妊娠合并糖尿病患者新生兒的管理前言在全球，肥胖和糖尿病發生率普遍升高，目前糖尿病幾乎影響了十分之一的成人，特別是在發展中國家，糖尿病的發病年齡逐漸提前［1］。同時，女性兒童中超重［體重指數（BodyMassIndex，BMI）25～29.9kg/m2］和肥胖(BMI≥30kg/m2)的發生率持續增加，因此可預見孕前婦女肥胖或者超重的數量會越來越龐大。在此背景下，育齡期女性發生妊娠高血糖幾率也急劇的升高［2］。妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病（pre-gestationaldiabetesmellitus，PGDM）和妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）。PGDM也稱為糖尿病合并妊娠，是一種顯性糖尿病，是在原有糖尿病的基礎上合并妊娠或者在妊娠期首次被診斷。GDM是指妊娠期首次發生和發現的不同程度的糖代謝異常。妊娠合并糖尿病的病理生理基礎妊娠合并糖尿病是一種與葡萄糖耐受不良和胎盤-胎兒面血管功能障礙相關的妊娠期疾病［5］。妊娠高血糖可以引起胎盤內皮細胞和滋養層細胞的線粒體功能障礙，而胎盤線粒體是維持細胞穩態、確保三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate，ATP）生成的重要機制，以保障胎兒的生長和發育。孕婦肥胖、細胞內pH值、脂肪酸氧化、胎兒性別等都會干擾胎盤ATP合成酶的活性。孕前肥胖或者超重的女性在懷孕之后會出現代謝紊亂，導致包括胎盤和胎兒面血管等多器官功能障礙，這種代謝異常的狀況在進展為GDM的女性中更加明顯。妊娠合并糖尿病的病理生理基礎根據Barker的發育起源理論，宮內環境異常會導致生命早期編程異常，這或許會永久的改變胎兒的胚胎組織結構發育、器官功能以及代謝能力，引發生后至成年期的一系列疾病［6］。最近的研究結果提示，宮內高糖環境不僅使胎兒、新生兒明顯的近期發病率升高，同時增加了成年期糖尿病、高血壓的發生風險，子代結局與妊娠期血糖水平呈緊密正相關［7］；不良結局的風險在糖尿病合并妊娠患者中發生率更高，對于未被良好控制的妊娠期糖尿病群體亦是如此，而血糖水平受到良好控制的孕婦，其妊娠結局和普通人群無異［8］。高糖環境對新生兒預后的影響及對策在過去10年里，由于采取了積極的孕前和孕期血糖控制策略，糖尿病母親及其新生兒的狀況得到明顯改善，但是肥胖、超重的人群比例在全球范圍內仍不斷攀升［9］。因此妊娠期糖尿病依然是內分泌、產科、新生兒等學科共同關注的問題，在新生兒方面，主要針對以下幾個方面進行管理。1.巨大兒在發達國家，巨大兒發生率介于5%～20%，近年來由于孕母肥胖和糖尿病的增加，巨大兒的發生率急速上升。高糖環境對新生兒預后的影響及對策據調查，普通人群中巨大兒發生率為11.2%，而妊娠期糖尿病母親分娩新生兒則為16.4%，糖尿病合并妊娠分娩新生兒高達26.0%；在控制了BMI、年齡、高血壓和吸煙等因素后，高血糖仍然是發生巨大兒的獨立危險因素，而且孕前糖尿病人群的風險更高［10］。糖尿病環境下導致巨大兒的可能機制有以下幾點：母體代謝環境發生胰島素抵抗和繼發胰島素樣生長因子-1（insulin-likegrowthfactor，IGF-1）增加，過多的葡萄糖、氨基酸、游離脂肪酸等能量物質通過胎盤轉運；母胎界面上物質轉運也出現改變，如胎盤表觀遺傳學的改變、胎盤中脂質轉運及炎癥信號通路水平均較高；胎兒胰島β細胞的刺激性胰島素分泌增加；這些因素均會導致胎兒反應性的高胰島素血癥，從而增加胎兒的脂肪量［11］。