早期胃低分化腺癌淋巴結轉移的預測因素的研究[摘要]目的：ESD(內鏡胃黏膜下剝離術)是早期胃癌非手術治療的一種越來越重要的治療方式，本研究旨在探究預測早期低分化胃癌淋巴結轉移的臨床病理因素，以明確ESD在早期低分化腺癌中治療的可行性。方法：回顧性收集了2012年1月至2016年12月在瑞金醫院普外科病房接受經腹胃癌根治術的517例經病理證實為早期胃低分化腺癌患者。記錄早期胃癌患者術后胃周淋巴結轉移情況與臨床病理資料，并運用單因素及多因素分析以及多因素邏輯回歸分析預測淋巴結轉的危險因素。結果：517例早期胃低分化腺癌患者納入回顧性分析。多因素回歸分析發現淋巴結轉移與腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、淋巴管侵犯相關。根據符合早期胃低分化腺癌行ESD的擴大適應證(腫瘤為大小≤2cm、侵犯黏膜層的非潰瘍型低分化腺癌)的患者，其淋巴結轉移率為11.9%(14/118)。結論：盡管早期胃低分化腺癌的淋巴結轉移危險因素可以被預測，但符合早期胃癌ESD擴大適應證的患者淋巴結轉移率仍高達11.9%，因此以擴大適應證為標準制定ESD手術計劃需要慎重。關鍵詞：早期胃癌，低分化腺癌，ESD，淋巴結轉移。PredictivefactorsforlymphnodemetastasiswithpoorlydifferentiatedinearlygastriccancerpatientsBackground:Endoscopicsubmucosaldissection(ESD)ismorepopularinthetreatmentofearlygastriccancer.Thisstudyaimedtoidentifyclinic-pathologicalfactorspredictiveoflymphnodemetastasisinpatientswiththepoorlydifferentiatedearlygastriccancertoassessthefeasibilityofusingESDforthesepatients.Methods:TherecordsofpatientswithpoorlydifferentiatedearlygastriccancerwhohadunderwentgastricradicalresectionbetweenJanuary2012andDecember2016werereviewed.Associationsbetweenclinic-pathologicalfactorsandthepresenceoflymphnodemetastasiswereanalysedbyunivariableandmultivariablelogisticregressionanalysis.Results:Some517patientswereincludedintheanalysis.Multivariablelogisticregressionanalysisindicatedthatlymphnodemetastasiswasassociatedwithtumorsize,depthofinvasionandlymphaticinvasion.InthegroupwithaESDinvestigationaltreatment(ESDexpandedindication:aundifferentiated-typeadenocarcinomawithoutulcerativefindings,ofwhichthedepthofinvasionisclinicallydiagnosedasT1aandthediameteris≤2cm),lymphnodemetastasiswaspresentinfourteen(11.9percent)of118patients.Conclusion:Inthepresentstudy11.9percentofpatientswhowerenegativeforallidenti?edriskfactorshadlymphnodemetastasis.TheuseofESDshouldbeconsideredcarefullyinthetreatmentofpoorlydifferentiatedearlygastriccancer.Keywords:earlygastriccancer.poorlydifferentiated-typeadenocarcinoma.ESD.lymphnodemetastasis盡管標準胃癌根治術已經成為胃癌治療的標準手術方式，但經歷胃癌根治術的患者依舊面臨不小的手術并發癥及手術病死率【1】。近年來隨著早期胃癌術前診斷與評估技術的不斷進步及微創技術的蓬勃發展,早期胃癌的治療策略也有了新的認識與變化。與傳統外科手術相比,內鏡下切除具有創傷小、康復快、費用低等優點,且療效相當,5年生存率與傳統標準手術相比有著相似的結局【2】。在采用內鏡下黏膜切除術(EMR)或內鏡黏膜下剝離術(ESD)時，并非所有的早期胃癌患者均是合適的。早期胃癌發生淋巴結轉移的可能性與腫瘤的特點相關，腫瘤體積增大、侵犯黏膜下層、腫瘤分化不良和淋巴管及血管浸潤都增加其轉移風險【3】。