藥源性呼吸系統疾病CONTENTS一、呼吸系統概述呼吸系統的結構特征肺對藥物的處置與代謝功能二、呼吸系統疾病三、藥源性呼吸系統疾病第2頁,共133頁，2024年2月25日，星期天一、呼吸系統概述呼吸系統(RespiratorySystem）：呼吸系統是機體與外界進行氣體交換器官的總稱。其結構精細復雜，包括鼻、咽、喉、氣管、支氣管、肺臟以及肺內血管、淋巴管及神經系統。胸膜、胸膜腔、縱隔、胸廓和呼吸肌是保證呼吸運動的必要裝置。呼吸道（RespiratoryTract）：是氣體傳送的通道，通常以喉的環狀軟骨下緣為界將呼吸道分為上、下兩部分。上呼吸道包括：鼻、咽、喉；下呼吸道有：氣管、各級支氣管。肺(Lung):是氣體交換的場所，由支氣管在肺內的各級分支及大量肺泡組成。第3頁,共133頁，2024年2月25日，星期天Thecompositionofrespiratorysystem

呼吸系統的組成nose鼻pharynx咽throat喉trachea氣管bronchus支氣管lung

肺第4頁,共133頁，2024年2月25日，星期天呼吸系統結構特征第5頁,共133頁，2024年2月25日，星期天呼吸系統結構特征第6頁,共133頁，2024年2月25日，星期天呼吸系統的結構特征第7頁,共133頁，2024年2月25日，星期天呼吸系統結構特征肺內有豐富的淋巴組織

第8頁,共133頁，2024年2月25日，星期天肺內神經主要為迷走神經和交感神經，來自迷走神經的支氣管支與胸交感神經肺支，在左右支氣管前后構成肺神經叢，再分出細支，隨支氣管及血管入肺，分布于支氣管壁、肺泡和血管壁。交感神經興奮時，支氣管平滑肌抑制，支氣管舒張，故擬交感神經藥如腎上腺素、麻黃堿等可舒張支氣管。迷走神經興奮時，作用相反，支氣管平滑肌收縮，故抗膽堿作用的藥物能使支氣管舒張。在胸腔內手術，尤其在剝離和牽拉肺門組織時，刺激肺神經叢易引起反射性反應，即所謂“胸膜肺休克（Shocklungpleural）”，故手術中常在肺門部用普魯卡因浸潤，以阻斷其反射性反應。第9頁,共133頁，2024年2月25日，星期天呼吸功能的調節中樞神經系統的調節：在中樞神經系統，產生和調節呼吸運動的神經細胞群稱為呼吸中樞（Respiratorycenter），他們分布在大腦皮質、間質、腦橋、延髓、脊髓等處，對呼吸的調節作用不同。神經反射調節肺牽張反射呼吸肌的本體感受性反射刺激感受器化學性調節

二氧化碳對呼吸的調節氧對呼吸的調節氫離子濃度對呼吸的調節第10頁,共133頁，2024年2月25日，星期天肺與循環V→右心房→右心室→肺A→肺V→左心房→左心室→主ABloodCirculation

第11頁,共133頁，2024年2月25日，星期天給藥途徑與肺損害肺的特殊部位：→呼吸氣流帶入的各種外源性化學物質對肺的影響→注射途徑給藥，通過靜脈、肌肉、皮下的注射給藥，都經靜脈血回流入右心泵入肺循環，在這些情況下，肺是藥物吸收代謝的第一關卡器官（first-pastorgan）。→經腸道給藥的藥物，首先在肝中代謝，在肝中未代謝的物質可在肺中作進一步處理。第12頁,共133頁，2024年2月25日，星期天肺對藥物的代謝功能肺是一個由高度異源性細胞組成的器官，至少有40多種細胞存在于肺中。細支氣管上皮的非纖毛細胞，即Clara細胞是呼吸道最重要的代謝細胞。該類細胞存在于滑面內質網，含有大量的細胞色素P-450和其他微粒體代謝酶。分布于呼吸道的另兩類重要代謝細胞：Ⅱ型肺泡細胞和肺泡巨噬細胞。肺微血管內皮細胞是與從靜脈途徑進入肺部的藥物、外源性化學物質及各種代謝產物密切接觸并發生代謝作用的細胞，這類細胞在肺的治療學和毒理學中具有更為重要的作用。第13頁,共133頁，2024年2月25日，星期天肺臟是藥物作用的一個重要靶器官，也是藥物代謝的重要器官。許多在肝中參與物質生物轉化的酶類也存在于肺中。肺中的代謝酶系統包括：混合功能氧化酶、環氧化物轉移酶、水解酶和結合酶類等。在肺中發生的物質轉化反應：Ⅰ相氧化、還原和水解反應Ⅱ相結合反應。肺對藥物的代謝功能第14頁,共133頁，2024年2月25日，星期天肺對藥物的代謝功能許多藥物可受到肺處置的影響。經過一次肺循環后，75%的普萘洛爾、60%的利多卡因、75%的芬太尼、64.5%哌替啶被肺攝取。提示肺組織可明顯影響這些藥物的PK過程。第15頁,共133頁，2024年2月25日，星期天肺對藥物的代謝功能

肺部滅活率由90%降至10%每通過一次肺循環60-90%被肺氧化酶滅活

前列地爾傳統粉針劑

前列地爾微球制劑第16頁,共133頁，2024年2月25日，星期天二、呼吸系統疾病第17頁,共133頁，2024年2月25日，星期天二、呼吸系統疾病從生理上分為兩類：阻塞性肺病限制性肺疾病。從解剖學上可分為：上呼吸道疾病下呼吸道疾病肺間質疾病血管性肺病。感染性疾病肺外疾病在呼吸系統的表現。。。。第18頁,共133頁，2024年2月25日，星期天阻塞性肺病（Obstructivelungdiseases)支氣管炎

(Bronchitis)小支氣管炎

(Bronchiolitis)肺氣腫

(Emphysema)哮喘

(Asthma)慢性阻塞性肺病

[Chronicobstructivepulmonarydisease(COPD)]支氣管擴張

(Bronchiectasis)棉塵癥

(Byssinosis)

第19頁,共133頁，2024年2月25日，星期天限制性肺疾病(Restrictivelungdiseases）肺纖維化

(Fibrosis)結節病

(Sarcoidosis)胸腔積液

(Pleuraleffusion)過敏性肺炎

(Hypersensitivitypneumonitis)石棉肺

(Asbestosis)胸膜炎

(Pleurisy)第20頁,共133頁，2024年2月25日，星期天感染性肺病(Infectiouslungdiseases)

