濰坊市中醫院肝膽胰外科血清CA19-9與梗阻性黃疸的相關性研究綜述：張勇AnalysisoftheValueofSerumCA19-9inDetectingObstructiveJaundice目錄『CONTENT』?第一部分血清CA19-9概述?第二部分血清CA19-9在良惡性梗阻性黃疸中的升高特點及原因?第三部分血清CA19-9陽性率影響因素?第四部分血清CA19-9在鑒別良惡性梗阻性黃疸中的應用?第五部分血清CA19-9與腫瘤分期、可切除性及預后的關系第一部分血清CA19-9概述血清CA19-9概述1

糖鏈抗原199（CA19-9）是由Koprowski等于1979年用結腸癌細胞株免疫小鼠得到一種編號為116NS199的單克隆抗體所識別的抗原，不僅可微量的存在于健康成人的胰腺、膽管上皮，還能存在于健康成人的胃、乳腺等器官。正常人胰液及膽汁中CA19-9含量較高，而血清中含量較低。膽道系統是CA19-9主要的排泄途徑，可能在毛細膽管、胰管上皮細胞內合成后進入膽管及胰管，最后經十二指腸排泄。但當上述組織發生膽道梗阻或者罹患惡性腫瘤時，CA19-9分泌會增加或亢進，形成高CA19-9血癥。

Koprowski

H,Steplewski

Z,Mitchell

K.Colorectalcarcinomaantigensdetectedbyhybridoma

antibodies[J].SomaticCellGenet,1979,5(6):957-971.血清CA19-9概述1血清CA19-9作為一種經典的腫瘤相關抗原現已普遍用于消化系統腫瘤的診斷，其靈敏性可顯著升高于膽道系統惡性腫瘤（95%）、結腸癌（15%）、胃癌（5%）、肝癌（7%）等惡性腫瘤疾病中。血清CA19-9對膽胰系統惡性腫瘤早期診斷的靈敏性為38%～89%，特異性為50%～98%。GoonetillekeKS等報道血清CA19-9單項檢測診斷胰腺癌的敏感性中位數是79%（70-90%），特異性中位數是82%（68-91%）。

GoonetillekeKS,SiriwardenaAK.Systematicreviewofcarbohydrateantigen(CA19-9)asabiochemicalmarkerinthediagnosisofpancreaticcancer.

EurJSurg

Oncol

2007;33:266–70.

第二部分血清CA19-9在良惡性梗阻性黃疸中的升高特點及原因血清CA19-9在良性梗阻性黃疸中升高的特點2血清CA19-9在良性梗阻性黃疸中并不是持續升高的，眾多文獻證實良性梗阻性黃疸隨著膽道梗阻的解除、炎癥的控制，其血清CA19-9水平可在短期內迅速下降。Mann等和Morris-Stiff等研究發現在良性梗阻性黃疸中總膽紅素水平和CA199水平之間存在正相關，Mann等測得兩者相關系數為0.41（P〈0.01），且隨著膽道梗阻的解除，血清膽紅素明顯下降，血清CA199水平也相應下降。MannDV,Edwards

R,Ho

S,et

al.Elevated

tumourmarkerCA19-9:clinicalinterpretationandinfluenceofobstructivejaundice[J].EurJSurgOncol,2000,26(5):474-479..血清CA19-9在良性梗阻性黃疸中升高的特點2MannDV,Edwards

R,Ho

S,et

al.Elevated

tumourmarkerCA19-9:clinicalinterpretationandinfluenceofobstructivejaundice[J].EurJSurgOncol,2000,26(5):474-479..血清CA19-9在良性梗阻性黃疸中升高的原因2..CA19-9在良性梗阻性黃疸中升高的原因也是多方面的，總結相關文獻主要有：①CA19-9在體內經胰液和膽汁排泄，結石等梗阻因素的存在影響胰液、膽汁的排出，使CA199逆流入血。②結石對膽管壁的刺激使膽管壁的通透性增加，促進CA199入血。③膽道內高壓、膽管炎癥以及膽鹽對膽管上皮細胞的損傷，刺激膽管上皮細胞分泌CA19-9。④還有一些研究者認為，CA19-9是膽道上皮細胞分泌的神經苷脂樣物質，當組織損傷和分解時神經苷脂增加，并作為半抗原（戊糖）的不同結合載體被單克隆抗體識別進入血液，臨床上出現假陽性。

