摘

要：介紹了我國仿制藥質量一致性評價概況，從技術層面、企業層面、方法層面，總結了我國仿制藥質量控制及其質量一致性評價所存的問題，有針對性地提出了完善我國仿制藥一致性評價體系的措施。關鍵詞：一致性評價；仿制藥；制藥企業；BE；參比制劑

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引言我國是一個以生產仿制藥為主的國家，國內生產的藥品中97%是仿制藥。與原研藥相比，仿制藥具有較好的經濟效益和社會效益。但不可否認，我國仿制藥與世界先進的仿制藥還存在以下四個方面的差距：一是原料的差距，二是新技術的差距，三是輔助材料的差距，四是創新劑型的差距。開展仿制藥質量和療效一致性評價工作，全面提高仿制藥質量是《國家藥品安全“十二五規劃”》的重要任務，是持續提高藥品質量的重要手段。

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我國仿制藥質量一致性評價概況1.1

政策依托及實施現狀仿制藥（Genericdrug）是指以原研藥（Referencelisteddrug）為參考對比，在劑量、安全性、效力、質量、作用以及適應證上相同的一種仿制品。仿制藥一致性評價旨在通過質量一致性評價淘汰內在質量和臨床療效都不達標的品種，促進我國仿制藥水平的提高，達到或接近先進國家水平。按照《國家藥品安全“十二五”規劃》要求，國內相關機構已經開始了仿制藥質量一致性評價工作。為推進這一工作，國家食品藥品監督管理局于2013年2月發布了《關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知》，擬定分批對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前批準的基本藥物和臨床常用仿制藥進行質量一致性評價。2013年12月，中國藥品檢定所發布關于征求《口服固體制劑參比制劑確立原則（草案）》意見的通知。同年，藥檢所發布征求《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則（草案）》意見的通知。其后，又頒布了美托洛爾、鹽酸氨溴索等5個品種的溶出曲線一致性評價方法。2015年8月18日，隨著國務院《關于改革藥品醫療器械審評審批制度意見》的發布，仿制藥一致性評價又重新得到重視，與化學藥品注冊分類改革并驅。1.2

實施流程圖1為企業開展仿制藥質量一致性評價的整體流程。我國制藥企業在開展仿制藥質量一致性評價工作的過程中面臨著以下幾方面的挑戰：1.2.1

參比制劑參比制劑首選國內上市的原研藥品，參比制劑由企業自行購買，在境外購買用于仿制藥質量和療效一致性評價研究用的參比制劑，需要辦理一次性進口藥品批準文件。1.2.2

藥學一致性評價仿制藥質量一致性評價的指標及原研藥的關鍵質量屬性難以確定，仿制藥藥學質量是否需要與原研藥完全一致也有待確認。1.2.3

生物等效性實驗（bioequivalency，BE）生物等效性實驗缺乏相關的法律法規依據，如何進行完整的生物等效性實驗也有待研究。

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我國仿制藥質量控制及其質量一致性評價所存問題2.1

技術層面2.1.1

原料、輔料、處方環節原輔料控制、處方、工藝、生產等環節是我國制藥業的薄弱環節。生產過程中物料的選擇對最終產品的質量有著重大影響。仿制藥和原研藥在原料、輔料、處方、工藝等方面均不同，不同廠家生產的物料在質量上也會存在差異。在生產過程中，涉及的物料通常有很多種，不同的物料有不同的質量差異，最終集合在最終產品中，將對產品質量造成重大影響。仿制藥在處方的選擇上也會與原研藥存在差異，主藥與輔藥之間相容性差，則藥品在貯存過程中會產生原研藥質量標準中未予以規定的雜質。2.1.2

工藝環節仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分，在劑量、劑型、給藥途徑、安全性和有效性、質量、治療作用以及適應證上沒有明顯差異的仿制品。生產工藝是影響藥品的物質基礎，產品處方相同而工藝不同，所得的物質基礎就不同，其安全性、有效性就可能不同。一般原研藥由于保密的原因，其工藝具體參數、條件并未具體公開。制藥工藝是根據原研藥的質量標準，反向倒推而得到，且只能保證主要成分的質量標準是一致的。不可否認，不同的工藝所得的產物肯定不同，我們無法保證仿制藥和原研藥是完全相同的。2.1.3

生產過程的嚴謹性單純依靠抽檢是無法保證藥品全部合格的。在建立仿制藥與原研藥一致性指標時，應將藥品生產的過程控制納入仿制藥一致性評價體系中。美國食品藥品監督管理局（FDA）的《橙皮書》上明確規定，仿制藥的生產嚴格按照動態藥品生產質量管理規范（CurrentGoodManufacturePractices，cGMP）的要求，即仿制藥在生產過程中嚴格按照標準程序進行生產，按照規定的中間控制標準進行檢驗，在藥品生產全過程中保證藥品的質量。2.2