上呼吸道感染(Upperrespiratorytractinfections)下呼吸道感染(LowerrespiratorytractinfectionsorPneumonia)肺結核(Tuberculosis)肺間質疾病(Interstitiallungdiseases)特發性肺纖維化(Idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)結節病(Sarcoidosis)塵肺病(Pneumoconiosis)第21頁,共133頁，2024年2月25日，星期天血管性肺病(Vascularlungdiseases)肺水腫(Pulmonaryedema)肺栓塞(Pulmonaryembolism)肺動脈高壓(Pulmonaryhypertension)呼吸系統腫瘤(Respiratorytumors)肺癌(Lungcancer)第22頁,共133頁，2024年2月25日，星期天其它疾病對呼吸系統的影響影響呼吸中樞功能的疾病腦部病變：如腦炎、腦膿瘍、腦血管病變、腦外傷、腦腫瘤等疾病，可涉及呼吸中樞而發生障礙。代謝障礙性疾病：如尿毒癥、糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、肝昏迷等疾病，因血氨增高、酸堿水、電失衡等病情，影響中樞呼吸系統功能而引起呼吸障礙。麻醉藥物中毒等，可抑制呼吸中樞而發生呼吸障礙。導致呼吸肌麻痹的疾病多發性神經炎、急性脊髓炎、肌萎縮側索硬化等疾病所致的呼吸肌麻痹，可影響肺的呼吸動作，發生呼吸障礙，甚至導致呼吸停止。藥物所致呼吸肌麻痹第23頁,共133頁，2024年2月25日，星期天呼吸系統疾病的臨床表現？第24頁,共133頁，2024年2月25日，星期天Thecommonsymptom

of

respiratorysystemdisease

呼吸系統疾病的常見癥狀cough咳phlegm痰asthma喘鼻塞流涕、頭暈頭痛、咽痛或咽部不適、呼吸困難、胸痛或伴有發熱等。phlegm

asthmacough第25頁,共133頁，2024年2月25日，星期天缺氧對呼吸外器官及功能的影響對腦的影響：中度缺氧即可發生注意力不集中，智力減退，定向力障礙；缺氧加重后，則可有煩躁不安、神志恍惚、譫妄、甚至出現昏迷。對心的影響：缺氧可致心肌收縮無力與心律不整。對腎的影響：長期慢性腎缺氧可導致腎結構和功能異常。對肝的影響：低氧血癥時，肝細胞極易損傷、壞死和發生中心小葉纖維化。而發生肝功能異常對急性器官功能不足綜合征：嚴重缺氧階段，組織功能低下，病變可涉及心、腦、肝、腎、腸等多個臟器，主要表現為難以緩解的腹脹；心肌傳導束不穩定，易激發心律不齊，長期缺氧可造成心肌纖維化……..。對水、電解質和酸堿度的影響：缺氧影響細胞能量代謝，導致乳酸堆積，并由于能量不足使細胞鈉泵和細胞離子交換功能受損，因而鈉離子透入細胞內，鉀離子移向細胞外，造成細胞內水腫和酸中毒，細胞外液高血鉀，導致電解質和酸堿紊亂的加重。第26頁,共133頁，2024年2月25日，星期天呼吸系統疾病的診斷？第27頁,共133頁，2024年2月25日，星期天呼吸疾病診斷

病史、癥狀、體征

實驗室和其他檢查

血液檢查抗原皮膚試驗痰液檢查胸腔積液檢查和胸膜活檢影像學檢查：胸部X線檢查胸部CT胸部磁共振成像胸部超聲檢查支氣管鏡、纖支鏡病灶肺活檢放射性核素掃描呼吸功能測定第28頁,共133頁，2024年2月25日，星期天三、藥源性呼吸系統疾病藥物進入肺臟除發揮正常藥理作用外，在某些情況下，還可因毒性作用、變態反應、代謝異常等導致多種肺損害，肺臟是藥物損害的主要靶器官之一。凡是由藥物所致的肺損害統稱為藥源性肺疾病（druginducedlungdisease）或簡稱“藥物肺”。研究顯示，因藥物ADR而住院的患者中，涉及呼吸系統的為3%；在危及生命的ADRs中，涉及呼吸系統的為12%。第29頁,共133頁，2024年2月25日，星期天三、藥源性呼吸系統疾病藥源性呼吸系統疾病的癥狀不典型，常見咳嗽、哮喘、呼吸困難、胸痛、咯血、肺功能改變等。肺功能試驗、胸部X線檢查等通常無典型特征。第30頁,共133頁，2024年2月25日，星期天常見藥源性呼吸系統疾病1.藥源性哮喘2.藥源性肺炎和肺纖維化3.藥源性肺水腫4.藥源性咳嗽5.藥源性咯血6.藥源性呼吸抑制與衰竭第31頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘

哮喘-Definition哮喘（asthma）是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞等多種炎性細胞參與的氣道慢性炎癥。這種氣道炎癥使易感者對各種激發因子具有氣道高反應性，并可引起氣道縮窄，表現為反復發作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和(或)清晨發作、加劇，多數患者可經治療或自行緩解。

又稱支氣管哮喘（bronchialasthma）：是以氣管-支氣管樹對多種刺激反應性增高為特點的慢性氣道炎癥。第32頁,共133頁，2024年2月25日，星期天哮喘-Symptoms喘息和呼吸困難是哮喘典型癥狀

一般而言，哮喘的喘息和呼吸困難發作往往較突然，呼吸困難表現為吸氣時間短，呼氣時間長，患者感到呼氣費力。在感到呼吸費力的同時，許多哮喘患者可聽到來自胸部的喘鳴音。喘息和呼吸困難說明患者發生了氣道水腫或痙攣。咳嗽是哮喘的常見癥狀，干咳常是哮喘的前兆有些患者哮喘發作時，以刺激性干咳為主，而無明顯喘息，被稱為“咳嗽變異性哮喘”，易被漏診或被誤診。若感冒后咳嗽超過一個月，應及時就醫，以排除此類哮喘的可能。哮喘發作期間，患者可感覺胸悶和胸部發緊。如果胸痛突然發生，可能是哮喘導致了嚴重的并發癥如氣胸等。第33頁,共133頁，2024年2月25日，星期天哮喘-types慢性支氣管炎哮喘，病人除有慢性支氣管炎的癥狀（長期咳嗽、咳痰外），還伴有明顯的喘息，并多在呼吸道感染時加重。過敏性哮喘：特異性變態反應是哮喘發展過程中最重要的獨立危險因素，約70%左右哮喘與過敏癥有關。藥物性哮喘咳嗽變異性哮喘心源性哮喘：由心臟疾病所引起的哮喘。最為嚴重的哮喘是由于左心衰竭,引起肺血管外液體過度增多,滲入肺泡而產生。臨床表現為呼吸困難、紫紺、咳嗽、咳白色或粉紅色泡沫痰。運動性哮喘：老年性哮喘、兒童哮喘、慢性哮喘等第34頁,共133頁，2024年2月25日，星期天哮喘-

Epidemiologymorbidity↑1%～13%，mortality↑遺傳性半數10歲前發病與過敏性鼻炎、蕁麻疹同在全球為之努力第35頁,共133頁，2024年2月25日，星期天哮喘-

Etiology1.遺傳因素：遺傳性IgA低下（過敏體質）有哮喘的家族發病率高有過敏史的人群發病率高植物神經功能紊亂：迷走神經功能增強β-腎上腺受體功能抑制第36頁,共133頁，2024年2月25日，星期天哮喘-