KimHJ,Kim

MH,MyungSJ.AnewstrategyfortheapplicationofCA19-9inthedifferentiationof

pancreaticobiliary

cancer:analysisusingareceiveroperatingcharacteristiccurve[J].AmJGastroenterol,1999,94(7):1941-1946.血清CA19-9在惡性梗阻性黃疸中升高的特點2與在良性梗阻性黃疸中升高不同，血清CA199在惡性梗阻性黃疸中常呈中度以上升高，變化具有持續性，逐漸升高或者居高不下。當采取減黃治療解除膽汁淤積，使黃疸有效下降后，血清CA199在惡性梗阻性黃疸中呈小幅下降或輕度升高,總膽紅素水平會顯著下降，總膽紅素與CA199基本無相關性。但當明確腫瘤病因，將腫瘤完全切除后，CA199常會明顯下降。

Morris-StiffG,Teli

M,JardineN.CA19-9antigenlevelscandistinguishbetweenbenignandmalignant

pancreaticobiliary

disease[J].Hepatobiliary

Pancreat

DisInt,2009,8(6):620-626.血清CA19-9在惡性梗阻性黃疸中升高的特點2

Morris-StiffG,Teli

M,JardineN.CA19-9antigenlevelscandistinguishbetweenbenignandmalignant

pancreaticobiliary

disease[J].Hepatobiliary

Pancreat

DisInt,2009,8(6):620-626.血清CA19-9在惡性梗阻性黃疸中升高的原因2鑒于血清CA199在惡性梗阻性黃疸中升高具有上述特點，學術界認為1.在惡性梗阻性黃疸中主要是由于癌細胞直接大量分泌引起血清CA19-9的升高，而且CA19-9分泌的水平與腫瘤的分期、分級有關。2.同時可能存在梗阻、炎癥因素參與的途徑。黃家淼等研究發現部分惡性梗阻性黃疸患者經減黃治療后CA19-9水平有輕度下降，極少數病例下降幅度〉50%，分析原因可能這部分患者同時合并有膽道梗阻和炎癥，促進了膽管上皮血清CA199的分泌，當采取減黃措施后，梗阻和炎癥因素引起升高的CA199隨著膽道內壓的降低，炎癥的消退出現下降。

MannDV,Edwards

R,Ho

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tumourmarkerCA19-9:clinicalinterpretationandinfluenceofobstructivejaundice[J].EurJSurgOncol,2000,26(5):474-479.

黃家淼,楊雅,楊劍,等.減黃前后血清CA19-9測定對梗阻性黃疸良惡性病因的鑒別診斷價值[J].臨床腫瘤學雜志,2012,17(6):549-552.血清CA19-9在良惡性梗阻性黃疸鑒別中的臨床意義2近年來頻頻有文獻報道CA19-9在一些良性疾病（如支氣管囊腫、支氣管擴張、肺纖維化以及慢性肝炎、消化系統炎性疾病等）中也可有不同程度的升高，尤其在膽石癥、膽管炎、胰腺炎等良性疾病中CA19-9水平可顯著升高，更有甚者報道CA19-9水平可明顯高于1000U/mL，導致假陽性的結果。CA19-9診斷胰膽管相關惡性腫瘤的敏感性、特異性差已得到廣泛認同。CA19-9并不能作為判斷良惡性疾病的唯一標志，只能在出現疑似膽胰等惡性腫瘤證據時作為一個較好的參考指標，特別是血清CA199水平明顯升高時應高度懷疑膽胰癌。

