摘

要：介紹了制造執行系統的概念及意義，簡要總結了國內外藥企應用制造執行系統的調研情況，對制造執行系統的供應商進行了分類。從需求分析、風險評估、風險降低措施三方面，分析了某藥廠輸液車間MES的應用情況。關鍵詞：制造執行系統（MES）；制藥行業；實施應用；輸液車間

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制造執行系統概念及意義介紹1.1

制造執行系統的定義與內涵制造執行系統（ManufacturingExecutionSystem，MES）是由美國先進制造研究機構（AdvancedManufacturingResearch，AMR）在20世紀90年代提出來的概念，目的是為了加強制造計劃的執行能力。MES是位于企業應用軟件的計劃層和控制層之間的執行層，它通過把ERP計劃和車間作業現場設備控制連接起來，以解決上層生產計劃管理與底層生產過程脫節的矛盾。MES集成了車間中生產調度、工藝管理、質量管理、設備維護、過程控制等相互獨立的系統，使這些系統之間的數據實現完全共享，解決了信息孤島狀態下的數據重疊和數據矛盾問題。同時，MES可以收集生產過程中大量的實時數據，對實時事件實現及時處理的同時，還能與計劃層和生產控制層保持雙向通信的能力，從上下兩層接收相應數據并反饋處理結果和生產指令，從而提高企業信息流的連續性和實時性，達到提高企業敏捷性的目的。目前，MES國際聯合會（ManufacturingExecutionSystemAssociation，MESA）認為：“MES能通過信息的傳遞，對從訂單下達開始到產品完成的整個產品生產過程進行優化管理，對工廠發生的實時事件及時做出相應的反應和報告，并用當前準確的數據對其進行相應的指導和處理。”1.2

制造執行系統在制藥行業實施的意義及組成隨著中國經濟的發展和全球化進程的加快，中國的制藥企業面臨著前所未有的挑戰。制藥企業通過引入IT技術，把曾經分散的業務和生產過程合并成為一個高效、完整的整體。通過公司內部局域網、互聯網和先進軟件的應用，制藥企業管理層能全面控制各車間和部門的業務活動。但是，制藥行業是特殊的管制行業，強制執行GMP，通過規范生產流程，實現生產過程的標準化。GMP對生產流程和產品質量有嚴格要求，因此制藥企業一直在優化生產流程，規范生產過程，而應用合適的計算機生產管理系統是幫助企業實現GMP合規性的有效手段之一，制造執行系統（MES）可在整個生產流程中有效地貫徹實施GMP。制藥企業生產車間的廠房建設以及生產設備、工藝管道、電氣的安裝，需要由具有豐富實際工作經驗的人員，嚴格按照企業制定的相關生產管理制度和操作規程來操作和維護。但是，企業要想在短期內培養出滿足目前所需數量的生產及設備管理人才，難度比較大。工程實施部門已經為生產提供了很好的廠房硬件基礎，企業還缺少軟件方面的支持，使車間管理人員和操作人員能高效、合規地進行生產操作和日常驗證等工作。生產過程數據和質量數據不能共享，僅靠人工編制報表掌握生產和藥品質量信息，藥品批次生產過程的控制和產品質量的保證，受人為因素較大，存在監管漏洞，給企業生產帶來很大的風險，質量年度回顧的巨大工作量及數據統計分析具有一定的法規風險。美國FDA及我國GMP認證越來越重視對數據完整性和可追溯性的檢查。在2016年FDA發出的警告信中，數據完整性問題成為首當其沖的GMP嚴重缺陷項，越來越多的國內企業因為數據完整性問題導致藥品出口受阻，或被取消GMP證書。隨著我國制藥企業國際化進程的加快，越來越多的GMP合規性問題將制約企業的發展及市場開拓。而建設智能化系統，不僅可以保證藥品質量和GMP的合規性，還可以優化生產工藝，縮短產品上市時間，提高能源利用率，實現智能運營，降低生產成本，提高企業綜合競爭力。目前，制藥企業生產過程的批記錄是靠操作人員手工記錄，其記錄的及時、準確性依賴于操作人員的素質和遵守GMP意識的強弱；企業培訓與內部監督力度等也是影響記錄方面存在缺陷的重要因素。通過實施以電子批記錄為核心的MES，不僅能夠提升效率和管理水平，還能夠減少對操作人員的依賴，完整體現藥品生產過程的真實情況，實現藥品生產過程的全程可視化、可追溯目標。MES將面向藥品生產業務管理層和藥品生產車間作業執行層，充分滿足制藥企業以質量管理為核心的生產業務綜合管理需求。系統可有機地將GMP融入到生產制造執行系統（MES）和整個生產管理過程之中，從企業原材料采購、生產計劃、質量檢驗到庫存管理、成本管理、設備管理等業務管理層面，在充分滿足GMP要求的基礎上，實現對設備工況、物料狀態、計劃執行的實時跟蹤、回溯以及車間管控流程的可視化管理。1.2.1