高糖環境對新生兒預后的影響及對策巨大兒會帶來很多不良的圍產結局，如剖宮產、肩難產、窒息、腦損傷、呼吸窘迫、低血糖等，也增加了兒童期發生代謝綜合征的風險。一項前瞻性隊列研究發現，兒童在11歲時發生代謝綜合征的比率在大于胎齡兒(largeforgestationalage,LGA)/GDM、LGA/對照組、適于胎齡兒(appropriateforgestationalage,AGA)/GDM、AGA/對照組四個組中分別為50%、29%、21%、18%。在GDM同一組中，LGA發生代謝綜合征的風險是AGA的3.6倍［12］。高糖環境對新生兒預后的影響及對策因此對這類新生兒要做好以下方面的管理：（1）妊娠后期需要綜合胎兒頭圍、腹圍、體質指數來持續監測胎兒體重，對于產前超聲提示胎兒體重過大或者增長速度過快的孕母，要評估分娩方式，做好臂叢神經損傷、產程監護及復蘇搶救的各項準備。（2）新生兒首次喂養后進行血糖篩查，絕大多數是在生后1h內完成，之后每3h監測1次喂奶前血糖濃度，持續24～48h，并及時糾正異常的血糖。高糖環境對新生兒預后的影響及對策（3）糖尿病母親分娩的巨大兒，特別是因此行剖宮產娩出的新生兒，經常合并有短暫呼吸急促或者呼吸窘迫，所以分娩后注意口腔及氣道分泌物的清理，必要時行負壓長管吸引，盡早做好母嬰接觸，既能更好的監測生命體征并維持穩定，又能通過體位變動促進肺液吸收。（4）由于巨大兒是發生代謝綜合征的高危人群，因此要做好出院后隨訪，定期檢測血壓、血糖、脂質代謝等，根據體格檢查和實驗室指標判斷是否納入高危兒隨訪系統，并及時提供健康干預措施。高糖環境對新生兒預后的影響及對策2、先天性畸形全球范圍內每年大約有800萬個先天性畸形的新生兒出生，糖尿病母親所生新生兒發生風險是普通人群的4～8倍，其中GDM孕母分娩先天性畸形的風險稍微增加（OR=1.1～1.3），而PGDM者則增加1.9～10倍［13］。實驗研究發現，高糖環境以及胰島素抵抗會改變發育中的受精卵異常的葡萄糖代謝、氧化應激，從而改變大量的分子生物鏈反應，比如細胞凋亡、前列腺素E2、活性氧代謝產物等［14］。高糖環境對新生兒預后的影響及對策糖尿病母親的嬰兒中較多見心臟畸形，且以發紺型心臟病為主，如大動脈轉位、法洛四聯癥、艾森曼格綜合征等；由于母親高胰島素血癥導致脂質和葡萄糖在心肌的異常累積，這類新生兒也極易出現心肌損害、心肌肥厚等癥狀，據報道患有心肌病的新生兒中大約25%～75%是來自糖尿病母親［13］。心肌肥厚傾向于室間隔肥厚和左心室肥厚，存在自然緩解的可能，也有部分出生后出現喂養困難和呼吸增快等癥狀，甚至由于不規則的室間隔肥厚突出向左心室，導致左室流出道梗阻引發心衰。高糖環境對新生兒預后的影響及對策糖尿病母親的嬰兒也存在發生胃腸道畸形、神經管畸形和骨骼-生殖泌尿道畸形的風險。即便在調整BMI、年齡、血壓等其他變量后，糖尿病與先天畸形之間仍存在顯著相關，而孕前糖尿病的相關性更強。妊娠期糖尿病人群中，上述幾個出生缺陷的發生率和普通人群相似，特別是在血糖控制良好的GDM人群中發生率更無特殊［10］。