KatzMH,Varadhachary

GR,Fleming

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第三部分血清CA19-9陽性率影響因素血清CA19-9陽性率常見影響因素3Lewis血型血糖膽紅素第四部分血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4檢測方法統一與限定值的選擇動態監測治療前后血清CA19-9水平變化血清CA19-9與多指標聯合血清CA19-9與C反應蛋白聯合血清CA19-9與Mic

ro

RNAs聯合策略一策略二策略三血清CA19-9與多種腫瘤指標聯合血清CA19-9與膽紅素聯合血清CA19-9與影像學聯合血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略一檢測方法的統一與限定值的選擇

幾乎所有CA19-9的檢測都是基于單克隆抗體116NS199的，該抗體可識別表達于循環中的CA。雖然CA19-9定性檢測已逾30年，但其檢測仍然存在問題，主要表現在CA19-9國際化標準的缺失與檢測方法的差異。不同的檢測方法可能導致不同的檢測結果。Passerini等比較了應用兩種常見的CA19-9檢測得出的結果，發現兩者診斷準確性差別不大，但彼此不可相互取代。因此，欲提高血清CA19-9的敏感性和特異性，首先要求血清CA19-9檢測方法的統一，其次便是血清CA19-9限定值的選擇。以37U/mL為限定值雖然保持了血清CA19-9鑒別梗阻性黃疸較高的敏感性，但特異性差強人意，而通過提高限定值雖提高了特異性，但其敏感性同時也在下降。因此，血清CA19-9限定值的選擇必須立足于保持較高的特異性，同時又不失敏感性。Scarà

S,Bottoni

P,ScatenaR.CA19-9:BiochemicalandClinicalAspects[J].AdvExpMedBiol,2015,867:247-260.Passerini

R,Cassatella

MC,Boveri

S.ThepitfallsofCA19-9:routinetestingandcomparisonoftwoautomatedimmunoassaysinareferenceoncologycenter[J].AmJClinPathol,2012,138(2):281-287.血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略一檢測方法的統一與限定值的選擇血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略二動態檢測治療前后血清CA19-9水平變化血清CA19-9在良性梗阻性黃疸中升高的特點一般呈非持續性，當膽汁淤積解除，炎癥消退后，膽管上皮細胞產生血清CA19-9減少，血清CA19-9經由膽管排泄增多，因此其水平可在短時間內恢復正常。惡性梗阻性黃疸中血清CA19-9水平升高的特點一般呈持續性，當膽汁淤積解除、炎癥消退后，可小幅下降或輕度升高，但當明確腫瘤病因，將腫瘤完全切除后，血清CA19-9水平亦會顯著下降。動態監測膽管減壓引流等相關治療前后血清CA19-9水平變化，對判斷梗阻性黃疸良惡性方面意義重大。Marrelli等提出，梗阻性黃疸患者經由內鏡逆行性胰膽管造影施行膽道內減壓成功解除梗阻的條件下，如果血清CA19-9水平維持穩定或連續>90U/mL，高度懷疑惡性可能。

Marrelli

D,Caruso

S,PedrazzaniC.CA19-9serumlevelsinobstructivejaundice:clinicalvalueinbenignandmalignantconditions[J].AmJSurg,2009,198(3):333-339.血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略二動態檢測治療前后血清CA19-9水平變化Marrelli

D,Caruso

S,PedrazzaniC.CA19-9serumlevelsinobstructivejaundice:clinicalvalueinbenignandmalignantconditions[J].AmJSurg,2009,198(3):333-339.血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略二動態檢測治療前后血清CA19-9水平變化

Marrelli等提出，梗阻性黃疸患者經由內鏡逆行性胰膽管造影施行膽道內減壓成功解除梗阻的條件下，如果血清CA19-9水平維持穩定或連續>90U/mL，高度懷疑惡性可能。Marrelli

D,Caruso

S,PedrazzaniC.CA19-9serumlevelsinobstructivejaundice:clinicalvalueinbenignandmalignantconditions[J].AmJSurg,2009,198(3):333-339.血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（1）聯合總膽紅素良性梗阻性黃疸梗阻有效解除血清膽紅素顯著下降血清CA19-9相應下降血清CA19-9與膽紅素有相關性惡性梗阻性黃疸梗阻有效解除血清膽紅素顯著下降血清CA19-9小幅下降或輕度增高血清CA19-9與膽紅素無相關性血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（1）聯合總膽紅素

