糖尿病的遺傳咨詢是臨床醫生或遺傳學工作者就遺傳病患者及家屬提出的某病的病因、遺傳方式、診斷、治療、預后和復發風險等問題給予科學的答復，并提出建議或指導性意見，以供詢問者參考。遺傳咨詢糖尿病患病率流行病學研究糖尿病的診斷標準糖尿病：空腹血糖（FPG）≥7.0mMOGTT2hPG

≥11.1mM或者隨機血糖≥11.1mM+高血糖癥狀+體征糖耐量異常：5.6mM≤ FPG

≤6.9mM7.8mM≤2h

PG≤11.0mM糖尿病的分型病因學分型1

型糖尿病2

型糖尿病特殊類型糖尿病妊娠糖尿病遺傳學分型單基因突變型糖尿病多基因易感型糖尿病特殊類型糖尿病胰島β細胞功能遺傳缺陷胰島素作用遺傳缺陷胰腺外分泌病內分泌腺病藥物或化學物誘導感染免疫介導糖尿病的罕見類型其他遺傳綜合征伴糖尿病ADA2014修訂版糖尿病分型【1】【1】

American

Diabetes

Association.

Diabetes

Care

37(S1),

S81-90，2014線粒體基因突變型MODYtRNA

Leu(UUR)A3243G線粒體基因突變糖尿病的現狀及篩查與診治的建議【2】β細胞功能遺傳缺陷六種亞型MODYX【1】

American

Diabetes

Association.

Diabetes

Care

37(S1),

S81-90，2015【2】

中華醫學會糖尿病學分會。中華醫學雜志

85（28）：1951-6，2005【3】

Johansson

BB,

etal.

J

Biol

Chem

286:34593-605,

2011ADA2014修訂版糖尿病分型【1】KATP通道Insulin轉錄因子新生兒糖尿病ZAC/HYAMI印跡缺陷(6q24)KCNJ11TNDMPNDM五種轉錄因子（HNF-1

β

）GCK、CEL【3】中國＜40歲最新糖尿病患病率Diabetes【1】

W

Yanget

al.

N

Engl

JMed

362(12):1090-1101，2010【2】

Y

Xu，et

al.

JAMA,

310(9):

948-958，2013Prediabetes4～6

倍【1】【2】In

2010In

20132

倍臨床與遺傳1型糖尿病MODY2型糖尿病糖尿病中所占比例51-590起病年齡兒童和青少年，亦見于成人兒童或青少年，＜25歲＞40歲，亦見于肥胖青少年病理生理胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷與胰島素抵抗遺傳模式非孟德爾遺傳，散發常染色體顯性遺傳非孟德爾遺傳，明顯家族聚集性累及的基因數多基因單基因多基因胰島素β細胞自身抗體有無無HLA-DR3、HLA-DR4常見頻率不增加頻率不增加家族發病有家族史呈多代垂直傳遞不呈多代垂直傳遞一級親糖尿病患者比例（%）≤15100常見青少年糖尿病中的比例（%）最常見＜15比例↑

，

某些人群與1型相近肥胖（%）少見少見＞90代謝綜合征表現很少見少見多見酮癥、酮癥酸中毒常見少見少見長期病程胰島素依賴非胰島素依賴非胰島素依賴糖尿病的分型與鑒別需做遺傳咨詢的糖尿病類型線粒體 B細胞糖代謝產生ATP，促進胰島素分泌；MtDNA 與基因組不同，獨立復制、轉錄和翻譯；環狀（重鏈+輕鏈），16569bp;38個基因：呼吸鏈酶（13個OXPHOS）、22個tRNA及2個rRNA線粒體糖尿病

(MDM)線粒體糖尿病

(MDM)母系遺傳，雜胞質性;突變>閾值,

呼吸鏈活性↓細胞功能↓;對照不存在該突變、突變呈明顯功能異常家系內突變與糖尿病呈共同分離MELAS綜合征：糖尿病+感音性耳聾+心肌病和腦肌病并發癥：末梢、植物神經功能障礙、視網膜病及腎病線粒體糖尿病（MDM）特點MDM基因診斷與治療nt3243A→G點突變診斷：PCR-測序或PCR-RFLP（ApaI及Hae

III）B細胞功能減損快，確診后盡快用胰島素治療葡萄糖有氧氧化↓→無氧酵解↑→乳酸↑（禁雙胍類+運動）青少年的成人型糖尿病-MODY一. MODY的流行病學二. 歷史與基因發現三. 定義、分型與基因譜四. 臨床表現與確診、漏診和誤診五. 治療與預后六. 基因診斷、精準醫療一.