Etiology2.激發因素吸入物：花粉、霉菌、皮毛、工業粉塵、氣體等。其中吸入工業粉塵引起者為職業性哮喘，脫離該工作環境將緩解。呼吸道感染：細菌、病毒等，尤其是霉菌---農民肺。藥物：如阿司匹林綜合征（阿司匹林性哮喘）食物：雞蛋、牛奶、魚、巧克力等。精神因素：在哮喘發作基礎上引起。如對某種花過敏，看見類似的紙花也過敏，兒童要挾父母達到某種目的，可強迫哮喘發作。內分泌：兒童期發病，青春期不發。月經期發病，月經完了好了。妊娠期哮喘可明顯好轉等。運動、疲勞過度、說話太多等，與氣道水分丟失、粘膜干燥，刺激感受器有關。氣候變化第37頁,共133頁，2024年2月25日，星期天哮喘發病機制示意圖炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子的相互作用遺傳因素激發因素神經調節失衡以及氣道平滑肌功能異常氣道炎癥氣道高反應性支氣管哮喘平滑肌痙攣第38頁,共133頁，2024年2月25日，星期天Thecauseandmechanismofasthma支氣管哮喘的病因和發病機制Allergicfactor(過敏因素):過敏原（花粉、粉塵、動物毛皮等）

初吸體內產生較多IgE支氣管平滑肌痙攣，

致敏

哮鳴音肥大C、嗜堿性C血管擴張

脫顆粒

粘膜充血致敏物質支氣管壁上嗜酸性粒（組胺、PG等）

細胞浸潤

腺體分泌，痰液增加

第39頁,共133頁，2024年2月25日，星期天Thecauseandmechanismofasthma支氣管哮喘的病因和發病機制Nervousfactor(神經因素):1.交感N興奮2.迷走N興奮

刺激

刺激肥大C膜上的?-R肥大C膜上的M-R

(一)(+)

環磷腺苷致敏物質釋放環磷鳥苷

（cAMP)(cGMP)

支氣管平滑肌

松弛收縮第40頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘無哮喘病史的患者應用某些藥物引起哮喘，或有哮喘患者因應用某些藥物，誘發哮喘發作或使哮喘加劇，統稱為藥源性哮喘（Drug-inducedasthma）。臨床上以明確的用藥史、哮喘發作、停藥后緩解，再次用藥時再發為特征。第41頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【臨床表現】臨床表現的共同特征是:一般在用藥后5-45min發生咽部瘙癢、咳嗽、胸悶、氣促、口唇發紺和喘息。體檢：呼吸加快，心率加快，體溫大多正常，兩肺布滿哮喘音。再次用藥時，發作時間提前。有哮喘史者：用藥后哮喘發作較前重，甚至出現哮喘持續狀態。應用原先的抗喘藥物，效果不明顯。第42頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘

【致病機理】：藥物引起的哮喘發病機制復雜，目前主要有以下幾種學說：⑴I型速發超敏反應學說:

某些藥物進入機體后，刺激B淋巴細胞產生IgE，IgE吸附在組織中的肥大細胞和血液中嗜堿性粒細胞表面，使機體致敏。當機體再次接觸這些藥物時，就與細胞表面的IgE特異性結合，形成復合物，激活肥大細胞和嗜堿性粒細胞使之脫顆粒，從而釋放組胺、緩激肽、白三烯等，這些過敏介質引起支氣管毛細血管擴張，血管通透性增加，支氣管粘膜充血水腫，支氣管平滑肌痙攣，導致哮喘發作。其特點是：反應迅速、強烈，有明顯的個體差異。常見藥物：抗生素、含碘藥物、麻醉藥及中草藥等。第43頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病機理】⑵抑制環氧化酶（前列腺素學說）第44頁,共133頁，2024年2月25日，星期天花生四烯酸的代謝磷脂花生四烯酸磷脂酶

內過氧化物（PGG2，PGH2）環氧化酶白三烯PGI2TXA2

前列環素合成酶TXA2合成酶

脂質氧化酶阿斯匹林平滑肌收縮，滲出及炎癥反應第45頁,共133頁，2024年2月25日，星期天

白三烯在哮喘發病中的生物學作用

HayDWP.Chest1997;111:35S-45S氣道平滑肌炎癥細胞

(例如肥大細胞,

嗜酸粒細胞)氣道上皮感覺神經

(C-纖維)半胱氨酰白三烯水腫血管粘液分泌增加降低纖毛轉運嗜酸粒細胞流入氣道釋放陽離子蛋白,

損傷上皮細胞收縮

和增殖

第46頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病機理】⑶正常藥理作用：應用心得安等β-受體阻斷類藥物可能導致哮喘劇烈發作，其機制是心得安的正常藥理作用阻斷β-受體本身就可以誘發哮喘。⑷局部刺激作用:吸入或霧化吸入的某些藥物微粒，能刺激支氣管粘膜的神經末梢，反射性引起支氣管痙攣，導致哮喘。常見藥物如色甘酸鈉粉末、痰易凈、多粘菌素B霧化吸入劑等。第47頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病機理】⑸cAMP過多所致的負反饋:

β受體激動劑可使細胞內cAMP增多，超過一定水平時可反饋性抑制cAMP，即出現“反向調節”(downregulation)。β受體激動劑使用時間越長或劑量越大，這種負反饋就越強，最終導致哮喘加重。⑹補體活化學說：泛影葡胺等碘造影劑可以在體外激活少數患者的補體系統。其機制是含碘造影劑可引起血管內皮細胞損傷，從而引起Ⅻ因子活化，造成凝血血塊溶解，補體激活系統啟動，釋放過敏反應毒素，使嗜堿粒細胞、肥大細胞脫顆粒，釋放組胺，造成氣道平滑肌痙攣，粘膜腫脹，血管通透性增高而引起哮喘。第48頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病機理】（7）乙酰化理論：某些藥物可使體內蛋白質發生乙酰化成為變性蛋白，機體對于這種變性蛋白可產生抗體，從而引起變態反應。（8）結構相似學說：許多可誘發哮喘的藥物都有類似的苯環結構，當這些藥物經血液循環到達肺臟時可以引起支氣管痙攣。總之：藥物所致支氣管哮喘的發病機制尚未完全闡明,主要與過敏反應、藥理作用和直接刺激三方面有關。第49頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：解熱鎮痛藥某些患者應用阿司匹林或其他解熱鎮痛藥后，數分鐘至數小時可誘發嚴重的哮喘發作，稱之謂阿司匹林哮喘（aspirin-inducedasthma），亦稱解熱鎮痛藥哮喘（antipyreticanalgesics-inducedasthma）。此類哮喘于正常人和哮喘患者均可發生，多見于30~50歲的成年女性，一般在服藥后30min左右發作。表現：大汗淋漓、端坐呼吸、唇指青紫，伴流涕、鼻癢、結膜充血、周身瘙癢、蕁麻疹等，一般持續1小時至1天左右，嚴重者可出現休克或窒息致死。解熱鎮痛藥引起的哮喘約占哮喘病人總數2.3%-20%。阿司匹林引起的過敏反應中以哮喘為最多見，約占2/3。第50頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：解熱鎮痛藥其發生機制與抑制前列腺素的合成有關。可引起阿司匹林哮喘的藥物有：阿司匹林、對乙酰氨基酚、氨基比林、吲哚美辛、布落芬、雙氯滅痛、萘普生、安乃近、非那西丁等。確診：主要靠口服阿司匹林或靜注消炎痛進行激發試驗，但有危險性。報道：服1片阿司匹林或使用1粒消炎痛栓劑引起死亡者。因此，激發試驗不宜輕易進行。第51頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：抗菌藥物多種抗生素使用后都可引起過敏反應，哮喘是這類反應中最常見的一種。青霉素類是藥物引起過敏的最常見的抗生素。其它能引起哮喘的抗生素有：地美環素、去甲金霉素、紅霉素、新霉素、鏈霉素、氯霉素、林可霉素、磷霉素鈉、利福平、兩性霉素B、痢特靈、復方磺胺甲基異惡唑、環丙沙星、諾氟沙星、呋喃妥因等。呋喃妥因：是最易引起肺部病變的藥物，可有急性或慢性的肺部綜合征，也可引起單純的支氣管痙攣。第52頁,共133頁，2024年2月25日，星期天案例范某，男，2歲，因發熱4天抽搐1天入院。無喘息和藥物過敏史，診斷為敗血征。血培養為金葡菌。用頭孢唑啉鈉1g/d靜滴，第二天藥物滴完后突然出現喘息、呼吸困難，兩肺布滿哮鳴音，伴結膜充血水腫，周身出紅色斑丘疹，漸呈大皰性表皮松解萎縮型皮疹，改用其他抗生素及Dex靜滴，4小時后哮喘減輕，第2天喘息消失。第53頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：β-受體阻斷藥支氣管的β-受體70%為β2受體、30%為β1受體。普萘洛爾（心得安）阻滯支氣管平滑肌β2受體，使支氣管平滑肌收縮或痙攣，引起哮喘或原有呼吸困難加重。已有哮喘的患者，對β-腎上腺素受體拮抗劑更為敏感，應用心得安可使哮喘嚴重惡化，甚至危及生命。有報道患哮喘者甚至使用噻嗎洛爾作為眼藥水治療青光眼，也能夠激發嚴重的哮喘。抗膽堿藥和色甘酸鈉能防止心得安引起的支氣管收縮。第54頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘

