晶型藥物的檢測方法5/8/20241晶型藥物的檢測方法主要內(nèi)容藥物多晶型1常用檢測方法2小結(jié)35/8/20242晶型藥物的檢測方法二、藥物多晶型1、概念藥物的多晶型（drugpolymorphism）：是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。2、晶型對藥物理化性質(zhì)的影響

溶出速度：粒子表面積、藥物結(jié)晶狀態(tài)與粒徑大小

溶解度：物質(zhì)自由能有關(guān)

生物利用度：亞穩(wěn)定態(tài)晶型生物利用度較高

穩(wěn)定性：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型、不穩(wěn)型5/8/20243晶型藥物的檢測方法

3、晶型質(zhì)量控制

定義：針對晶型藥物設(shè)定的晶型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和用于晶型檢測的分析方法

目的：保證藥物質(zhì)量的一致性、藥品的穩(wěn)定性、臨床的有效性、藥物的安全性。藥物質(zhì)量評價的核心指標(biāo)：臨床療效4、晶型藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)晶型種類晶型純度

晶型比例質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)二、藥物多晶型5/8/20244晶型藥物的檢測方法二、常用檢測方法顯微鏡技術(shù)X-射線衍射技術(shù)紅外光譜技術(shù)熱分析技術(shù)拉曼光譜法5/8/20245晶型藥物的檢測方法二、常用檢測方法1、顯微鏡技術(shù)光學(xué)顯微鏡技術(shù)電子顯微鏡光學(xué)顯微鏡熱載臺顯微鏡紅外光譜顯微鏡偏光顯微鏡掃描隧道顯微鏡5/8/20246晶型藥物的檢測方法光學(xué)顯微鏡：原理：將微小物體放大用途：觀察晶型樣品外形變化eg：在已知一種藥物不同晶型物質(zhì)的外形特征后，可分析判斷藥物的晶型種類。二、常用檢測方法5/8/20247晶型藥物的檢測方法偏光顯微鏡：原理：增加了偏光鏡，雙折射、消光角用途：通過測定消光角，鑒別所屬晶系二、常用檢測方法5/8/20248晶型藥物的檢測方法熱載臺顯微鏡：原理：顯微技術(shù)+熱分析技術(shù)用途：觀察晶型物質(zhì)相變過程分析eg：可獲得晶型物質(zhì)熔點、轉(zhuǎn)晶點，掌握由于溫度因素產(chǎn)生的多晶型物質(zhì)狀態(tài)種類和轉(zhuǎn)晶溫度。二、常用檢測方法5/8/20249晶型藥物的檢測方法紅外光譜顯微鏡：原理：紅外光譜技術(shù)+光學(xué)顯微鏡技術(shù)用途：對單晶體的微觀檢測，微量樣品分析二、常用檢測方法5/8/202410晶型藥物的檢測方法掃描隧道顯微鏡：用途：直接觀測到晶體內(nèi)部的微觀晶格變化和原子結(jié)構(gòu)、晶面分子排列、晶面缺陷等。二、常用檢測方法5/8/202411晶型藥物的檢測方法2、X-射線衍射技術(shù)（XRD）

利用原子對X-射線的衍射效應(yīng)，完成對物質(zhì)結(jié)構(gòu)、物質(zhì)成分、物質(zhì)晶型的研究。二、常用檢測方法特點：國際公認(rèn)的晶型藥物定量質(zhì)量控制的重要手段對被測樣品要求低，無需任何前處理，僅需研磨應(yīng)與于固體化學(xué)原料藥晶型檢查分析，固體化學(xué)藥物制劑中晶型種類及晶型含量的定量分析；5/8/202412晶型藥物的檢測方法χ-射線衍射儀法是將樣品裝在測角圓臺P中心架上，圓臺的圓周邊裝有χ-射線計數(shù)管C，以接受來自樣品的衍射線，并將衍射轉(zhuǎn)變成電信號后，再經(jīng)放大器放大，輸入記錄器記錄。二、常用檢測方法5/8/202413晶型藥物的檢測方法單晶X射線衍射分析（SXRD）粉末X射線衍射分析（PXRD）XRD二、常用檢測方法5/8/202414晶型藥物的檢測方法單晶X射線衍射粉末X射線衍射研究對象一顆單晶體無數(shù)粉晶物質(zhì)（晶態(tài)或無定型態(tài)）原理兩次傅里葉變換布拉格公式：2dsinθ

