藥劑學課件第四章固體制劑散劑顆粒劑第一節概述特點：1)物理、化學穩定性好，成本低，服用攜帶方便2)均勻混合，劑量準確3)先溶解后方能吸收固體劑型在藥物制劑中約占70%第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一、固體劑型的制備工藝藥物粉碎混合造粒壓片顆粒劑散劑

片劑膠囊劑過篩第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二、固體劑型的體內吸收路徑

口服給藥崩解溶解吸收

口服制劑吸收快慢順序溶液劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>

膠囊劑>片劑>丸劑第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三、Noyes-Whitney方程dC/dt=KS(Cs-C)K=D/VδK-溶出速度；D-藥物的擴散系數；δ-擴散邊界層厚度；V-溶出介質的量；S-溶出界面面積；C-溶液主體中藥物的濃度。第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天dC/dt=KSCs提高藥物的溶出速度：

1)增大藥物的溶出面積

2)增大溶解速度常數

3)提高藥物的溶解度：溫度↑，改變晶型等粉碎技術、固體分散技術、包合技術等第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第二節散劑（Powders）第一節概述散劑系指一種或數種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可供內服，也可外用。散劑的特點：①粉碎程度大，比表面積大、易分散、起效快；②外用覆蓋面大，具保護、收斂等作用；③制備工藝簡單，劑量易于控制，便于小兒服用；④貯存、運輸、攜帶比較方便。第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天按用途分類：分為內服散劑、外用散劑和煮散劑（用布包上散劑煎服）。外用散劑又包括用于皮膚或粘膜的撒布散劑，吹入鼻、耳等體內腔道適用的吹入散劑，用于清潔牙齒或治療牙疾的牙用散劑（也稱牙粉）以及用于殺滅跳蚤、虱子、臭蟲等的殺蟲散劑。按組成分類：分為單散劑和復方散劑按劑量分類：分為分劑量散劑和不分劑量散劑第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天物料：在固體劑型中，藥物與輔料總稱。物料前處理是指將物料處理到符合粉碎要求的程度。西藥：應將原、輔料充分干燥，以滿足粉碎要求；中藥：則應根據處方中的各個藥材的性狀進行適當的處理，使之干燥成凈藥材以供粉碎。第二節散劑的制備（一）散劑的制備工藝第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）粉碎(crushing)１粉碎是借助機械力將大塊物料粉碎成適宜程度的碎塊賀喜分的操作過程。通常要對粉碎后的物料進行過篩，已獲得均勻的粒子。粉碎的主要目的是減少藥物的粒徑，增加比表面積，為制劑提供所要求粒度的物料。粉碎度或粉碎比n=D1/D2D1:粉碎前的粒度，D2:粉碎后的粒度。第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天粉碎方法較常用的是干法粉碎和濕法粉碎。干法粉碎是將藥物干燥到一定程度（一般是使水分小于5％）后粉碎的方法；而濕法粉碎是指：在藥物粉末中加入適量的水或其他液體再研磨粉碎的方法，這樣的“加液研磨法”可以降低藥物粉末之間的相互吸附與聚集，提高粉碎的效率。第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天粉碎的意義：①有利于提高難溶性藥物的溶出速度和生物利用度；②有利于提高藥物在制劑中的分散性；③有利于提高有效成分從藥材中的浸出；④有利于各成分的混合均勻。注意：晶型轉變、熱分解、黏附與團聚的增大、堆密度的減小、粉塵飛揚、爆炸等。第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天2粉碎的機理彈性變形→塑性變形→裂隙、裂縫→破碎或開裂外力：沖擊力、壓縮力、剪切力、彎曲力、研磨力等。沖擊、壓縮和研磨作用對脆性物質有效，剪切對纖維狀物料有效，粗粒以沖擊力和壓縮力為主，細碎以剪切力、研磨力為主。實際上粉碎過程是幾種力綜合作用的結果第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天3粉碎的能量消耗Rittinger學說(1867年):碎所需的能量與表面積的增加成正比.數微米~數百微米。Kick學說(1885年):粉碎所需的能量與粒子體積的減少成正比。數毫米~數十毫米。Bond學說(1952年):粉碎所需的能量與顆粒中裂縫的長度成正比。功指數(Workindex):將無窮大粒子粉碎成100μm時所需的能量。是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天4粉碎機1)研缽2)球磨機臨界速度Vc(criticalvelocity)Vc=(gr)1/2結構簡單，密閉操作，粉塵少，常用于毒、劇藥和貴重藥品和吸濕性、刺激性藥物的粉碎，無菌粉碎。粉碎效率低，時間較長。第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天3)沖擊式粉碎機棰擊式粉碎機(萬能粉碎機)沖擊式粉碎機第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天4）流能磨(fluid-energymills)特點：①可制2～3um超微粉碎②適用于熱敏性物料和低熔點物料的粉碎③無菌粉末的粉碎④粉碎費用高第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（三）篩分1.篩分法：借助篩網孔徑大小將物料進行分離的方法。目的：獲得較均勻的粒子群。2.篩分設備：沖眼篩、編織篩《中國藥典》標準和工業標準目：每英寸(25.4mm)長度上的篩孔數目。第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天藥物粉碎的細度應視藥物性質、作用及給藥途徑而定。在內服散劑中，對于易溶于水的藥物不必粉碎得太細，在胃中不穩定的藥物、有不良嗅味的藥物及刺激性較強的藥物也不宜粉碎得太細；對于難溶性藥物，為加速其溶解和吸收，應粉碎得細一些；對于用于治療胃潰瘍的不溶性藥物，必須粉碎成最細粉，以利于發揮其保護作用及藥效。外用散劑主要用于皮膚或傷口，其中多為不溶性藥物，一般要求粉碎成細粉，以減輕對組織或粘膜的機械刺激。第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一般散劑能通過6號篩（100目，125um）的細粉含量不少于95%；難溶性藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散能通過7號篩（120目，150um）的細粉含量不少于95%；眼用散應全部通過9號篩（200目，75um）等。第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（四）混合Mixing1.混合：兩種以上組分的物質均勻混合的操作.