對于妊娠合并糖尿病的產婦，要密切關注產前檢查的結果，對提示有器官發育不良的病例，做好規范的追蹤隨訪；明確有結構異常的病例請多學科會診，小兒外科、新生兒科及相應專科進行討論，制定嚴格的診療措施。出生后注意監測臨床表現、做好結構和功能的復查。高糖環境對新生兒預后的影響及對策3.早產和低出生體重兒早產是糖尿病母親嬰兒發生相關并發癥的最主要病因，孕期高血糖會導致早產的發生風險提高2～3倍。孕母平均血糖水平與早產發生風險存在正相關，在PGDM人群中早產的發生率高達25%，GDM和葡萄糖耐受不良也是自發性早產發生的獨立危險因素［15］。早產兒是并發血管相關性疾病（如顱內出血、腦室周圍白質軟化、新生兒壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病等）的高危人群。體內和體外試驗研究均顯示，孕早期的高糖水平對胎盤的功能發育造成傷害，而后者會對新生兒微血管性疾病的發生產生影響［16］。高糖環境對新生兒預后的影響及對策內皮細胞功能障礙，如血管張力調節能力、炎癥反應、氧化應激、血管生成等，是血管相關性疾病發生的關鍵因素。宮內高糖環境會影響血管內皮細胞的功能，如損害血管形成和增殖能力，介導凋亡，加快細胞衰老。孕母高血糖水平會通過妊娠提高血清中糖化血紅蛋白水平，從而介導了高血糖相關的微血管或大血管異常病變［17］。因此，糖尿病母親的新生兒生后發生內皮細胞損傷相關性血管疾病的幾率更高。故在對糖尿病產婦分娩的早產兒管理中，除了常規的集束化管理之外，要特別重視對血管相關性疾病的關注，如早期防治支氣管肺發育不良、早產兒視網膜病等，做好用氧安全、內環境抗炎-促炎平衡、營養支持促進器官發育等，并做好相應專科的隨訪工作。高糖環境對新生兒預后的影響及對策4.新生兒呼吸窘迫綜合征糖尿病是新生兒呼吸窘迫發生的獨立危險因素，糖尿病母親所分娩新生兒中呼吸系統出現異常的發生率大約34%，高于普通人群3倍以上［18］。也有研究證實，控制良好的糖尿病并不會導致肺發育的落后［19］。胎兒發育中的肺功能與肺表面活性物質的組成和完整性有關。宮內高糖環境中，胎兒的高胰島素水平會影響肺表面活性蛋白B和C、磷脂和前列腺素E2合成，也會阻礙Ⅱ型肺泡上皮細胞的分化，減少肺內胰島素受體的表達，從而導致肺泡上皮損傷引起通透性增加，血管中的血漿會滲漏到肺泡表面形成富含纖維素的透明膜，引起肺泡的氣-血交換功能障礙［19］。高糖環境對新生兒預后的影響及對策即便在胎齡34周之后亦是如此，特別是糖尿病合并妊娠孕婦分娩的胎齡36～37周的新生兒，其發生呼吸窘迫綜合征的風險仍然很高。因此，宮內暴露在高糖環境中的這部分晚期早產兒依然具有很高的新生兒疾病發病率，如呼吸窘迫綜合征及短暫性呼吸急促等。糖尿病母親的嬰兒，特別是那些因為呼吸窘迫不得不接受藥物或呼吸支持治療的新生兒，可能會因為治療的副作用或并發癥而再次受到創傷，因此更容易出現兒童期喘息和哮喘，甚至發生慢性肺部疾病［20］。高糖環境對新生兒預后的影響及對策在治療呼吸窘迫中不恰當的通氣策略會造成肺臟器官的進一步損傷，如肺泡間隔變薄、間質增厚，從而增加支氣管肺發育不良的發生風險。但是目前還沒有研究證實糖尿病和支氣管肺發育不良之間存在相關性。瑞典一項對超過100000個早產兒的隨訪研究中發現，孕前糖尿病和GDM都能減少支氣管肺發育不良發生的風險（PGDMOR=0.64，95%CI:0.42～0.97；GDMOR=0.36，95%CI：0.20～0.65）,推測是高糖的宮內環境或許激發胎兒的應激反應，從而增加內源性類固醇水平，促進肺發育成熟［21］。