因此，可通過CA19-9結合總膽紅素的途徑來判斷梗阻性黃疸的良惡性。Ong等發現，膽紅素是一個可預測血清CA19-9水平的獨立變量，在膽紅素水平上調整血清CA19-9限定值可以調高其診斷良惡性膽胰疾病的特異性。LaGreca等用血清CA19-9和膽紅素的比值得到診斷梗阻性黃疸的靈敏性、特異性和陽性預測值分別為49.0%、78.4%和69.4%。然而，近來有學者對此表示異議，他們測得血清CA19-9與膽紅素的相關系數≤0.153，遠遠小于Mann等測得的0.41。由此認為，高膽紅素血癥并未明顯影響血清CA19-9水平。Ong

SL,Sachdeva

A,Garcea

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DisSci,2008,53(12):3213-3217.LaGreca

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R.AdjustingCA19-9valuestopredictmalignancyinobstructivejaundice:influenceofbilirubinandC-reactiveprotein[J].WorldJGastroenterol,2012,18(31):4150-4155.血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（2）聯合C反應蛋白良性梗阻性黃疸多伴有急性膽系感染，膽管炎癥可促進膽管上皮細胞增生，從而促進血清CA19-9的合成與分泌。而在惡性梗阻性黃疸中，其血清CA19-9升高主要經癌細胞直接分泌，炎性因素并不是導致其升高的主要原因。有報道稱，急性時相因子C反應蛋白的測定對梗阻性黃疸具有輔助診斷的意義。因此，血清CA19-9結合C反應蛋白的方式也為梗阻性黃疸良惡性鑒別診斷應用提供了新的借鑒。LaGreca等報道，血清CA19-9與C反應蛋白比值可在保持較高靈敏性（76.5%）的情況下，兼顧血清CA19-9的特異性（將特異性由45%提高到68.8%）。LaGreca

G,Sofia

M,Lombardo

R.AdjustingCA19-9valuestopredictmalignancyinobstructivejaundice:influenceofbilirubinandC-reactiveprotein[J].WorldJGastroenterol,2012,18(31):4150-4155.魏凱,黃毅超.C反應蛋白檢測對膽管癌診斷的臨床意義[J].國際檢驗醫學雜志,2011,32(13):1518-1519..血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（3）聯合microRNAs

miRNAs具有內源性、不編碼、功能性的特點，miRNAs可以在組織中特異性表達，而且其表達水平在胰腺癌或胰腺炎等疾病中也有所不同。尤其miRNAs可經外周血檢測，這無疑為臨床應用提高了廣闊的前景和可能性。Liu等將血清CA19-9與血漿miRNAs（miR-155、miR-181a、miR-181b和miR-196a）聯合檢測用于胰腺癌的早期診斷，發現miR-16、miR-196a與CA19-9聯合檢測后在非胰腺癌組和胰腺癌組中該組合診斷胰腺癌的靈敏性達到92%，特異性達到95.6%，在慢性胰腺炎組和胰腺癌組中診斷胰腺癌的靈敏性達到88.4%，特異性度到96.3%，遠高于血清CA19-9或者血漿miRNAs單項鑒別胰腺癌的靈敏性與特異性。。LaGreca

G,Sofia

M,Lombardo

R.AdjustingCA19-9valuestopredictmalignancyinobstructivejaundice:influenceofbilirubinandC-reactiveprotein[J].WorldJGastroenterol,2012,18(31):4150-4155.魏凱,黃毅超.C反應蛋白檢測對膽管癌診斷的臨床意義[J].國際檢驗醫學雜志,2011,32(13):1518-1519..血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（3）聯合microRNAs