企業層面在仿制藥一致性評價工作中，制藥企業居于主導地位，理論上，仿制藥療效如果接近或者等同于原研藥，將會獲得更高的市場認同。藥品的一致性評價相當于重新研發，需要耗費大量資源。企業需要從輔料的選擇、工藝的穩定性等多方面保證產品的質量。除此之外，仿制藥質量一致性評價，從選擇參比制劑、開展生物等效性實驗、一致性評價結果，到現有政策環境支持和技術要求，都需要面對挑戰，太多政策的掣肘及不確定因素讓企業心有余而力不足。2.3

方法層面2.3.1

評價方法處于摸索階段仿制藥質量一致性評價是一項復雜的工作，其涉及處方、工藝、原輔料、儲運和包裝等藥品生產的整個過程。仿制藥與原研藥質量一致，不僅要求在體外檢驗指標（包括有關物質、溶劑殘留、含量、溶出度或釋放度等）一致，還體現在體內安全性和有效性方面的一致性。物質基礎的一致性主要通過處方、質量標準、晶型、粒度和雜質等主要藥學指標來確認，臨床療效的一致性主要通過一些體內外的實驗來評估。溶出曲線和生物等效性實驗（BE）均是一致性評價的標準。現有實驗證明，多個生物等效的藥物，其體外溶出曲線是有較大區別的，即使是原研藥物，也會出現不同批次間溶出曲線不一致的現象。特別是對一些緩控釋或其他釋放機制的制劑而言，還需要考慮其他因素。溶出度是考察普通口服制劑和緩控釋口服制劑在胃腸道中釋放速度和程度的參數。但在實際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯合用藥者和年老體弱者，其胃腸道環境、蠕動等與健康者有很大的不同。我國仿制藥質量一致性評價的主要對象為2007年《藥品注冊管理辦法》出臺之前已上市的藥品，涉及面廣。因此，采用臨床驗證的方法進行一致性評價存在很大困難。一般情況下，采用能靈敏反映體內療效的體外實驗是優先考慮的評價方法。針對不同劑型，評價方法的選擇也存在不同。對于口服固體制劑，我國借鑒了日本的做法，采用溶出度實驗作為質量一致性評價的手段。對于注射劑，由于不存在藥物吸收問題，主要關注安全性指標，對主藥通過完善質量標準來進行評價；對于其他劑型，將結合劑型特點，設定合理的評價方法和標準。2.3.2

參比制劑的選擇參比制劑是指用于仿制藥質量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象，如原研藥品或國際公認的同種藥物。參比制劑應為處方工藝合理、質量穩定、療效確切的藥品。在美國，參比制劑的確立以法律的形式寫進《橙皮書》。在歐盟，參比制劑為成員國內已上市8年以上的具體品種，參比制劑的選擇也以法律的形式規定。從我國國家食品藥品監督管理局發布的《關于仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序公告》可知，目前我國參比制劑目錄尚未建立完全，參比制劑的獲得途徑為“自主申請—專家評估—行政批準”。無明確法律規定參比制劑的獲得途徑，從一致性評價開始到結束，參比制劑需要不停地申請備案，對企業和監管部門造成極大的負擔，嚴重阻礙仿制藥質量一致性評價工作的進展。2.3.3

受試者的局限性生物等效性實驗是評價仿制藥質量一致性的“黃金標準”。除麻醉藥、Ι類精神病藥、高毒性藥物、婦兒用藥等特殊藥物以外，一般藥物的生物等效性實驗都選擇18～40歲的健康男性受試者。即使通過實驗得出兩種藥物生物等效，也只能說明兩者在健康男性體內的吸收速度和吸收程度沒有顯著的差異，并不能保證兩者在所有人群中都有相同的療效。

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完善我國仿制藥質量一致性評價體系3.1

加強制藥企業的藥品生產全過程管理我國制藥行業的研究基礎薄弱，部分企業不重視GMP的執行，對原輔材料來源的審計、原料晶型的控制、處方及工藝參數的篩選、生產過程及最終產品的控制不夠嚴格。隨意變更處方，改變工藝流程，偷工減料，這些都直接影響了藥品質量和產品穩定性。3.2

政府部門為制藥企業營造良好的政策環境目前，我國國家食品藥品監督管理局向社會公布了已通過一致性評價的藥品品種，藥品生產企業可在藥品說明書、標簽中予以標注。除此之外，在醫保方面予以適當支持，醫療機構應優先采購并在臨床中優先選用。參比制劑的獲得是制約企業進行仿制藥一致性評價的一個關鍵因素。一般情況下，原研藥一般是國外的產品，如果該原研藥未在國內上市，參比制劑需要到國外購買，涉及一次性進口藥品的審批，需要提供質量標準和檢測報告，且現行一次性進口批件有效期短，并不能滿足需要進口多批次參比制劑進行一致性評價的需求。因此，原研藥的審批流程，應適當放寬標準，以滿足企業開展仿制藥質量一致性評價的需要。3.3

積極發揮企業在一致性評價工作中的主體作用仿制藥一致性評價涉及到企業已有的批準文號，還涉及到技術更新、知識儲備等企業方方面面的改革。企業需發揮自身的能力，并聯合其他企業，參與到一致性評價當中。政府應制定相關