化，即得。

本法優點是藥物受熱時間短、穩定，產品質量好，缺點是僅限于小劑量藥物。體外試驗證明，固體分散物在30分鐘內釋放百分率是微粉劑釋放率的3～4倍。4.噴霧包埋法將藥物和載體溶于溶媒中，然后噴霧干燥即得。

本法所用的載體應既能溶于水又能溶于有機溶媒中。常用的載體有甲基纖維素、PVP、半乳糖、甘露聚糖等。（八）透皮治療系統

（TransdermalTherapeuticSystem）１.定義２.優點３.皮膚對藥物透過的影響和藥物的選擇

４.TTs的類型５.TTs的制備特點TTS

透皮治療系統（又稱透皮治療貯庫制劑）是經皮膚給藥發揮全身治療作用的一類控釋膜制劑。

1.可避免口服給藥，以免藥物受到胃腸道生理因素的影響，且吸收、代謝的個體差異性較小。

2.可持續給藥，因此，對生物半衰期較短的藥物也適用。

3.可避免肝臟“首過效應”的影響，代謝幅度減少，生物利用度高，副作用相對減輕。

4.可提供一個治療所需要的、接近零級的釋藥速率。

5.使用方便，病人易于接收。

6.可隨時移去給藥系統，終止給藥。皮膚對藥物透過的影響和藥物的選擇

在透皮吸收過程中，有三個因素是限速的主要因子

1．藥物的載體或賦形劑；

2．表皮的角質層；

3：透過真皮層進入全身循環。

藥物能否具有穩定的血藥濃度取決于上述三個限速因子在總體擴散中所占的比重，而藥物達到穩態血藥濃度的時間和維持該濃度的時間，以及以“日”為單位的給藥終止后血藥濃度的跌落速度都取決于上述三個因素。鑒于釋藥機制與工藝特點的不同，可將現有的TTS歸納為四類:1.膜控釋型（MembranePermeation-ControlledTTS）

2.骨架控釋型（MatrixDoffusion-ControlledTTS）

3.微小貯庫溶解控釋型（MicroreservioirDissolusion-ControlledTTS）

4.粘合劑中分散型（AdhesiveDispersionTy