Wang等證實，外周血單核細胞特定的miRNAs水平可作為判斷胰腺癌的標志物，將外周血單核細胞特定的miR-27a-3p與血清CA19-9共同檢測，可使之診斷胰腺癌的靈敏性達到85.3%,特異性達到81.6%。雖然目前miRNAs檢測缺乏大規模的驗證，也尚未應用于臨床，但其可可作為最具前景的、潛在的生物學標志物。

LiuJ,Gao

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LX,Li

GP.CombinedserumCA19-9andmiR-27a-3pinperipheralbloodmononuclearcellstodiagnosepancreaticcancer[J].Cancer

Prev

Res(Phila),2013,6(4):331-338.血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（3）聯合其他腫瘤標志物

診斷胰腺癌的靈敏性最高，但特異性差被公認為第三代胰腺癌相關抗原標志物主要作為診斷卵巢癌的標志物，但炎癥和肝結石對其影響較小。僅次于血清CA19-9最常用于胰膽管腫瘤的非特異性腫瘤標志物，四種標志物中，血清CEA的敏感性最差血清CA19-9血清CA242血清CA125血清CEA血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（3）聯合其他腫瘤標志物

迄今為止，尚未發現一種理想的具有極高敏感性和特異性的診斷胰腺癌、膽管癌以及膽囊癌等的腫瘤標志物，但采用聯合檢測能夠在一定程度上彌補單一檢測的不足。

田力等報道，聯合檢測具有較高靈敏性的血清CA19-9與高特異性的CA242、CA125、CEA，可使診斷胰腺癌的靈敏性提升至90.2%，特異性提升至100%。

在診斷膽管癌方面，Wang等將血清CA19-9、CA125與CA242聯合檢測，使診斷膽囊癌的診斷準確率顯著提高。田力,王曉艷,沈守榮.腫瘤標志物CA19-9、CA242、CEA、CA125聯合檢測在胰腺癌診斷中的意義[J].世界華人消化雜志,2012,20(31):3047-3050.WangYF,Feng

FL,Zhao

XH,et

al.Combineddetectiontumormarkersfordiagnosisandprognosisofgallbladdercancer[J].WorldJGastroenterol,2014,20(14):4085-4092.血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（3）聯合其他腫瘤標志物

Duraker

N,Hot

S,PolatY.CEA,CA19-9,andCA125inthedifferentialdiagnosisofbenignandmalignantpancreaticdiseaseswithorwithoutjaundice[J].J

SurgOncol,2007,95(2):142-147.血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（3）聯合其他腫瘤標志物

血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（3）聯合其他腫瘤標志物

目前國內外文獻在胰腺癌、膽管癌等腫瘤標志物聯合檢測的組合方式上存在不一致。部分學者認為，血清CA19-9聯合CEA、CA125雖能提高特異性，但CEA、CA125可降低血清CA19-9的靈敏性以致影響其診斷價值，聯合檢測意義不大。然而，在沒有較為理想腫瘤標志物出現之前，多指標聯合檢測仍是診斷膽胰腫瘤的有效途徑之一。Duraker

N,Hot

S,PolatY.CEA,CA19-9,andCA125inthedifferentialdiagnosisofbenignandmalignantpancreaticdiseaseswithorwithoutjaundice[J].J

SurgOncol,2007,95(2):142-147.血清CA19-9在鑒別良惡性梗黃中的應用4策略三血清CA19-9聯合多指標分析（3）聯合影像學

目前診斷膽管良惡性疾病常依賴超聲、CT、磁共振胰膽管造影、內鏡逆行性胰膽管造影等影像學檢查。

Singh等報道，在伴有膽管癌的梗阻性黃疸患者中超聲成像、CT、磁共振胰膽管造影的陽性率分別為66.67%、83.33%和83.33%。而Parsi等發現，膽管刷檢細胞學檢查診斷膽管癌的陽性率僅為46%。單項影像學檢查或血清指標的特異性和敏感性均不能滿足臨床鑒別良惡性梗阻性黃疸的需要。

SinghA,Mann

HS,Thukral

CL.DiagnosticAccuracyofMRCPasComparedtoUltrasound/CTinPatientswithOb