MES組成與功能MES是對工藝配方建模、生產計劃及執行、過程質量管控、物料復核防錯、電子批記錄、現場設備數據采集及監控等核心業務進行有效整合與覆蓋。系統主要功能包括：（1）工廠主數據管理：面向工廠/車間生產管控的基礎數據管理，集中管理物料、倉庫、工作中心、組織人員等工廠主數據，在多種業務間保證主數據的完整性、準確性和一致性。其中，原輔料、中間體、成品物料主數據以及內外包材主數據與ERP系統同步，工作中心在MES中進行管理。（2）配方管理：面向工廠/車間生產質量管控，實現符合S88控制標準的工藝與配方管理，管理維護制藥生產配方，實現SOP的多層流程管理，支持生產操作規程的合規性控制。配方管理包括生產配方建模、生產配方資源定義及生產配方維護。（3）生產計劃管理：面向工廠/車間生產管控，實現生產計劃在車間內部的一體化管理。與ERP集成，接收生產工單。生產計劃管理包含工單創建、完工管理及計劃跟蹤。（4）生產執行管理：面向工廠/車間生產管控的過程執行和控制，以配方為基礎，實現生產現場的精細化管理，按流程圖方式控制生產操作，提供指導和指令，減少差錯，提高效率。生產執行管理包括批記錄模板管理、批記錄執行管理及電子批報管理。（5）過程質量管理：面向車間的質量保證、偏差處理，滿足藥品生產批記錄完整、合規，信息及時、透明的要求，實現快速查閱藥品批次履歷、及時響應過程和售后投訴的處置、提高質量管理工作效率的目的。過程質量管理包含過程質量數據采集、偏差管理與批記錄審核。（6）物料管理：面向車間的物料管理和稱量管理，應用條碼、防差錯及稱量設備集成技術，準確記錄車間物料的消耗與庫存，實現車間物料精細化、透明化管理，減少由于物料差錯產生的成本。物料管理包括稱重配料管理、物料復核與投料防錯、物料平衡。（7）設備管理：面向工廠/車間的現場設備管理，管理稱具、房間、容器狀態，及時指導進行有效的校準、清潔，保證設備在使用、清潔時的合規性，確保設備不會對藥品質量產生任何不利影響。設備管理包括稱量器具管理、房間管理、容器管理。（8）數據采集與監控：實現對現場設備和能源設備的數據采集，提供實時數據查看與設備運行狀態監控等功能。1.2.2

實施MES后給制藥生產帶來的變化（1）規范化的制造過程：通過系統建模，根據生產計劃，系統基于SOP自動分解生成生產指令，指導生產操作人員進行生產，實時跟蹤生產過程，規范人員操作和數據記錄，并在生產結束時收集生產執行結果，包括物料消耗、在線質量信息等，形成電子批生產記錄。（2）集成化的車間管理：建立的制藥過程信息化系統將連接不同廠家、不同區域、不同設備的PLC等系統，形成統一的實時信息管理系統，以車間使用/管理人員為中心，對與之相關的人員、信息、流程進行全面集成。系統對生產過程中產生的海量實時數據和大量分散數據，利用查詢分析工具及時加工處理，并實時展示。管理人員能在同一畫面、生產趨勢、報表中集中得到生產工藝上相互關聯但又分散在不同系統中的信息，便于對比、分析、跟蹤、監視，有利于全面、系統地把握全廠生產狀況。（3）數字化的設備運行和維護：以工廠生產過程信息化作為綜合展示的平臺，全面采集生產設備的運行狀態、故障信息、維修信息，與生產過程控制、質量控制需求相結合，使主要生產設備實現運行可視化、效率定量化、操作人性化、報表智能化，服務于實時生產調度和動態設備管理。（4）精細化的質量控制：質量管理貫穿于企業生產活動的全過程，通過基于國際標準的建模和電子批記錄的執行控制，將生產過程與質量控制過程實現數字化，幫助操作人員提高生產操作水平和產品質量控制水平。（5）可追溯化的制造過程：以產品批管理為手段，實現產品生產全過程的無紙化和可追溯化。每個批號產品信息，由批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄組成；通過條碼或者RFID自動識別和收集物料數據，覆蓋了產品從原料采購、庫存、稱量、配料、按照所需工藝路徑生產、車間中轉，直到成品入庫整個制造周期；通過與SCADA系統集成數據，可以有效地對生產過程參數、生產班組、設備狀態、異常報警等所有重要的信息進行歸集和追溯。因此，制藥企業需要統一規劃，在條件成熟的車間，逐步執行MES，提高生產過程規范化和制度化管理水平，完善物料稱重等關鍵生產過程點和質量的在線監控，加強自動化生產設備軟件的聯動性，實現車間生產能源的精細化管理。