=nλ提供的信息提供定量分子立體結(jié)構(gòu)信息；表征不同晶型藥物的物質(zhì)特征分子構(gòu)象、氫鍵或鹽鍵、共晶溶劑、結(jié)晶水等物質(zhì)狀態(tài)、物質(zhì)成分、晶型狀態(tài)、晶型純度、晶型質(zhì)量控制用途1、不同晶型物質(zhì)的定量晶體學(xué)數(shù)據(jù)；2、得到每種晶型藥物純品的專屬性粉末X-衍射圖譜和數(shù)據(jù)，作為100%對照；3、以理論計算得純品數(shù)據(jù)位依據(jù)，確定不同試驗條件制備的晶型物質(zhì)的種類和晶型純度；1、晶型藥物鑒別和產(chǎn)品質(zhì)量控制的定量檢測手段；（種類、純度、含量）2、固體化學(xué)原料藥的晶型檢查分析；3、固體化學(xué)藥物制劑中晶型種類及晶型含量的定量分析4、對固體晶型藥物有序到無序狀態(tài)變化過程的識別和鑒定（銳鋒、彌散峰）優(yōu)缺點可獨立、定量研究；需制備單晶不需任何前處理，但要注意研磨時被測物質(zhì)是否發(fā)生壓力轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象二、常用檢測方法5/8/202415晶型藥物的檢測方法粉末衍射圖譜：專屬性：如同人的指紋，由衍射峰數(shù)量、衍射峰位置、衍射峰強(qiáng)度、衍射峰幾何拓圖特征組成。晶胞參數(shù)衍射峰數(shù)量和位置組成晶型物質(zhì)的分子衍射峰強(qiáng)度二、常用檢測方法5/8/202416晶型藥物的檢測方法5/8/202417晶型藥物的檢測方法基于熱力學(xué)原理和物質(zhì)熱力學(xué)性質(zhì)而建立的分析方法。特點：1、試樣用量少（0.1-10mg）2、適用于多種形態(tài)的試樣3、試樣不需要預(yù)處理4、操作簡單熱分析儀器構(gòu)成：溫度控制系統(tǒng)、氣氛控制系統(tǒng)、測量系統(tǒng)與記錄系統(tǒng)3、熱分析技術(shù)（ThermalAnalysis）二、常用檢測方法5/8/202418晶型藥物的檢測方法二、常用檢測方法3、熱分析技術(shù)熱重分析法差示掃描量熱法差熱分析法熔點技術(shù)5/8/202419晶型藥物的檢測方法熱分析技術(shù)分類測定的性質(zhì)方法描述質(zhì)量熱重分析法(TG)程序控溫下，測量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度的變化微熱重分析法(DTG)TG的基礎(chǔ)上，利用計算機(jī)計算Δm-T的曲線溫度差熱分析法(DTA)程序控溫下，測量溫度隨程序溫度的變化熱焓差示掃描量熱法(DSC)程序控溫下，測量物與參比物能量差隨溫度變化揮發(fā)物逸出氣體分析法(EGA)程序控溫下，物質(zhì)釋放出氣體隨溫度變化尺寸熱膨脹法電性質(zhì)熱電法光性質(zhì)熱光法磁性質(zhì)熱磁法二、常用檢測方法5/8/202420晶型藥物的檢測方法1）熱重分析法原理：在溫度程序控制下，測量物質(zhì)質(zhì)量與溫度之間關(guān)系的技術(shù)。應(yīng)用：檢查晶型物質(zhì)中的結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水分子的喪失或樣品升華、分解過程和量值，也可有效區(qū)分物質(zhì)是否含有結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水成分。二、常用檢測方法5/8/202421晶型藥物的檢測方法TG曲線：程序控溫下，質(zhì)量隨溫度的變化。m=f（T）。測量條件：發(fā)生質(zhì)量變化。縱坐標(biāo)：質(zhì)量或其百分?jǐn)?shù)二、常用檢測方法5/8/202422晶型藥物的檢測方法DTG曲線：

微分熱重曲線是峰形曲線，峰最大處對應(yīng)熱重曲線的拐點，DTG不但能使信號的分辨率提高，還能獲得更多信息。熱重曲線是一種臺階形曲線，分辨率不高。在其基礎(chǔ)上通過微分處理，得到微分熱重曲線（DTG）dm/dt=f(T)5/8/202423晶型藥物的檢測方法2）差示掃描量熱法（DSC）原理：在溫度程序控制下，測量樣品與惰性物質(zhì)參比物之間熱量差與溫度變化之間關(guān)系的技術(shù)。應(yīng)用：分析樣品的熔融分解狀態(tài)、混晶物質(zhì)狀態(tài)、轉(zhuǎn)晶物質(zhì)狀態(tài)等。測定相變點定性鑒別藥物或其多晶型純度檢查測定熱化學(xué)參數(shù)或物質(zhì)的量二、常用檢測方法5/8/202424晶型藥物的檢測方法在程序控制溫度下，維持樣品和參比物質(zhì)的溫度相同，測量輸給樣品和參比物的能量差與溫度(或時間)的關(guān)系，以熱流率（mJ/s）對爐溫或時間作圖。吸熱或放熱峰的數(shù)目、形狀、位置、峰的面積，可以直接測量樣品在發(fā)生物理或化學(xué)變化時的熱效應(yīng)。熱流率（dH/dt）為縱坐標(biāo)、時間（t）或溫度（T）為橫坐標(biāo)。曲線離開基線的位移即代表樣品吸熱或放熱的速率（mJ·s-1），而曲線中峰或谷包圍的面積即代表熱量的變化。二、常用檢測方法5/8/202425晶型藥物的檢測方法3）差熱分析法（DTA）原理：在溫度程序控制下，通過同步測量樣品與惰性參比物的溫度差來判定物質(zhì)的內(nèi)在變化。應(yīng)用：固體晶型物質(zhì)特性量值分析的手段之一。程序控溫下，測量物與參比物的溫差與溫度的關(guān)系ΔT=f(T)正峰：放熱倒峰：吸熱參比物：在測量溫度范圍內(nèi)不發(fā)生任何熱效應(yīng)的物質(zhì)，如