【致病藥物】：平喘藥β-受體激動藥：少數病人過量吸入異丙腎上腺素可出現哮喘加重，或者在常用劑量下使哮喘癥狀加劇，被稱為“矛盾性支氣管治療反應”，機理不清。色甘酸鈉色甘酸鈉吸入劑是第一個用于預防哮喘的藥物，一般是安全的。但偶爾可引起嚴重的支氣管哮喘，伴蕁麻疹，血管神經性水腫和陣發性咳嗽。其原因是支氣管哮喘患者的氣道通常處于高反應狀態，色甘酸鈉粉末刺激呼吸道局部致喘。第55頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：平喘藥腎上腺皮質激素：腎上腺皮質激素可治療哮喘和抗過敏。某患者因急性支氣管炎，給予抗炎、對癥處理，用Dex后5min，患者感胸悶，繼之呼吸困難，雙肺布滿哮鳴音，立即給予其它抗過敏及平喘治療，10min后癥狀緩解，2d后癥狀消失。再次給藥時，又出現哮喘癥狀。一例65歲女性患者，無論用氫化可的松或地塞米松，均出現呼吸困難，喘息加重，被迫停藥。第56頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：含碘藥物含碘藥物致哮喘最常見于造影劑。尤其是原有支氣管哮喘的患者，注射少至0.5～1.0ml的造影劑就可引起嚴重的哮喘發作，甚至有因碘過敏伴氣道梗阻致死者。任何一種造影劑都可能引起哮喘，以含甲基葡胺的造影劑（膽影葡胺）致哮喘發生率最高，這種哮喘可持續數天。第57頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：含碘藥物胺碘酮是目前廣泛用于治療心律失常的藥物，偶可引起哮喘。一例無哮喘史的風心病伴房顫患者，服胺碘酮0.2g，1日3次，7天后出現支氣管哮喘，停藥后哮喘癥狀逐漸消失。3周后誤服10%碘化鉀再次引起哮喘，才意識到患者對胺碘酮中的碘過敏。第58頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：麻醉劑和骨骼肌松馳劑麻醉劑：在英國，每年因麻醉劑過敏導致死亡的患者約有100例，其中50%是由支氣管痙攣所致。硫噴妥鈉（ThiopentalSodium）作誘導麻醉時能夠引起過敏反應，通常發作迅速，偶爾會延遲到1小時。隨著循環衰竭或者完全的氣道阻塞可導致病人死亡。氯胺酮、利多卡因、可卡因、普魯卡因也能誘發哮喘。第59頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：麻醉劑和骨骼肌松馳劑肌松藥：肌松劑如琥珀膽堿、筒箭毒、泮庫溴銨、阿庫氯銨、維庫溴銨和阿曲庫銨等，靜脈注射給藥后均可引起過敏反應，引起明顯的支氣管收縮。以琥珀膽堿最為常見。最易發生的是婦女、具特異質或哮喘史者。有50%的患者對不同的肌肉松馳劑存在交叉過敏。第60頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：H2受體拮抗劑哮喘患者H2受體呈功能低下狀態。西咪替丁是H2受體阻滯劑，可使血中cAMP降低，從而可誘發、加重哮喘。服用或吸入雷尼替丁粉可致過敏性哮喘。第61頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：膽堿能神經受體激動劑據報道，青光眼病人應用毛果蕓香堿，可引起哮喘加重。用于支氣管激發試驗的醋甲膽堿偶爾也能意外引起嚴重的支氣管收縮，甚至可以使非哮喘病人發生哮喘。新斯的明和吡斯的明（Pyridostigmine）：用于治療重癥肌無力時可能加重哮喘。第62頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：血管緊張素轉換酶抑制劑

ACEI國外文獻報道，哮喘是ACEI使用中罕見的嚴重不良反應。研究發現約半數以上的患者，哮喘癥狀在使用ACEI后2周內出現，并且大多數患者伴有其他不良反應，如咳嗽、鼻炎、血管性水腫或其他皮膚反應，需要停用ACEI。第63頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【致病藥物】：其它致哮喘的藥物右旋糖酐鐵（Iron-dextran）制劑注射給藥可以引起過敏反應。分子量較大的右旋糖酐-70比右旋糖酐-40的過敏反應發生率要高。嗎啡：非胃腸道給藥常引起支氣管痙攣，并且在皮內給藥時顯示能釋放組胺。海洛因、哌替啶、二氫埃托啡亦可引起支氣管哮喘。馬普替林、甲氧氯普胺（胃復安）、多潘立酮、牛黃解毒丸、消咳喘、甘露醇等均可引起哮喘。第64頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【防治措施】：詳細詢問藥物過敏史和哮喘史，必要時作抗原皮膚試驗哮喘患者治療中若病情加重，要想到有藥源性哮喘的可能。禁用可能誘發哮喘的藥物。必須應用時，用前要采取有力的預防措施：對于過敏體質、哮喘或既往有碘過敏史者，應慎用含碘造影劑，如過敏試驗陽性又必須應用時，可在造影前18小時開始，每6小時服強的松50mg，并于造影前1小時肌注苯海拉明50mg或地塞米松5～10mg。第65頁,共133頁，2024年2月25日，星期天炎癥在哮喘中的重要性氣道炎癥氣道高反應性氣道阻塞哮喘觸發因素哮喘發生的危險因素哮喘癥狀AAAAIPediatricAsthma:PromotingBestPractice–GuideforManagingAsthmainChildren第66頁,共133頁，2024年2月25日，星期天氣道炎癥氣道高反應性哮喘癥狀控制藥物觸發因素控制GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006哮喘治療的目標第67頁,共133頁，2024年2月25日，星期天