混合的目的是使散劑、特別是復方散劑中各組分分散均勻，色澤一致，以保證劑量準確，用藥安全有效。2.混合度的表示方法：

(1)標準偏差或方差

(2)混合度(Degreeofmixing)第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天3.混合機理

(1)對流混合(convectivemixing)(2)剪切混合(shearmixing)(3)擴散混合(diffusivemixing)4.混合的影響因素(反為離析現象)(1)物料粉體性質的影響

(2)設備類型的影響

(3)操作條件的影響

第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天影響混合效果的因素及防止混合不勻的措施①組分的比例數量差異懸殊、組分比例相差過大時，應采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細后，加入等體積其它藥物細粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成。倍散：在小劑量的劇毒藥中添加一定量的填充劑制成的稀釋散。②組分的密度密度差異較大時，應將密度小（質輕）者先放入混合容器中，再放入密度大（質重）者，這樣可避免密度小者浮于上面或飛揚，密度大者沉于底部而不易混勻。第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天③組分的吸附性與帶電性應將量大且不易吸附的藥粉或輔料墊底，量少且易吸附者后加入。因混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合，通常可加少量表面活性劑克服，也有人用潤滑劑作抗靜電劑。④含可形成低共熔混合物的組分將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件下，出現的潤濕與液化現象，稱做低共熔現象。常見的可發生低共熔現象的藥物有水合氯醛、薩羅（水楊酸芐酯）、樟腦、麝香草酚等，它們以一定比例混合研磨時極易潤濕、液化。第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天⑤含液體或易吸濕性的組分如處方中有液體組分時，可用處方中其它組分吸收該液體，若液體組分量太多，宜用吸收劑吸收至不顯潤濕為止，常用吸收劑有磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸濕性組分，則應針對吸濕原因加以解決：a.如含結晶水，則可用等摩爾無水物代替；b.若是吸濕性很強的藥物，則可在低于其臨界相對濕度條件下，迅速混合，并密封防潮包裝；c.若組分因混合引起吸濕，則不應混合，可分別包裝。第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天5.混合方式與設備實驗室常用攪拌混合、研磨混合、過篩混合。大量生產常用攪拌或容器旋轉方式。容器旋轉型混合機

