肝病新藥獲批，FDA十年首開綠燈，PPAR激動劑引領新趨勢新藥概述2024年6月11日，FDA加速批準Ipsen和Genfit的Iqirvo（Elafibranor）上市，用于治療成人原發性膽汁性膽管炎（PBC）。Elafibranor是近十年首款用于治療這類肝病的“first-in-class”小分子藥物，為患者提供了新的治療選擇。PBC是一種自身免疫性膽汁淤積肝病，特征是小膽管炎癥和纖維化。由于膽管的慢性損傷，導致肝臟清除體內毒素的能力下降，可能引發肝硬化和肝功能衰竭。PPAR激動劑可通過抗炎和抗纖維化作用來減緩疾病的進展。Elafibranor是PPAR雙亞型（α/δ）激動劑，有助于降低膽汁酸生成并減輕纖維化。它與受體結合后，減少炎癥因子的產生，減輕PBC炎癥。Ⅲ期臨床試驗積極結果，Elafibranor治療組51%的患者膽汁淤積緩解，而安慰劑組僅為4%，達到主要終點。在治療PCB患者78周后，疾病進展仍然得到減緩。Elafibranor安全性良好。“千面”PPAR靶點過氧化物酶體增殖物激活受體PPARs屬于核激素受體，調控靶基因表達。PPAR在脂肪酸運輸、分解代謝、脂肪生成、產熱、炎癥反應等方面發揮重要作用，與心血管疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病和某些腫瘤細胞的生長密切相關。PPAR包含α、β/δ和γ三種亞型，它們在不同的組織中表達，并參與體內能量代謝、脂肪酸轉運、炎癥反應等多種生理過程。PPARα主要在肝臟、心臟、骨骼肌、棕色脂肪組織中表達。PPARβ/δ抑制NF-kB活性，減少促炎細胞因子的產生，調節中樞神經系統的細胞分化、脂質代謝和髓鞘形成等過程。PPARγ在脂肪組織中廣泛表達，也在肝臟、骨骼肌、腸道和免疫細胞中表達。義翹神州PPAR靶點蛋白貨號靶點種屬

純度及標簽\o"/recombinant-proteins/human-ppara-12080-h07e?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0614"12080-H07EPPARαHuman≥90%,His\o"/recombinant-proteins/mouse-ppara-56956-m07e?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0614"56956-M07EPPARαMouse≥90%,His\o"/recombinant-proteins/human-ppar-gamma-12019-h20b?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0614"12019-H20BPPARγHuman＞65%,

His&GSTPPAR激動劑PPAR是重要的藥物篩選靶點，具有調節代謝的關鍵作用和良好成藥性。PPAR激動劑在臨床上已獲得成功，如貝特類（PPARα激動劑）和噻唑烷二酮類（PPARγ激動劑）是治療血脂異常、T2DM和預防腦血管疾病的兩大主流藥物。PPAR激動劑臨床研究的成功，激發更多新型產品研發，如選擇性PPARβ/δ激活劑、雙PPAR激動劑和泛PPAR激動劑。PPAR的配體結合域（LBD）較大，可容納不同的配體，因此PPAR激動劑的分子結構差異大，可開發具有不同特異性、效力和治療效果的藥物。PPAR激動劑在多種疾病和并發癥中的研究引人矚目，如肝病、神經退行性疾病、癌癥等。PPAR與肝病PPAR在肝臟中高度表達，廣泛參與肝臟能量代謝、氧化應激、炎癥等多種生理病理活動，與肝臟疾病的進展密切相關。PPAR通過調節FGF21、HIF-1α表達，減少肝臟脂質沉積。在NAFLD模型中，減少PPARα表達導致IL-6、TNF-α等促炎因子分泌增加，加重肝損傷程度。PPARγ通過調控NF-κB、JNK信號通路，降低炎癥因子表達，緩解小鼠肝損傷。研究發現促進PPAR表達，減輕NASH引起的肝臟炎性病變。此外，PPAR通過調節膽汁酸改善膽汁淤積肝病。已有多款PPAR激動劑用于非酒精性脂肪肝炎（NASH）臨床試驗。泛PPAR激動劑lanifibranor，可激活PPAR的所有亞型（α/γ/δ）。lanifibranor臨床Ⅱ期結果顯示，在NATIVE研究中，1200mg劑量組肝纖維化不惡化患者比例顯著高于安慰劑組。在IRB201800838-A研究中，800mg劑量組患者的肝脂肪含量相比安慰劑組顯著下降。Elafibranor因III期臨床未達到預期而終止。2019年6月，PPARδ激動劑Seladelpar因IIb期臨床試驗未達主要終點而停止。NASH“折戟”，卻在PBC治療中獲得積極結果。Elafibranor獲批主要基于關鍵性Ⅲ期試驗ELATIVE的積極結果。結果顯示80mg治療組生化應答率為51%，而安慰劑組僅為4%。生化應答指標主要包含堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TB），兩者是PBC疾病進展的重要預測因素，降低顯示膽汁淤積性損傷減輕，肝功能改善。Elafibranor使15%的患者ALP水平正常，而安慰劑組為零。Seladelpar可減少膽汁酸合成及其在肝細胞淤積。其關鍵Ⅲ期RESPONSE研究結果顯示，治療組達到生化應答的比例（61.7%）顯著高于安慰劑組（20.0%），治療組ALP水平恢復正常的比例（25%）也顯著高于安慰劑組（0%）。持續12個月中度至重度瘙癢患者，在接受Seladelpar治療六個月后瘙癢癥狀也有顯著改善。目前，FDA已受理該產品的上市申請，并納入優先審評。總結來說，PPAR激動劑在肝病治療領域展現出巨大潛力，尤其是Elafibranor和Seladelpar在PBC治療中取得的積極進展，為患者帶來了新的希望。隨著更多臨床研究的開展，我們期待PPAR激動劑能夠在更廣泛的疾病領域發揮治療作用。【參考文獻】1.F.Colapietroetal.

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