解痙、抗炎-哮喘治療兩要素解痙抗炎第68頁,共133頁，2024年2月25日，星期天腎上腺素受體激動藥茶堿類M膽堿受體阻斷藥腎上腺皮質激素肥大細胞膜穩定藥炎癥介質抑制劑支氣管舒張藥抗炎藥第69頁,共133頁，2024年2月25日，星期天

非選擇性β受體激動藥異丙腎上腺素(isoprenaline)腎上腺素(adrenaline)麻黃堿(ephedrine)

選擇性β2受體激動藥沙丁胺醇(salbutamol)特布他林(terbutaline)克侖特羅(clenbuterol)福莫特羅（formoterol）腎上腺素受體激動藥第70頁,共133頁，2024年2月25日，星期天relaxbronchus2.exciteheart3.diurese

(一)(+)(+)4.excitecentralnervous5.relaxsmoothmuscle

ofgallchannel

(+)(一)

Thesketchmapofeffect氨茶堿作用示意圖第71頁,共133頁，2024年2月25日，星期天白三烯調節劑的作用降低氣道的炎癥反應減少哮喘的發作改善肺功能減少哮喘癥狀一定的支氣管擴張作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006第72頁,共133頁，2024年2月25日，星期天哮喘教育環境控制緩釋茶堿低劑量ICS加白三烯調節劑抗IgE治療白三烯調節劑中/高劑量ICS白三烯調節劑（受體拮抗劑或合成抑制劑）口服糖皮質激素(最小劑量)中/高劑量ICS加長效

2-激動劑低劑量ICS加長效

2激動劑低劑量吸入性糖皮質激素(ICS)加用一種或多種加用一種或多種選擇一種選擇一種可選擇控制藥物按需使用速效

2-激動劑

按需使用速效

2-激動劑第一步第二步第三步第四步第五步增加降低GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006低劑量ICS加緩釋茶堿白三烯調節劑在哮喘治療中的新地位第73頁,共133頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性哮喘【治療原則

】：一旦診斷藥物引起哮喘，立即停用可疑的致喘藥物。積極進行對癥治療，保持呼吸道暢通，及時吸氧、吸痰，根據病情選用抗組織胺藥（靜滴大劑量腎上腺皮質激素）和（或）應用支氣管擴張劑。特別嚴重的病例做氣管切開或氣管插管，以正壓給氧，并送入監護病房搶救。腎上腺皮質激素所致哮喘，宜選用其他抗過敏藥物治療。治療心得安類藥物所致哮喘時，往往需要較大劑量的β2受體興奮劑如異丙基腎上腺素、舒喘靈才能緩解。第74頁,共133頁，2024年2月25日，星期天2.藥源性肺炎

(Druginducedpneumonia)隨著新藥的不斷問世，藥源性肺炎的發病率也在增加。據統計，藥源性肺炎占藥源性疾病的4.1%~7.3%。第75頁,共133頁，2024年2月25日，星期天概述General

Whatispneumonia?

終末氣道、肺泡腔和肺間質的炎癥。Pneumoniaisaninflammationofthedistallung:terminalairways,alveolarspacesandinterstitium.第76頁,共133頁，2024年2月25日，星期天

Epidemiology

highmorbidityhighmortality第五位，為60歲以上患者常見死因的第四位。在70歲以上患者，細菌性肺炎的病死率為39%。第77頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性肺炎