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制造執行系統在制藥行業中的應用調研2.1

國外藥企應用情況國外大型制藥企業，如輝瑞、諾華、羅氏、默克、賽諾菲、強生、阿斯利康、禮來等公司已經非常成熟地應用了MES等生產管理系統，并逐漸提高了MES與生產裝備自動化的融合程度。日本政府在20世紀80年代發布了GMP，強制要求所有日本制藥企業必須系統化管理生產現場，MES成為一個必不可少的系統。經過近30年的規范化歷程，日本的藥品品質逐漸達到了世界較高水準。2.2

國內藥企應用情況2015年，新片劑膠囊劑車間、軟膠囊車間與國內公司合作，采用Factory

Talk自動化生產管理系統（MES軟件平臺）。2015年，在北京工業園固體制劑車間試點，采用Factory

Talk系統。通過MES/SCADA對生產設備、公用工程設備進行管理和調度，實現了生產過程的全過程跟蹤，將生產過程中出現的問題由事后匯報變為事中發現，提高了生產管理效率。該公司計劃3～5年內在集團公司完成生產智能化系統的部署。2016年，在歐意制藥第五車間試點實施藥品生產管理系統“HITPHAMS”及配套倉儲管理WMS等系統。2016年，上海上藥集團第一生化藥業在其小容量注射劑車間改造，試點實施MES等智能化系統，供應商選用國產的上海寶馳信科技iBatchPharma系統，并計劃2017年開始在集團公司內各分廠分步驟進行生產智能化升級改造。2016年開始，國內制藥企業，如恒瑞、海正、齊魯、康緣、正大天晴、東北制藥等企業計劃實施或者已經實施了部分智能化模塊改造。

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MES在國內制藥行業的供應商情況針對醫藥行業，大中型自動化及智能化系統供應廠商及相應的MES產品主要有3大類（數據來源于2016年市場調研報告，僅供參考）。3.1

擁有自主軟件產品的國外大型供應商擁有自主軟件產品的國外大型供應商有羅克韋爾、西門子（CamStar）、GE（IntellutionFix）、艾默生（Syncade）、蓋勒普（PredatorMES）、日立、維隆（PAS-XMES）等。這些軟件產品在國際制藥企業中應用較多，產品成熟，在歐美發達國家制藥企業中的應用比較廣泛。這些國外MES供應商產品在我國的應用情況如表1所示。3.2

使用第三方產品軟件，以MES集成商身份提供產品使用第三方產品軟件，以MES集成商身份提供產品的有奧星（羅克韋爾平臺）、新華醫療（羅克韋爾平臺）、東富龍（西門子平臺）、誠益通（西門子平臺）、楚天科技（西門子平臺）等國內制藥機械行業的系統集成供應商。這些供應商對于國內醫藥行業比較熟悉，使用的軟件產品成熟，雖然目前應用案例較少，但呈逐漸增多趨勢。以MES集成商身份提供第三方產品軟件在我國的應用情況如表2所示。3.3

擁有自主產品的國內供應商寶馳信科技、浙大中控、海得控制、和利時等國內供應商，擁有自主開發的軟件產品，項目開發實力較強，目前應用案例也在逐漸增多。國內MES供應商產品在我國的應用情況如表3所示。制造業市場，各MES品牌供應商市場占有率（國內機構E-works統計資料）如圖1所示。