1）水平圓筒型混合機

2）V型混合機

3）雙錐形混合機容器固定型混合機

1）攪拌槽型混合機

2）錐形垂直螺旋混合機第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（五）分劑量將混合均勻的物料按劑量要求分裝的過程叫做分劑量。1.目測法（又稱估分法）系稱取總量的散劑，以目測分成若干等分的方法。此法操作簡便，但準確性差。藥房臨時調配少量普通藥物散劑時可用此方法。2.容量法系用固定容量的容器進行分劑量的方法。此法效率高，但準確性不如重量法。目前藥房大量配制普通藥物散劑時所用的散劑分量器、藥廠使用的自動分包機、分量機等都采用的是容量法的原理分劑量的。第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天3.重量法系用衡器（主要是天平）逐份稱重的方法。此法分劑量準確，但操作麻煩，效率低。主要用于含毒劇藥物、貴重藥物散劑的分劑量。為了保證劑量的準確性，應對藥粉的流動性、吸濕性、密度差等理化特性進行必要的實驗考察。第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1．質量檢查1）均勻度取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應呈現均勻色澤，無花紋、色斑。2）水分取供試品照水分測定法測定，除另有規定外，不得超過9.0％。3）裝量差異單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應符合規定（表3一2）此外，還應按《中國藥典》附錄中的“微生物限度檢查法”作衛生學檢查，并應符合有關規定。必要時應作散劑粒度檢查，以確定是否符合臨床用藥的要求。三.散劑的質量檢查與包裝貯存第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天4）吸濕性臨界相對濕度(criticalrelativehumidity,CRH)

具有水溶性的藥物粉末在較低相對濕度環境時一般不吸濕，但當提高相對濕度到某一定值時，能迅速增加稀釋量，此時的濕度稱臨界相對濕度。特點：Elder假說

"混合物的CRH約等于各組分CRH的乘積，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而與各組分的比例無關"

非水溶性藥物無特定的CRH值，其混合物料的吸濕量具有加和性。

第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天可用透濕系數(P)來評價包裝材料的防濕性，P小者，防濕性能好.蠟紙A3,

濾紙1230,

蠟紙B12,

聚乙烯2,

蠟紙C22,

聚苯乙烯6,

亞麻仁油紙160,聚乙烯丁醛30,桐油紙190,硝酸纖維素35,玻璃紙222,醋酸乙烯50,硫酸紙534,聚乙烯醇270第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天玻璃紙適用于含揮發性成分和油脂類的散劑，不適用于引濕性、易風化或易被二氧化碳等氣體分解的散劑；蠟紙適用于包裝易引濕、風化及二氧化碳作用下易變質的散劑，不適用于包裝含冰片、樟腦、薄荷腦、麝香草酚等揮發性成份的散劑。塑料袋的透氣、透濕問題未完全克服，應用上受到限制。玻璃管或玻璃瓶密閉性好，本身性質穩定，適用于包裝各種散劑。第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第三節顆粒劑（Granules）顆粒劑是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑，一般可分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。特點是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天顆粒劑與散劑相比：飛散性、附著性、團聚性、吸濕性等均較少；服用方便，根據需要可制成色、香、味俱全的顆粒劑；必要時對顆粒進行包衣，根據包衣材料的性質可使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但包衣時需要注意顆粒大小的均勻性以及表面光潔度，以保證包衣的均勻性；注意多種顆粒的混合物，如各種顆粒的大小或粒密度差異較大時易產生離析現象，從而導致劑量不準確第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天顆粒劑的制備顆粒劑的制備工藝與片劑的制備工藝相似，但不需壓成片子，而是將制得的顆粒直接裝入袋中。①制軟材②制濕顆粒③濕顆粒的干燥④整粒與分級⑤質量檢查與分劑量第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天顆粒劑的質量檢查①外觀：顆粒應干燥、均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結塊、潮解等現象。②粒度：除另有規定外，一般取單劑量包裝的顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1包，稱重，置藥篩內輕輕篩動3分鐘，不能通過1號篩和能通過4號篩的顆粒和粉末總和不得過8％。③干燥失重：取供試品照藥典法測定，除另有規定外，不得超過2.0％第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天④溶化性：取供試顆粒劑10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應全部溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦屑等異物。混懸型顆粒劑應能混懸均勻，泡騰性顆粒劑應立即產生二氧化碳氣體，并呈泡騰狀。⑤裝量差異：單劑量包裝的顆粒劑，其裝量差異限度應符合下表的規定。第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天中新網3月25日電中國目前糖尿病的發病率約為5%。糖尿病患者的人數僅次于印度居世界第二位。據人民日報報道，這是中華醫學會糖尿病學分會日前在第六屆諾和諾德糖尿病論壇上公布上述數字。報道指出，一個國家的人均GDP達到700—1700美元時，正是糖尿病的高發期。因為這一時期，人們的生活開始步入溫飽，很多人在這一時期身體迅速發胖，成為患上糖尿病的重要誘因。中國目前正處于這一階段。據世界衛生組織預測，到2025年全世界糖尿病患者將達到3億人，其中2.3億人在發展中國家第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天顆粒劑的制備第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天學習目標能使用設備，生產出合格的顆粒能對制出顆粒進行質量判斷能找出生產不合格產品時與設備的關系能力目標知識目標熟悉出現不合格產品時的相關理論知識第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天適用的崗位顆粒劑的制粒、質量檢查崗位硬膠囊劑的制粒崗位片劑的制粒崗位第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天顆粒劑的制備技術—工藝流程主藥輔料粉碎過篩混合粘合劑或潤濕劑制粒干燥整粒