藥物性肺炎包括：間質性肺炎過敏性肺炎系統性紅斑狼瘡肺炎吸入性肺炎藥物誘發的肺部感染第78頁,共133頁，2024年2月25日，星期天間質性肺疾病間質性肺疾病（Interstitiallungdisease，ILD）是一組以肺間質彌漫性滲出、浸潤和（或）纖維化為主的病變，常累及肺泡壁上皮細胞和毛細血管內皮細胞，有時累及小氣道和小血管，具有相似臨床表現、X線胸片改變及肺功能損害的異質性疾病的總稱。彌漫性肺間質纖維化：是由多種原因引起的肺間質的炎癥性疾病，也可累及肺泡上皮細泡及肺血管。臨床表現：起病隱匿，進行性加重。表現為進行性氣急，干咳少痰或少量白粘痰，晚期出現以低氧血證為主的呼吸衰竭。查體可見胸廓呼吸運動減弱，雙肺可聞及細濕羅音。有不同程度紫紺和杵狀指。晚期可出現右心衰體征。第79頁,共133頁，2024年2月25日，星期天肺纖維化第80頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎藥源性肺泡炎、彌慢性間質性肺炎及肺纖維化是密切相關的。許多藥物可引起肺泡炎，幾乎所有引起肺泡炎的藥物都能導致肺纖維化。【臨床表現】：刺激性咳嗽、氣急、進行性呼吸困難、發熱等。體檢：兩肺底可聞及Velcro啰音，常發現杵狀指。胸片：呈彌漫性間質性侵潤，毛玻璃陰影。肺功能檢查：有限制性通氣障礙和彌散功能降低。血氣分析：低氧血癥。血常規檢查：可見嗜酸性細胞增多。停藥后病變常繼續進展至不可逆，嚴重時導致呼吸衰竭。第81頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎【致病機理】：藥物過敏反應：呈典型的急性發作，一般于用藥后幾小時或幾周后發作。藥物毒性反應：主要是由于藥物對血管內皮細胞、間質和肺泡上皮的直接損害，使細胞變性、壞死和肺泡毛細血管壁通透性增加所致。早期表現為間質性肺炎，如病程延長發展為肺間質纖維化。藥源性肺泡炎在停用致病藥物后，一般能完全恢復，糖皮質激素可以加速癥狀的消失。藥源性肺纖維化在停用引起的藥物后，使用激素與否都不能使肺纖維化的癥狀完全消失。第82頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎【致病藥物】：抗癌藥博萊霉素：引起肺間質病變臨床上最常見，其發病與藥物劑量有關。累積劑量＜300mg者患病率為3%，＞500mg者可升至21%。博萊霉素引起的肺病，有急性與慢性：急性可發生于數日，激素治療有效，及時停藥后預后良好。慢性多在用藥后3-6月發病，停藥后以激素治療預后不良。年老體弱、哮喘、肺部放療和手術等情況下更易致病。常在用藥4~12周出現干咳、氣急、呼吸困難、發熱等。博來霉素的衍生物派來霉素（peplomycin）引起肺炎的發生率達6.3%。第83頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎【致病藥物】：抗癌藥甲氨蝶呤：可引起典型的過敏性肺間質炎癥，發病與劑量無關，多在服藥后2日至數周急性發病，除咳嗽、呼吸困難外，常見肺門淋巴結腫大和胸水。病案：華西呼吸科易群50多歲農民，因剝脫性皮炎住院，應用MTX，皮炎病好轉，出院前發燒，白細胞無明顯升高，胸片肺紋理增多。抗生素治療，效果不好，第11天后，死亡。第84頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎【致病藥物】：抗癌藥環磷酰胺引起肺炎的發生率在10%以下。據16例綜合報道，發生肺炎時用藥總量為2~250g，用藥時間為1~84月，表現為發熱、咳嗽、氣短、胸痛，胸部X線可見兩肺彌漫性浸潤影。第85頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎【致病藥物】：抗癌藥白消安是引起間質性肺炎的常見藥物之一。發生率為2.5%~11.5%。用藥至發病時間平均4年左右，但有短至2個月，長達10年者。表現為發熱、咳嗽、進行性呼吸困難、發紺、肺部羅音、胸部X線顯示彌漫條索狀、網狀-結節狀或孤立結節狀陰影，有人稱之為“馬利蘭肺”。診斷后平均生存期為5個月，預后較差，常因呼吸衰竭或并發肺部感染而死亡。第86頁,共133頁，2024年2月25日，星期天彌漫性間質性肺炎【致病藥物】：降壓、利尿藥β-阻滯劑醋氨心安、吲哚心安、心得安、醋丁酰心安及甲基多巴等均有引起間質性肺炎的報道。美加明、六烴季胺、戊雙吡胺亦可引起間質肺炎，多在用藥幾個月~1年后發病，表現為呼吸困難、咳嗽、發熱及肺部陰影，常呈進行性加重，死亡率高。肼苯達嗪、雙氫克尿噻可引起間質性肺炎。近來報道戊氟噻嗪、三氯噻嗪亦可引起間質性肺炎。第87頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎【致病藥物】：抗菌藥物柳氮磺胺吡啶：常在用藥量達1~6g/每日，用藥1~7月時可出現肺炎表現，有的患者呈閉塞性支氣管炎和纖維化肺泡炎。呋喃坦啶：此藥所致肺炎常見于女性，發病年齡在40~70歲之間。臨床分為急性型和慢性型。急性型系過敏所致，肺部改變常在停藥24~48小時消失。慢性型即間質性肺炎，多見于長期服藥者，一般用藥后6月~6年發病，無發熱和嗜酸細胞增多。激素治療有效，病變有一定逆轉性。其他：頭孢菌素類藥如頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克羅、頭孢沙定、頭孢唑肟等均可致間質肺炎。強力霉素、二甲胺四環素、小諾霉素、磷霉素和利福平等均有致間質肺炎的報道。第88頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎【致病藥物】：抗心率失常藥主要是胺碘酮，發生率為1.4%~2.4%，常在服藥1.5~12月發病。一組36例胺碘酮所致彌漫性肺炎患者中，10例死亡。臨床表現：發熱、進行性呼吸困難、咳嗽、發紺、倦怠，有時伴胸痛。胸部X線顯示兩肺網狀陰影，偶有累及胸膜。病理所見最突出的改變是Ⅱ型肺細胞增生、泡沫樣巨噬細胞在肺泡內聚集及肺間質輕度增厚（纖維化）。發病時間：通常在藥量≥400mg/d，連續用藥2個月以上發生間質性肺炎，發生率為5%~7%。停藥并應用腎上腺皮質激素治療，癥狀常在2周內消失，大多數患者肺部改變于2個月后才消退。普魯卡因胺和安搏律定（aprindine）偶可引起間質肺炎。第89頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎【致病藥物】來氟米特（愛若華，治療類風關里程碑式藥物）：在歐美國家，來氟米特引起間質性肺炎發生率僅為0.02%，而截止到2005年，日本的發生率為1.23%，與MTX接近，病死率為40%，預后不良。典型表現為服藥2個月后出現發熱、咳嗽、呼吸困難，胸片見雙肺彌慢性毛玻璃影。吉非替尼（易瑞沙）：機理不清FDA觀察了解23000例，發現在日本間質性肺炎發生率2%，在美國0.3%，大約有1/3的患者死于間質性肺炎。日本國內研究，發生率為5.8%第90頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎-治療腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素能夠抑制炎癥及免疫過程，對以肺泡炎為主要病變的特發性肺纖維化（I

PF）有效，可改善癥狀和肺功能，對有廣泛間質纖維化病例則無效，總體有效率不足30％。作用機制：包括減少肺泡巨噬細胞的數量并抑制其分泌細胞因子，如白介素1β（IL－1β）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）和轉化生長因子β（TGF－β）等。下調成纖維細胞TGF－β1的mRNA表達及活性，降低免疫復合物含量。劑量：急性期應采用先大劑量沖擊后維持療法，以迅速扭轉病情。甲基強地松龍：500-1000mg/日，分2-4次，靜脈注射，連用48-72小時。之后改用強地松30-40mg/日口服，需與甲基強地松龍重疊應用至少24小時，若臨床有效可維持4-8周后逐漸減量，每次減5mg，減至20mg/日后，維持2-3個月，以后每次減2.5mg,撤至維持量0.25mg/kg·d后維持治療，總療程不少于一年。若應用激素后病情仍加重，可試用其它免疫抑制劑，或者減量后聯合應用其它免疫抑制劑。

第91頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎-治療免疫抑制劑

這類藥物常用的有：硫唑嘌呤（azathioprine）環磷酰胺（cycolophosphamide,CTX）氨甲喋呤（methotrexate,MTX）環孢霉素A（cyclosporine-A）至今仍少有令人信服的資料說明這類藥物的效果。第92頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎-治療細胞因子拮抗劑在肺泡炎和纖維化過程中，細胞因子之間及其與炎癥細胞、肺組織細胞之間相互作用、相互誘生，促進了肺組織炎癥反應或免疫損傷，刺激纖維母細胞的增殖，促進膠原和胞外基質的產生和沉積。對抗這些細胞因子的作用，為肺纖維化的治療開辟了一條新途徑。對關鍵性因子篩選標準：該細胞因子能刺激成纖維細胞增殖或產生膠原；在纖維化患者的肺內基因表達和蛋白產量均增高；該細胞因子抑制劑能減輕肺纖維化動物模型的纖維化程度。目前符合這3個條件的細胞因子只有TNF-α和TNF-β，其拮抗劑可為相應的抗體、受體抗體和可溶性受體等制劑。TNF-α的單克隆抗體已試用于臨床，人源性TNF抗體也在研究中。TGF-β抗體治療博萊霉素致纖維化大鼠顯示出較好療效，已制成TGF-β1受體拮抗劑，但抗纖維化作用有待證實。IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）明顯減輕博萊霉素或二氧化硅誘發的動物肺纖維化，重組的IL－1ra雖用于一些炎癥疾病的臨床試驗治療，其結果尚不令人滿意。

第93頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎-治療抗纖維化制劑

秋水仙堿：具有抗纖維化作用，其機制主要有：使多種酶的異常改變恢復正常水平，使膠原合成趨于正常，膠原Ⅰ和膠原Ⅲ比例接近正常；抑制纖維連結蛋白及肺泡巨噬細胞源生長因子的釋放，有抗炎作用。臨床研究證實對激素治療無效病例，仍有約50％的療效，或與激素有相同的療效，但長期服用秋水仙堿耐受性良好，無明顯副作用。γ-干擾素（INF-γ）：具有抑制成纖維細胞增殖和合成膠原作用，下調轉化生長因子-β1基因的轉錄，從而對抗纖維化形成，動物試驗已證實這種作用。第94頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性間質性肺炎-治療抗氧化劑：由于氧自由基（ROs）參與多種間質性肺疾病的發生，在肺纖維化中起重要作用。抗氧化劑：N-乙酰半胱氨酸(NAC)能抑制肺細胞粘附分子表達及細胞因子生成，NAC吸入肺泡腔中能直接與炎性細胞相互作用，并增加上皮襯液谷胱甘肽（GSH）水平。中醫藥肺移植：對于終末肺（蜂窩肺）階段唯一有效的治療方法是采用肺移植，由于缺乏適當的供體及免疫排斥副作用，其開展受到限制。第95頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性吸入性肺炎