-Al2O3、MgO等。二、常用檢測方法5/8/202426晶型藥物的檢測方法

TG,DTA,DSC曲線二、常用檢測方法5/8/202427晶型藥物的檢測方法4）熔點技術(shù)（MT）毛細(xì)管法：操作簡便，用量少。

測得值略高于實際值，主觀性較強(qiáng)。

適用于晶型物質(zhì)間熔點差別較大的品種。熔點儀法：光學(xué)顯微鏡，熱載臺技術(shù)。

精度高，主觀性低。

可記錄不同晶型物質(zhì)外形與熔化中的固相變化過程。二、常用檢測方法不適用于晶型物質(zhì)間熔點差別較小的品種；熔距可以反映晶型物質(zhì)的純度。5/8/202428晶型藥物的檢測方法二、常用檢測方法發(fā)射光譜原子發(fā)射光譜，原子熒光光譜，分子熒光光譜法等吸收光譜UV-Vis，IR，AAS，NMR等聯(lián)合散射光譜拉曼散射光譜（Raman）光譜分類5/8/202429晶型藥物的檢測方法二、常用檢測方法4、紅外光譜技術(shù)中紅外光譜法（MIR）：定性、定量分析

制備方法：石蠟糊法、漫反射法、KBr壓片法、衰減全反射法近紅外光譜法（NIR）：780~2526cm-1，定性識別、半定量分析

優(yōu)缺點：優(yōu)點：

操作簡便快捷，需要樣品量少；缺點：不同晶型樣品在紅外圖譜上特征性差異較小，難以區(qū)分；（分子內(nèi)作用力較弱）吸收圖譜差異可來自于樣品純度、壓片過程中的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象等。5/8/202430晶型藥物的檢測方法5、拉曼光譜法（RM）二、常用檢測方法定義：是以拉曼效應(yīng)為基礎(chǔ)研究分子振動的一種方法，是研究分子和光相互作用發(fā)生散射光的頻率。5/8/202431晶型藥物的檢測方法類別拉曼光譜紅外光譜光譜范圍400-4000cm-1400-4000cm-1測定溶劑水不需測定容器可盛于玻璃瓶，毛細(xì)管中測定不能用玻璃容器測定前處理固體樣品不需處理需研磨后，KBr壓片相同同屬分子振動（轉(zhuǎn)動）光譜不同研究同原子的非極性振動-N-N-，-C-C-研究不同原子的極性鍵轉(zhuǎn)動-OH，-C=O，-C-X二、常用檢測方法5/8/202432晶型藥物的檢測方法拉曼和紅外圖譜對比拉曼光譜：分子骨架測定紅外光譜：基團(tuán)二、常用檢測方法5/8/202433晶型藥物的檢測方法二、常用檢測方法5/8/202434晶型藥物的檢測方法三、小結(jié)小結(jié)：

晶型的檢測方法很多，但有各自的優(yōu)缺點，實際使用過程中應(yīng)根據(jù)研究需要對不同的分析手段綜合運用，實現(xiàn)對不同晶型藥物的全面準(zhǔn)確認(rèn)識，為固體藥物的晶型定量質(zhì)量控制提供依據(jù)。5/8/202435晶型藥物的檢測方法三、小結(jié)檢測技術(shù)應(yīng)用優(yōu)點缺點單晶X衍射不同晶型物質(zhì)間分子結(jié)構(gòu)差異（晶胞參數(shù)、氫鍵、構(gòu)象、分子排列規(guī)律等）定量分析需制備單晶粉末X衍射晶型的鑒別和分類定量分析，專屬性強(qiáng)研磨過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶熱分析法鑒別、純度檢查試樣用量少，不需預(yù)處理，精度不夠紅外光譜鑒別試樣用量少，操作簡便特征差異小，轉(zhuǎn)晶，雜質(zhì)影響拉曼光譜鑒別，定量分析不需專門樣品制備，對晶型變化靈敏通用性不