胰島素作為一種生長激素，或許也在一定程度上刺激了胎兒肺的發育。高糖環境對新生兒預后的影響及對策對糖尿病母親新生兒呼吸窘迫綜合征的管理，需要從以下幾個方面進行干預。（1）產前預防：特別是有早產風險的產婦，建議靜脈或者肌內注射倍他米松或地塞米松（5～10mg/d）×3d。（2）肺表面活性物質治療：早期給藥是治療成敗的關鍵，患兒一旦出現呼吸困難、呻吟，立即給藥，一般每次100～200mg/kg。（3）呼吸支持：良好的通氣策略能夠改善和治愈呼吸窘迫，相反則會加重甚至再次損傷肺臟，根據新生兒的呼吸情況選擇合適的呼吸模式、呼氣末正壓和吸氣峰壓，并適時通過血氣分析進行調整。高糖環境對新生兒預后的影響及對策5.新生兒低血糖分娩時母體持續較高的葡萄糖輸注突然被中斷，胎兒相對較高的胰島素水平會持續消耗儲備的糖原，導致其出生后發生低血糖。同時，出生時短暫的高胰島素水平會阻礙糖合成代謝途徑的正常激活，從而增加組織器官的糖原消耗，如果沒有及時糾正低血糖的狀況，則會出現相應的低血糖癥狀，如出汗、震顫、反應低下，甚至呼吸淺弱、休克等，故需要密切監測血糖水平直到明確代謝穩定。高糖環境對新生兒預后的影響及對策新生兒低血糖臨床診斷標準為不論胎齡和日齡、有無臨床癥狀和全血葡萄糖＜2.2mmol/L。糖尿病母親的嬰兒出生后不論體重多少，盡量待在母親身邊，盡早開始頻繁、足量的母乳喂養，這是預防低血糖的關鍵。新生兒全血葡萄糖＜2.6mmol/L是臨床干預與治療界限值，血糖＜2.6mmol/L但無癥狀者，應靜脈點滴葡萄糖6～8mg/（kg·min），每小時檢測血糖1次，直到正常停止輸注葡萄糖；若血糖＜2.6mmol/L伴有呼吸急促、出汗、指端震顫等癥狀時，則應立即給予10%葡萄糖液2ml/kg靜脈注射，速度1ml/min，之后繼續以6～8mg/（kg·min）的速度持續靜滴，若低血糖不緩解，則將輸液速度提高至10～12mg/（kg·min）；期間監測血糖，直到癥狀消失、血糖正常12～24h時逐漸減少至停止輸注葡萄糖，并及時喂奶。高糖環境對新生兒預后的影響及對策對于出生后出現持續低血糖的新生兒，要盡早進行腦功能監測，對有異常者進一步行影像學檢查（如頭顱核磁共振、CT）、神經功能學檢查（如新生兒神經行為測試），必要時基因檢查。另外，低血糖新生兒自身抵抗能力較低，免疫能力較差，極容易發生院內感染，因此要做好預防感染的相關事宜，包括圍分娩期的無菌操作、臍帶護理、手衛生、床邊隔離防護等。高糖環境對新生兒預后的影響及對策6.遠期影響（1）代謝障礙：表觀遺傳研究證明胎兒營養和代謝的改變會給機體帶來長期的影響。瑞典一項跨越41年納入400余萬個單活胎的大型國家隊列研究中發現，早產兒在兒童期及成年早期具有糖尿病發生的更高風險，其中小于18歲時，發生1型和2型糖尿病的風險分別是足月兒的1.2倍和1.3倍，在18～43歲時，早產兒發生1型和2型糖尿病風險分別為足月兒的1.2倍和1.5倍。特別是女性早產兒與2型糖尿病發生的相關性更高［22］。胎兒期暴露在高糖環境中，長期的并發癥（包括胰島素抵抗、糖耐量損害、糖代謝紊亂、脂肪肝等），兒童期發生超重、肥胖、2型糖尿病的風險增加6倍［23］。高糖環境對新生兒預后的影響及對策（2）慢性肺病妊娠期高血糖也增加了足月兒3歲時的過敏風險，而后者與兒童時期哮喘的發生成正相關。有研究發現，孕期高血糖和兒童