【致病藥物】：吸入劑：近年來霧化用藥較廣泛，少數患者可致間質肺炎。1例患者吸入色甘酸二鈉后出現發熱、多痰和體重減輕，胸部X線顯示兩肺彌漫性斑點狀陰影，肺組織活檢見支氣管壁和肺間質均有肉芽腫性炎癥改變。油劑：吸入后引起油脂性肺炎，臨床常見藥物為液體石蠟、魚肝油和碘油。其他礦物油、植物油及動物油亦可引起。臨床表現為長期單聲或痙攣性咳嗽、咯痰、低熱，病變部位聽診呼吸音減低，胸部X線可見單側或雙側結節狀浸潤影。鎮定劑：各種鎮定劑均可影響呼吸，老年人和上消化道梗阻患者應用鎮定劑后，易引起食物或分泌物吸入，釀成吸入性肺炎，并易合并感染而致感染性肺炎。第96頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性過敏性肺炎過敏性肺炎又稱肺嗜酸性粒細胞增多癥，具有游走性。主要由機體對藥物產生變態反應所致，同時分別與Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型變態反應有關。與用藥時間、劑量和療程沒有關系，常在用藥后數分鐘或數小時乃至數天內發生。主要表現為呼吸困難、干咳，有時伴有發熱。用藥時如發現這些癥狀要及時停藥，并進行抗過敏治療和對癥處理，一般癥狀和體征可迅速消失。第97頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性過敏性肺炎【致病藥物】：磺胺藥、柳氮磺胺吡啶、呋喃妥因、對氨水楊酸鈉、青霉素、鏈霉素、頭孢替安等抗菌藥，阿司匹林、奈普生等抗炎藥，甲氨蝶呤、博萊霉素等抗腫瘤藥，色甘酸鈉、金硫葡萄糖等過敏藥物，卡馬西平、氯丙嗪、丙咪嗪等抗精神病藥，氫氯噻嗪、肼酞嗪等利尿降壓藥；此外，巴比妥類、胺碘酮、造影劑以及一些血清和疫苗等也可致游走性肺炎。第98頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性系統性紅斑狼瘡肺炎系統性紅斑狼瘡：是一種較常見的累及多系統多器官的自身免疫性疾病，由于細胞和體液免疫功能障礙，產生多種自身抗體。發病機理：主要是由于免疫復合物形成，確切病因不明。本病以青年女性多見。我國患病率高于西方國家，可能與遺傳因素有關。紅斑狼瘡綜合征中，40%～80%病人有肺損害。

第99頁,共133頁，2024年2月25日，星期天系統性紅斑狼瘡肺炎

【臨床表現】：臨床癥狀和體征主要有：發熱、咳嗽、氣短、胸痛、胸腔積液、胸膜肥厚、肺間質纖維化。第100頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥源性系統性紅斑狼瘡肺炎【致病藥物】：降壓藥物:肼苯達嗪,與用藥劑量有關,400mg/d以上,總量達成100g易發生。抗心律失常藥物：普魯卡因胺最常見。抗驚劂藥：苯妥英鈉、氯丙嗪、三甲雙酮、卡馬西平。抗菌藥：青霉素、四環素、鏈霉素、灰黃霉素、磺胺、異煙肼、對氨基水楊酸、柳氮磺吡啶。其它：利血平、甲基多巴、氯丁酯、洋地黃、金鹽、乙琥胺、酰胺咪嗪、青霉胺、左旋多巴、奎尼丁、地巴唑、口服避孕藥等。第101頁,共133頁，2024年2月25日，星期天藥物誘發的肺部感染【致病藥物】：免疫抑制劑：長期應用腎上腺皮質激素和細胞毒藥物，可誘發：綠膿桿菌、白色念珠菌、巨細胞病毒或肺囊蟲感染。一組107例卡氏肺囊蟲肺炎，25%與應用腎上腺皮質激素和細胞毒藥物有關。抗生素：廣譜抗生素的廣泛應用，易導致肺部二重感染。第102頁,共133頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性肺水腫

急性肺水腫是常見的危重癥，引發肺水腫有諸多原因，臨床用藥不當亦是導致發生肺水腫的因素之一。

【致病機理】：主要與藥物變態反應、細胞外液增加、周圍血管阻力增高、嚴重缺氧等相關。【臨床表現】：嚴重的咳嗽、咯血、呼吸困難、低氧血癥、呼吸加快、心動過速等。胸部聽診有大量濕啰音，胸片顯示彌漫性肺泡浸潤和網狀浸潤，心影增大。第103頁,共133頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性肺水腫【致病藥物】：麻醉劑：據報道，服用海洛因的患者有15%死于肺水腫。其發病機制是缺氧及通氣不足致使肺毛細管通透性增加而引起肺水腫。與海洛因的中樞抑制作用關系不大。美沙酮（Methadon）：較大劑量美沙酮可致肺水腫及昏迷，出現針尖樣瞳孔及呼吸不規則。發病機制:由于呼吸抑制、換氣減弱、導致嚴重缺氧，加之藥物對毛細血管的直接作用，導致通透性增大，發生肺水腫。一般在給藥6小時發病。第104頁,共133頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性肺水腫【致病藥物】：可待因、鎮痛新：也可誘發肺水腫。應用鎮痛藥和麻醉藥一旦出現肺水腫的臨床表現，首先應及時停藥，給予吸氧以及皮質激素治療。嚴重者可應用阿片受體拮抗劑納洛酮。但是，納洛酮也能引起肺水腫，應予注意。鎮靜、催眠藥：利眠寧、右丙氧芬、安定及氯丙嗪等均可引起肺水腫。安定導致肺水腫的機制：呼吸抑制:導致組織缺氧、酸中毒，損傷肺毛細血管內壁，導致其通透性增高；抑制心肌:使左心功能不全而使肺毛細血管壓升高所致。第105頁,共133頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性肺水腫【致病藥物】：水楊酸類藥物：吲哚美辛、保泰松可致肺水腫。有報道，間歇服藥3次水楊酸類藥物引起嚴重發作，血中水楊酸類藥物濃度常超過450μg/ml。發現肺水腫應及時停藥，并對癥治療卡托普利（Captopril）：可出現周圍血嗜酸性細胞增多及雙側肺水腫。其發病機制可能與卡托普利導致血中緩激肽積聚、毛細血管通透性增高有關。β受體阻滯劑：普萘洛爾（心得安）以及胺碘銅等藥物劑量過大，用藥時間過長，可使心臟收縮功能受到抑制，亦可導致肺水腫，這屬于心源性肺水腫。第106頁,共133頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性肺水腫【致病藥物】：鈣通道阻滯劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米等可引起非心源性肺水腫。機制尚不清楚，可能與藥物導致肺毛細血管通透性增加有關。周圍血管擴張劑：酚妥拉明是α受體阻滯劑，副作用有低血壓，偶可引起肺水腫。甘露醇：靜脈滴注可誘發肺水腫。使用甘露醇過程中出現呼吸系統癥狀者，尤其過敏體質的患者，應想到過敏所致，及時應用抗過敏藥物治療。乙醇：急性酒精中毒---昏迷缺氧使肺毛細血管壁和肺泡損傷，通透性增加；乙醇抑制血管運動中樞，使肺血管擴張，肺血量增多，肺毛細管壓力升高而致肺水腫。第107頁,共133頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性肺水腫【致病藥物】：有機磷農藥中毒：其發生肺水腫的機制：支氣管腺體分泌增多，堵塞支氣管和肺泡腔，是造成肺水腫的直接原因；肺毛細管通透性增加；肺泡壁細胞受損；肺毛細血管靜脈壓高；用藥不當，如輸液過多、過量應用阿托品也可造成和加重肺水腫。第108頁,共133頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性肺水腫【致病藥物】：靜脈輸液過量