日本胃癌治療規約(JGCA2014,v4)【4】對于早期胃癌患者行內鏡下治療的適應證有著推薦建議，EMR/ESD治療早期胃癌的絕對適應證為侵犯深度定義為T1a期、病灶最大徑≤2cm且無潰瘍性病灶的分化型腺癌。相對適應證(針對cTIa期胃癌，只能使用ESD而非EMR治療)：①無潰瘍性病灶，病灶最大徑>2cm的分化型黏膜內癌；②合并潰瘍存在，病灶最大徑≤3cm的分化型黏膜內癌；③無潰瘍性病灶，病灶最大徑≤2cm的低分化型黏膜內癌。低分化腺癌(包括印戒細胞癌以及低分化黏液腺癌)在EMR/ESD術中一直備受限制，其原因為淋巴結轉移的風險不低【5】，但無潰瘍性病灶，病灶最大徑≤2cm的低分化型黏膜內癌卻在JGCA推薦的相對適應癥中。因此，本研究旨在探究預測早期低分化胃癌淋巴結轉移的臨床病理因素，以明確ESD在早期低分化腺癌中治療的可行性。材料與方法臨床資料回顧性收集了2012年1月至2016年12月在瑞金醫院普外科病房內經腹胃切除(包括遠端胃大部以及全胃切除)+D2淋巴結清掃術，術后經病理確診早期胃低分化腺癌(包括印戒細胞癌以及低分化黏液腺癌)的517例患者，所有患者術前均未接受過任何輔助性的放療或化學治療。所有入組的患者手術操作由我病區高年資主任醫師擔任主刀，胃癌標本內的淋巴結均由同一位有經驗的醫師在手術標本離體后立即進行檢出送至病理科診斷。二、觀察指標對于每一位早期低分化胃癌患者，根據術后病理報告有無淋巴結轉移分為兩組，各臨床病理因素(年齡、性別、是否潰瘍型、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤浸潤深度、腫瘤分化類型、淋巴管是否侵犯、血管是否侵犯、神經是否侵犯、Her-2表達)被記錄并在組間比較。其中Her-2免疫組化(IHC)和原位雜交(ISH)檢測全程按照胃癌HER-2檢測指南(2016版)建議的操作規范執行。數據分析分別通過卡方檢驗(對于組間例數小于5的數據行Fisher精確檢驗)的比較淋巴結轉移兩組間對于患者年齡、性別、是否潰瘍型、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤浸潤深度、腫瘤分化類型、淋巴管是否侵犯、血管是否侵犯、神經是否侵犯、Her-2表達之間有無統計學意義。通過多元逐步logistic回歸分析探究各臨床病理因素是否單獨影響著胃周淋巴結的轉移。采用ROC曲線分析評價ESD相對適應證(無潰瘍性病灶，病灶最大徑≤2cm的低分化型黏膜內癌)以及ESD術后根治標準(無潰瘍性病灶,無淋巴管、血管侵犯，病灶最大徑≤2cm的低分化型黏膜內癌)對早期低分化腺癌淋巴結轉移術前診斷的價值。同時采用ROC曲線下的面積值(AUC)來評價其價值。AUC在0.5～0.7時有較低準確性，AUC在0.7～0.9時有一定準確性，AUC在0.9以上時有較高準確性。AUC=0.5時，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價值。我們使用SAS’PROCGLM’9.2軟件進行統計學分析，p值<0.05被認為具有顯著統計學意義。結果一、淋巴結轉移與年齡、性別、是否潰瘍型、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤浸潤深度、腫瘤分化類型、淋巴管是否侵犯、血管是否侵犯、神經是否侵犯、Her-2表達之間的關系經歷胃癌根治術(D2淋巴結清掃)術后病理確診的517例低分化腺癌患者存在胃周淋巴結轉移為114例(22.3%)。如表1所示，淋巴結是否轉移兩組間早期低分化胃癌患者年齡(p=0.3694)、性別(p=0.9665)、腫瘤分化類型(p=0.9519)和Her-2表達(p=0.3659)并無統計學差異。而腫瘤是否潰瘍型(p=0.0424)、腫瘤直徑(p=0.479)、腫瘤浸潤深度(p<0.0001)、腫瘤部位(p<0.0001)、腫瘤淋巴結侵犯(p<0.0001)、腫瘤血管侵犯(p<0.0001)以及腫瘤神經侵犯(p=0.0282)具有非常顯著差異。如表2所示，多元逐步logistic回歸分析發現腫瘤大小(p=0.036)、腫瘤浸潤深度(p=0.0001)、淋巴管侵犯(p=0.0182)是早期低分化胃腺癌患者淋巴結轉移的獨立危險因素。表1.淋巴結轉移與各臨床病理因素之間的關系淋巴結轉移pvalue各亞組淋巴結轉移率是（n=114）否(n=403)年齡（歲）≤4445-5960-74≥75性別男女1951377684658152165282391640.36940.966519/77(24.7%）51/203(25.1%)37/202(18.3%)7/35(20%)68/307(22.1%)46/210(21.9%)潰瘍型是否53611432600.04240.0479<0.0001<0.00010.9519<0.000153/196(27%)61/321(19.6%)腫瘤直徑(cm)≤2＞2浸潤深度黏膜黏膜下6450278726913420320064/333(19.2%)50/184(27.2%)27/230(11.7%)87/287(30.3%)腫瘤部位上中下分化類型低分化印戒細胞黏液腺癌淋巴管侵犯是否64266456364110213169211552242414026/219(2.7%)42/211(19.9%)66/87(75.9%)45/200(22.5%)63/287(22%)6/30(20%)4/5(80%)110/512(21.2%)血管侵犯是否神經侵犯是否Her-2表達陽性陰性268851091010433370439950353＜0.0010.02820.365926/59(44.1%)88/458(19.2%)5/9(55.6%)109/508(21.5%)10/60(16.7%)104/457(22.8%)表2.