MODY的流行病學估算：中國的MODY人數≥100萬；MODY的患病人數[1]WYangetal.NEnglJMed362(12):1090-1101，2010[2]YXu，etal.JAMA,310(9):

948-958，2013[3]

VaxillaireM,

FroguelP.EndocrineReviews29:254–264,

20082010年和2013年中國糖尿病人數

9240萬和1.19億；MODY患病率1-

2%

【1,2】；【3】二. MODY的歷史與基因發現三. 定義、分型與基因譜四. 臨床表現與確診、漏診和誤診五. 治療與預后六. 基因診斷、精準醫療二.

歷史與基因發現MODY的歷史1964年Fajans在第五屆IDF首先提出“MODY”術語；當時糖尿病分二型:

青少年發病型和成人發病型；MODY：特殊類型糖尿病；強調“糖尿病家族史”；1975年第一篇使用MODY縮寫的文獻誕生【1】【1】Tattersall

RB,

Fajans

SS.

A

difference

between

the

inheritance

ofclassicaljuvenile-onsetandmaturity-onsettypediabetesofyoungpeople.Diabetes24:44–53,

1975【3】

BellGI,

XiangKS，et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci

88:1484-8，1991【4】

Froguel

R,

et

al.

Nature,

356:162-4，1992,【5】

FajansSS,et

al.

NEngl

JMed,

345:

971-980，

2001,1991年Bell等將RW大家系致病基因MODY1定位于20q【3】;1992年Froguel確認法國人家系MODY2/GCK致病基因于7p【4】;1996年定位克隆后確認MODY1/HNF-4α;MODY3/HNF-1α;2001年Fajans概括、提出六種MODY分子機制、臨床病理【5】

。MODY的發現三. 定義、分型與基因譜四. 臨床表現與確診、漏診和誤診五. 治療與預后六. 基因診斷、精準醫療三. 定義

分型與基因譜MODY分型胰島beta細胞胰島素分泌示意圖K+K+ATP通道GLUT2葡萄糖細胞

開膜去

放極化Ca2+關閉ATPATP葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P糖氧化分解線粒體轉錄因子mRNA細胞核TCASURKir6.21氧化磷酸化IAPP胰島素Kir6.2/KCNJ11Ca2+Ca2+通道HNF4α/

MODY1HNF1α/MODY3IPF1/MODY4HNF-1β/MODY5NeuroD1/MODY6HNF3B/FOXα2PAX4,KLF11,

BLKCEL/MODY7(胰腺腺泡細胞)糖尿病發病早：典型病例＜25歲發病（≥1例）；家族性、常染色體顯性遺傳（三代

or

二代）；確診后≥

2年不需胰島素——胰島β細胞分泌胰島素功能缺陷MODY1/HNF4A患者可能會出現短暫的新生兒高胰島素血癥和低血糖MODY定義與最低診斷標準【1】

FajansSS,et

al.

NEngl

JMed,

345:

971-980，

2001【1】英國MODY患者：六種MODY基因

≥

85-

90%；

MODY-X基因 ～10%MODY3+2+1+5（58%+22%+5%+2%）亞洲MODY患者：六種MODY基因

～

5

-

20%；

MODY-X基因

80

-

95%中國MODY患者：MODY-X基因

～

90–95%因此，中國以及亞洲人群MODY主要致病基因為MODY-X。【1】劉麗梅.中華糖尿病雜志

6(1)

:

5

-

9,2014【2】Frayling

TM

.

Diabetes50,

S94-S100,

2001【3】

HwangJS.Diabetes

Res

Clin

Pract

74:

75-81,

2006

【4】

Plengvidhya

N.

Clin

Endocrinol:847-53,

2009【5】Limei

Liu*et

al,

MolCell

Biochem303:

115-20,

2007六種MODY基因頻率的種族差異【1

-

5】上海中國人六種MODY患病率為

3.2%存在顯著種族遺傳異質性不同種族MODY基因譜比較【1

-

5】【1】劉麗梅.中華糖尿病雜志

6(1)

:

5-

9,2014 【2】Frayling

TM

.Diabetes50,

S94-S100,

2001【3】

HwangJS.Diabetes

Res

Clin

Pract

74:

75-81,

2006

【4】

Plengvidhya

N.