：是醫源性肺水腫最常見的原因。對于心功能不全及腎功損害的病人，輸血和輸液等擴張血容量的藥物均可能引起肺水腫。在嚴重腎功能衰竭情況下，輸入葡萄糖溶液也有危險。生理鹽水輸入過多、過快，可致水鈉潴留，使肺毛細血管壓力上升和血漿膠體滲透壓下降，引起肺水腫。致過敏藥物：如青霉素、慶大霉素、磺胺類、呋喃坦啶、利多卡因、氫氯噻嗪等藥物過敏時,可發生急性或慢性肺水腫。凡能引起的過敏的藥物，在過敏反應過程中都會有程度不同的肺水腫。其它可導致肺水腫的藥物有：腎上腺素、兩性霉素B、非甾體抗炎藥、某些造影劑、喘定、麻黃素、氟哌啶醇，秋水仙堿，右旋糖酐等。第109頁,共133頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性肺水腫【治療原則】停用致病藥物。給氧、機械通氣、清除氣道分泌等。利尿：由于肺水腫時血管充盈壓并不增高，強力利尿可能使低血壓加重，故一般不主張使用強利尿劑。給予大劑量糖皮質激素，消炎、降低毛細血管通透性緩解肺水腫。抗生素防止感染。積極糾正酸堿平衡及電解質紊亂。第110頁,共133頁，2024年2月25日，星期天4.藥源性咳嗽第111頁,共133頁，2024年2月25日，星期天咳嗽當呼吸道粘膜受到異物、炎癥、分泌物或過敏性因素等刺激時，即反射性地引起咳嗽。咳嗽（cough)是呼吸系統中最常見的癥狀之一，也是人體一種重要的防御機制。咳嗽有助于排除異物或分泌物，消除呼吸道刺激因子。另一方面，頻繁而劇烈的咳嗽會影響患者的呼吸與心臟等，對機體有害。如可使呼吸道感染擴散，使胸內壓升高，加重心肌負擔。劇烈咳嗽可致呼吸道出血、自發性氣胸、肺氣腫等。第112頁,共133頁，2024年2月25日，星期天咳嗽的病因感染理化因素過敏因素其它與用藥的關系第113頁,共133頁，2024年2月25日，星期天4.藥源性咳嗽藥物引起咳嗽常不被臨床醫生所注意。因為有時不易區分咳嗽是由呼吸道疾病所致，還是因所服藥物引起。近年來發現，某些藥物能引起肺、氣管、支氣管病變伴有咳嗽。另外，一些未造成明顯呼吸道損害的藥物也引起劇烈干咳。第114頁,共133頁，2024年2月25日，星期天4.藥源性咳嗽【致病藥物】ACEI:引起的咳嗽約為5~15%，亞洲人的發生率可能更高，這也是ACEI停藥最常見的原因。女性多見，不吸煙者較吸煙者多見。典型癥狀為咳嗽呈持續性或陣發性干咳，夜間較重。一般用藥1天~4周后發生干咳，伴咽喉發癢。再次用藥，幾小時后既出現咳嗽。藥物性咳嗽用一般止咳劑治療無效，大多需要停藥，停藥后多在1~14天內咳嗽完全消失。其它可致肺損害的藥物：支氣管痙攣、肺水腫、肺炎第115頁,共133頁，2024年2月25日，星期天5.藥源性咯血咯血（hemoptusis）指聲門以下呼吸道或肺組織出血，經口咯出。一次咯血200ml以上，或24小時內咯血量超過400ml，或48小時內超過600ml，以及持續咯血需輸液維持血容量者，統稱為大咯血。要確定咯血不是口腔出血或上消化道出血。咯血病因:疾病：常見為呼吸道感染、支氣管擴張、心血管疾病、肺癌、肺結核和血液病等。肺結核、支氣管擴張、肺癌、慢性支氣管炎占咯血常見疾病的前四位。藥源性咯血：報道極少，表現輕重不一，可呈痰中帶血絲、咯泡沫血性痰或呈大咯血。第116頁,共133頁，2024年2月25日，星期天咯血與疾病長期反復咳嗽、咳膿痰患者，間斷咯血要注意支氣管擴張癥；青壯年咯血伴低熱者，應首先考慮肺結核；反復、大量咯血常見于：支氣管擴張的細支氣管動脈瘤、肺結核空洞壁動脈瘤破裂；對40歲以上、長期吸煙者出現干咳和痰中帶血（數周時），應警惕支氣管肺癌；突發性胸痛、呼吸困難，而后出現咯血者，有發生肺梗死的可能性。對合并腎炎患者，咯血應考慮肺出血-腎炎綜合征；對咯血與月經關系密切的女性患者，要想到子宮內膜異位癥。第117頁,共133頁，2024年2月25日，星期天5.藥源性咯血

藥物引起咯血的機理各異，有的機理尚不清楚。引起血小板減少凝血功能障礙變態反應抑制骨髓而引起凝血因子減少【致病機理】第118頁,共133頁，2024年2月25日，星期天5.藥源性咯血【致病藥物】抗凝劑:嚴重的咯血常并發于抗凝治療引起的肺出血，特別是伴有肺梗塞和肺囊腫的患者。細胞毒藥物：烷化劑、抗腫瘤抗生素、抗代謝藥物等均可引起骨髓抑制，導致血小板減少，引起貧血、出血等，咯血可能是其臨床表現之一，通常只表現為痰中帶血。吡喹酮:吡喹酮治療慢性早期血吸蟲病時，曾有發生咯血的報道。應用安絡血、維生素K等可使咯血停止。第119頁,共133頁，2024年2月25日，星期天5.藥源性咯血【致病藥物】青霉胺:肺出血-腎炎綜合征,包括彌漫性肺出血和腎小球腎炎。有人報道用青霉胺治療肝豆狀核變性時，伴有肺出血-腎炎綜合征，其中3例患者死亡。青霉素、美洛西林:青霉素引起過敏反映常見，表現為咯血者少見。1例患者用青霉素做皮試，15分鐘結果為陽性，皮試后突感咽部不適，立既大口咯出泡沫樣鮮紅色血液，持續約20分鐘，咯血總量達250ml，胸部X線檢查無異常。