質量檢查

包衣

分劑量顆粒劑第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天顆粒劑的制備技術—基本操作過程按崗位操作要求進行生產前的準備填寫領料單，領取物料制粒干燥整粒質量檢查分劑量包裝與貯存第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天制粒常用輔料1填充劑2潤濕劑3粘合劑第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天制粒常用輔料——填充劑填充劑包括稀釋劑與吸收劑主要作用是增加片劑的重量和體積主要作用是吸收處方中的液體第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天制粒的常用輔料——填充劑常用填充劑的種類淀粉糊精糖粉乳糖甘露醇與山梨醇（咀嚼片）微晶纖維素（MCC）預膠化淀粉（可壓性淀粉）無機鹽：硫酸鈣、藥用碳酸鈣等(吸收劑）第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天制粒常用輔料——潤濕劑濕潤劑的作用濕潤劑的種類是一類本身沒粘性的液體，其作用是濕潤片劑物料并誘發物料的粘性蒸餾水乙醇第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天制粒常用輔料——粘合劑粘合劑的作用粘合劑的種類是一類本身有粘性的固體或液體物質，其作用是增加物料的粘性淀粉漿、糖粉與糖漿、糊精、纖維素衍生物、高分子聚合物、膠漿、微晶纖維素第49頁,共64頁，2024年2月25日，星期天制粒方法濕法制粒干法制粒第50頁,共64頁，2024年2月25日，星期天濕法制粒的方法1、擠壓過篩制粒流程：制粒設備：槽式混合機、搖擺式顆粒機、旋轉擠壓式制粒機、螺旋機壓式制粒機輕握成團、輕壓即散粘合劑或濕潤劑制軟材濕顆粒干顆粒原輔料擠壓過篩第51頁,共64頁，2024年2月25日，星期天擠壓制粒的常用設備簡圖（動畫）第52頁,共64頁，2024年2月25日，星期天濕法制粒的方法2、轉動制粒流程：制粒設備：圓筒旋轉制粒機、傾斜轉動制粒、糖衣鍋、離心制粒機等攪拌、轉動、搖動原輔料粘合劑或濕潤劑濕顆粒干顆粒第53頁,共64頁，2024年2月25日，星期天濕法制粒的方法3、高速制粒（動畫）流程：制粒設備：高速攪拌制粒機攪拌漿切割刀原輔料粘合劑或濕潤劑大顆粒切成小顆粒干顆粒第54頁,共64頁，2024年2月25日，星期天濕法制粒的方法4、一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一設備中進行⑴流化沸騰制粒法（動畫）流程：設備：流化沸騰制粒機沸騰狀態原輔料粘合劑或濕潤劑濕顆粒干顆粒第55頁,共64頁，2024年2月25日，星期天濕法制粒的方法4、一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一設備中進行⑵噴霧干燥制粒流程：設備:噴霧干燥器原輔料粘合劑或濕潤劑混合漿液滴干顆粒霧化器第56頁,共