ClinEndocrinol:847-53,

2009【5】Limei

Liu*et

al,

MolCell

Biochem303:

115-20,

2007四. 臨床表現與確診、漏診和誤診五. 治療與預后六. 基因診斷、精準醫療四.

臨床表現與確診、漏診和誤診首先，臨床2型DM、糖尿病（早發＜25歲）家族史（2~3代）；其次，大多數患者較瘦，但肥胖不能排除MODY；第三，年輕患者表現1型DM，抗體（－）、C肽尚可測得、胰島素正常（INS/FBG比值降低），提示β細胞功能缺陷；懷疑MODY，需做遺傳學檢測：判斷是與否，區別MODY亞型，指導預后及治療。【1】

Fajans

SS，

GraemeI.

Bell.Diabetes

Care,

34:1878-84，

2011MODY的臨床表現與確診【1】MODY研究存在“冰山效應”，大部分誤診為1型、2型糖尿病，經常漏診；英國轉診率最高， 80%MODY未作分子診斷；原因：地域轉診率（≤20～≥50/100萬）、知曉率、基因檢測機會；英國：1%（MODY

26000人）分子診斷確診1177人，大部分病例：誤診、漏診、未診斷！成千上萬的MODY患者未得到確切的診斷、合適的治療；中國和亞洲：轉診率、知曉率、基因檢測機會更少；誤診、漏診、未診斷更多；挑戰和機遇并存！【1】

ShieldsBM

et

al.

Diabetologia

53:2504-8,

2010轉診、漏診和誤診【1】五. 治療與預后六. 基因診斷、精準醫療五.

治療與預后空腹高血糖不會顯著惡化，不治療也少有并發癥；兒童期無需治療，且對口服降糖藥及胰島素的反應性較低，宜飲食控制；妊娠糖尿病患者需要治療，胰島素分泌和肝糖產生異常時，胰島素是唯一的治療方法；GCK激活劑也可用于治療MODY2。GCK

/

MODY2的治療與預后HNF1A/MODY3治療與預后【1】

TuomiT,et

al..Diabetes

Care,

29:189–94，2006血糖控制效果會隨時間的經過而減低，并發癥風險較大，需藥物治療；磺脲類治療可獲得良好的血糖控制，并減慢胰島β細胞數量或功能的進展性下降；MODY患兒，應首選小劑量磺脲類藥物;

胰島素治療的患者也可改用磺脲類藥物治療；格列奈類作用時間短，發生低血糖風險較低【1】 。KCNJ11在中國MODY-X家系中患病率最高；KCNJ11突變：不同位置→不同性質的突變→殊途同歸激活突變：SU藥物；失活突變：胰島素KCNJ11/MODY13治療六．MODY基因診斷的展開基因診斷測試可以檢出目前最流行的亞型；基因診斷指導個體化治療、預后預測；能降低糖尿病患者的醫療成本，減少血糖試紙使用；降低實驗室檢查（如抗體、胰島素等）人數MODY基因突變檢測在亞洲-中國，首要任務：探索MODY-X病例未知病因；找到一種鑒別

(大多數或者全部)

MODY患者的方法,

把MODY基因診斷列為臨床常規檢查,實現患者預后的風險評估及個體化治療;開展包括MODY七個基因和KCNJ11基因的基因診斷，是MODY個體化藥物靶向治療、遺傳咨詢、轉化醫學的需要。中國人MODY研究的任務【1】劉麗梅.

中華糖尿病雜志

6(1):

5

-

9,

2014；2013年率先發現“首個中國MODY基因”LiuL,etal.Diabetologia56,2609-18,

2013KCNJ11基因患病率

>

六種MODY

LiuL,etal.Diabetologia56:2609–2618，

2013Fig.

a

分子模型

LiuL,etal.Diabetologia56:2609–2618，

2013Fig.

b

野生型-突變型雜合體Kir6.2亞單位分子模型R192E227分子模型顯示R192H與Kir6.2的ATP結合袋更近，作用比R27H更強。ATP敏感性更低！S116F117del-KATP通道形狀可能受到壓縮是突變通道沒有電流的原因。中國MODY基因診斷、精準醫療時代已經到來!下列選項中哪種類型糖尿病屬于單基因突變型（

），哪種屬于多基因易感型？（

）請選出糖尿病的診斷標準是哪項？