多元逐步logistic回歸分析早期胃低分化腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素Oddsratio95%CIp腫瘤直徑(≤2cm/＞2cm)1.611.03-2.520.0367潰瘍型(是/否)0.820.56-1.180.2848浸潤深度(黏膜/黏膜下)2.771.66-4.630.0001腫瘤部位(上/中/下)1.170.75-1.850.4894淋巴管侵犯(是/否)14.741.58-137.360.0182血管侵犯(是/否)1.790.94-3.410.0785神經侵犯(是/否)2.710.68-10.780.1561ESD相對適應證對早期低分化腺癌淋巴結轉移術前診斷的價值采用ROC曲線分析(如圖1所示)評價根據日本胃癌治療規約(JGCA2014,v4)【4】對于早期胃低分化腺癌患者行內鏡下治療的相對適應證(無潰瘍性病灶，病灶最大徑≤2cm的低分化型黏膜內癌)。AUC面積為0.57，特異性為25.81%。如表3所示，完全符合日本規約推薦的ESD相對適應證及ESD術后根治性標準的早期胃低分化腺癌患者共118例，其中14例仍出現胃周淋巴結轉移，比例高達11.9%。圖1.符合推薦的ESD相對適應證的ESD術后根治性標準與淋巴結轉移的診斷ROC曲線表3.符合推薦的ESD相對適應證及ESD術后根治性標準與淋巴結轉移的關系及診斷價值淋巴結轉移pvaule各亞組淋巴結轉移率敏感性特異性有（n=114）無(n=403)ESD相對適應證及術后根治標準0.003614/118(11.9%)100/399(25.1%)87.72%80.25-93.12%25.81%21.6-30.73%符合14104不符合100299討論根據中華人民共和國原衛生部《胃癌診療規范(2011年版)》規定【6】，早期胃癌為侵犯黏膜及黏膜下層的無遠處轉移的胃癌，不管是否有淋巴結轉移。對于部分早期胃癌，內鏡下黏膜切除術(EMR)和內鏡黏膜下剝離術(ESD)可作為傳統外科手術的替代治療【7-9】。內鏡下的治療若要替代傳統胃癌根治術，除了腫瘤需得到R0切除之外，淋巴結是否需要清掃成為內鏡下治療與傳統胃癌根治術的一個重大的區別。對于低分化胃腺癌來說，其預后相對高、中分化胃腺癌來的更差【10】，而早期胃癌一旦出現胃周淋巴結轉移，其預后也顯得較差【11】。但無潰瘍性病灶，病灶最大徑≤2cm的低分化型黏膜內癌卻在JGCA推薦的相對適應癥中，只是對于相對適應證的病變，EMR不能完整切除的風險極高，選擇ESD更為合適【12】。但由于低分化腺癌的關系，早期胃癌患者胃周淋巴結轉移的情況顯得不確定。因此本研究旨在探究早期低分化胃腺癌淋巴結轉移的危險因素以及作為ESD治療相對適應證的確定是否可以完全排除胃周淋巴結轉移的可能。本研究顯示經歷胃癌根治術(D2淋巴結清掃)術后病理確診的517例低分化腺癌患者存在胃周淋巴結轉移為114例(22.3%)。其中腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、淋巴管侵犯是早期低分化胃腺癌患者淋巴結轉移的獨立危險因素。而此三個臨床病理因素均為ESD相對適應證及ESD術后腫瘤根治的標準。本研究還發現，完全符合日本規約推薦的ESD相對適應證的早期胃低分化腺癌患者共118例，其中14例仍出現胃周淋巴結轉移，比例高達11.9%。且這14例患者術后病理證實均未出現淋巴管侵犯的現象。因此，就算符合ESD術后根治性腫瘤切除的標準，這些患者胃周淋巴結的轉移率仍高達11.9%。且以ESD相對適應證作為淋巴結轉移的診斷標準，其特異性僅僅為25.81%AUC面積為0.57，診斷價值實在不高。中國學者曾經報道過，符合ESD相對適應證的胃低分化腺癌人群，其未發現任何胃周淋巴結轉移情況【13】。另一項韓國學者的研究，針對無潰瘍性病灶，病灶最大徑≤1.5cm的低分化型黏膜內癌或浸潤深度≤500um的黏膜下癌，研究也報道未發現胃周淋巴結的轉移【14】。但這兩項研究均不是樣本量非常大的研究(85例及234例符合條件的低分化早期胃癌)。有日本學者研究發現，在符合ESD相對適應證及根治標準的胃印戒細胞癌患者中，也存在一定的胃周淋巴結的轉移率【15】。本研究在低分化腺癌水平也證實了這個現象。也有研究者提出，針對符合ESD絕對或相對適應證的早期低分化腺癌患者，聯合ESD以及腹腔鏡胃周淋巴結清掃術治療的方案。本研究小組認為也是一個很可行的方案，但聯合治療的安全性以及預后情況有待臨床研究證實，不過我們有幸看到針對此類方案的國家多中心的臨床研究已經正在入組中。綜上所述，針對符合ESD相對適應證，甚至符合ESD術后根治性切除標準的早期低分化腺癌患者，臨床上運用ESD治療該類型的早期胃癌需要慎重以及更精確的診斷標準以排除胃周淋巴結轉移的可能。參考文獻Cuschieri

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