國外大型企業MES供應商的軟件系統穩定，軟件成熟度高，MES供應商對FDA、歐盟等行業法規理解較為充分。不過，也存在軟件產品研發團隊在國外、國內只是技術顧問，可擴展性和定制性不高，系統實施質量參差不齊等問題。此外，國外軟件相對來說價格比較高。項目實施質量取決于供應商實施團隊素質的高低，要求實施團隊由具備豐富經驗的跨專業人員組成，并具有較強的二次開發能力。另外，國外軟件對于法規的執行比較嚴格，不一定允許車間生產部門進行變更調整。采用國內自主軟件供應商提供的MES在制藥行業的應用案例相對較少，項目實施經驗也比較欠缺，一般其對于制藥行業的法規政策理解不是很深，在實施過程中可能會遇到設計流程不合理、質量管控不到位等風險，一般需要由熟悉制藥行業法規要求的咨詢公司協同實施，總體實施成本并不低。綜上分析，如選用第一類國外大型MES供應商，項目實施架構和理念較為先進，部署周期一般較長，實施和后期維護成本高；如選用第二類MES代理商，應要求對方實施團隊組成包含QA咨詢、軟件開發及實施、電氣自動化及施工等多專業人員，且有制藥行業的實施案例，部署周期、實施和后期維護成本根據供應商水平跨度較大；如選用第三類國內MES供應商，應要求對方提供制藥行業實施案例及詳細實施方案，并由企業領導、QA部門和第三方審計咨詢公司進行審核，且對實施團隊人員組成有較高和嚴格的要求，部署周期相對較短，實施和維護成本相對較低。

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某藥廠輸液車間MES的實施應用4.1

實施需求分析制藥行業MES的核心需求點主要集中在：關鍵工藝參數數據采集、實時生產管理、產品質量追溯、配方管理、質量和合規性管理、生產設備管理等。以某藥廠輸液車間為例，其業務流程如圖2所示。

4.1.1

物料管理業務在生產開始前，物料控制人員根據生產計劃和物料配比，制定物料配料單據。生產開始時，倉庫稱量間操作人員按照生產指令的要求，在系統的輔助下領料、稱量；在投料環節，操作人員掃描條碼并投料，統計原輔料的消耗，確保投料的準確性；在包裝環節，操作人員統計外包材的使用數量，統計包材的消耗；系統可把所有物料消耗和成品產出情況上報給ERP，形成產成品庫存。4.1.2

生產指令業務生產計劃部在ERP系統中制定生產計劃（月計劃或周計劃），經過審核批準，下發給MES。生產開始前，車間根據生產工藝要求，將計劃按照工序進行分解，生成批次生產指令，并下發到相應工位。生產開始時，各個工位生產操作員按照系統下發的指令執行相應的生產任務。輸液車間的生產模型如圖3所示。

4.1.3

生產運行業務在生產開始時，生產車間下發生產指令到各個工位，操作人員登錄現場操作終端，查看生產指令，選擇生產指令，并按照生產指令所關聯的生產程序的要求進行清場、領料、投料、生產，同時記錄現場操作動作并記錄相關數據到生產批記錄。批記錄中記錄的生產數據包含兩部分內容，一部分是操作人員人工記錄的數據，如識別到的物料、清場確認、SOP確認、現場出現的偏差等；另一部分是系統自動從過程控制系統采集到的工藝數據，如環境監控數據（溫度、壓差等）、生產過程工藝質量參數（滅菌溫度、滅菌時間、清洗時間等）。4.1.4

設備設施管理業務為全面滿足GMP對生產場所和設備的要求，房間、容器、稱量器具等通過設備管理的清潔、校準等操作，避免交叉污染，實現稱量及生產過程的數據自動正確讀取。4.1.5

質量管理業務在產品生產過程中，生產車間根據生產指令，觸發過程質量檢驗請求。質量部根據車間生產進度安排人員到相應的工序取樣、化驗、記錄數據，生成過程檢驗報告并反饋至系統。同時，在生產過程中，對于工藝參數超限自動生成偏差。對偏差數據進行記錄，可由生產管理人員及質量管理人員對偏差進行初步判斷，確認是否進行生產執行操作。待偏差處理完成后，將偏差結果反饋至系統。4.2

實施風險評估4.2.1

評估方法（1）對生產數據采集情況進行核對；（2）將兩批已完成的紙質批生產記錄中填寫的數據與SCADA系統中采集到的數據進行核對，以確認數據間是否存在差異。4.2.2

評估內容4.2.2.1

目前生產過程參數采集情況評估需要確認是否可以采集到的數據點：（1）生產線上使用的生產介質（工業蒸汽、純蒸汽、壓縮空氣、WFI）的一些壓力表為機械式，現無法采集。（2）車間稱量復核間電子秤沒有數據傳輸接口，數據無法采集。（3）車間稱量復核間層流風速數據。（4）在線完整性測試儀的數據。（5）過程事件信號，比如CIP清洗、攪拌、原料溶解等事件的開始和結束時間。（6）稱量中心及生產車間使用的秤的數據。對于上述數據需要由甲乙雙方共同研究后制定方案。評估結果：生產過程的數據對生產過程追溯、保證數據完整性、確定產品質量等來說至關重要。因此，上述問題會造成無法對整個生產流程進行完整監控，可能會造成一些數據上的問題不能及時被發現，對產品質量造成潛在風險。4.2.2.2

已